Аппамид Плюс и Атозибан

Расширение зрачка:

• при диагностических офтальмологических процедурах;
• перед хирургическими и лазерными операциями.

При угрозе преждевременных родов у беременных: регулярные сокращения матки продолжительностью не менее 30 сек и частотой 4 и более раз в течение 30 мин; раскрытие шейки матки от 1 до 3 см (0-3 см для нерожавших женщин) и сглаживание шейки матки более чем на 50%; срок беременности от 24 до 33 полных недель; нормальная ЧСС у плода.

Для расширения зрачка при диагностических офтальмологических и оперативных вмешательствах в конъюнктивальную полость закапывают по 1-2 капле за 15-30 мин до процедуры или операции.

Вводят в/в сразу же после того как поставлен диагноз "преждевременные роды” в три этапа: 1) вначале в течение 1 мин вводят в начальной дозе 6.75 мг; 2) сразу после этого в течение 3 ч проводится инфузия в дозе 300 мкг/мин (скорость введения 24 мл/ч, доза атозибана 18 мг/ч); 3) после этого проводится продолжительная (до 45 ч) инфузия атозибана в дозе 100 мкг/мин (скорость введения 8 мл/ч, доза атозибана 6 мг/ч).

Общая продолжительность лечения не должна превышать 48 ч. Максимальная доза атозибана на весь курс составляет 330 мг.

Если возникает необходимость в повторном применении атозибана, также следует начинать с 1 этапа, за которым будет следовать инфузионное введение (этапы 2 и 3). Повторное применение можно начинать в любое время после первого применения препарата, повторять его можно до 3 циклов. Если после 3-х циклов терапии атозибаном сократительная активность матки персистирует, следует рассмотреть вопрос о применении другого препарата.

• закрытоугольная глаукома;
• повышенное внутриглазное давление;
• заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. коронаросклероз, стенокардия, аритмия, гипертонический криз);
• тиреотоксикоз;
• сахарный диабет 1 типа;
• одновременный прием (а также в течение 3 недель после их отмены) ингибиторов МАО (МАО);
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: сахарный диабет 2 типа, пожилой возраст (риск развития желудочковых аритмий и инфаркта миокарда у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы).

Срок беременности менее 24 или более 33 полных недель; преждевременный разрыв околоплодного пузыря при беременности сроком более 30 недель; аномальная ЧСС у плода; маточное кровотечение, требующее немедленного родоразрешения; эклампсия и тяжелая преэклампсия, требующая немедленного родоразрешения; внутриутробная смерть плода; подозрение на внутриматочную инфекцию; предлежание плаценты; отслойка плаценты; любые состояния матери и плода, при которых пролонгирование беременности представляет опасность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к атозибану.

Местные реакции: преходящее жжение, гиперемия конъюнктивы, блокирование угла передней камеры (при сужении угла), нечеткость зрительного восприятия, ощущение дискомфорта в глазу, слезотечение, поверхностный точечный кератит, повышение внутриглазного давления, фотофобия; редко - реактивный миоз на следующий день после применения (повторные инсталляции препарата в это время могут давать менее выраженный мидриаз, чем накануне; данный эффект чаще проявляется у пожилых пациентов).

Системные побочные эффекты: бледность, сухость во рту, тошнота, рвота, головная боль, контактный дерматит, нарушения со стороны ЦНС и мышечная ригидность, сердцебиение, тахикардия, аритмия, повышение АД, рефлекторная брадикардия, окклюзия коронарных артерий, эмболия легочной артерии; в редких случаях (у пожилых пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы) - желудочковые аритмии, инфаркт миокарда.

Возможны аллергические реакции.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто (>1/10) - тошнота, реже - рвота.

Со стороны обмена веществ: часто (>1/100, <1/100) - гипергликемия.

Со стороны нервной системы: часто (>1/100, <1/100) - головная боль, головокружение; редко (>1/1000, <1/100) - бессонница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто (>1/100, <1/100) - тахикардия, артериальная гипотензия, приливы.

Со стороны кожи: редко (>1/1000, <1/100) - зуд, кожная сыпь.

Со стороны половой системы: очень редко (>1/10 000, <1/1000) - маточное кровотечение, атония матки.

Прочие: очень редко (>1/10 000, <1/1000) - аллергические реакции.

Тропикамид. М-холиноблокирующее средство, блокирует рецепторы сфинктера зрачка и цилиарной мышцы, вызывая кратковременный мидриаз и паралич аккомодации. Незначительно повышает внутриглазное давление. Начало действия - 5 мин, оптимальное время для исследования рефракции глаза - 25-40 мин (для 0.5% раствора) и 25-30 мин - после повторного закапывания (для 1% раствора). Для 0.8% раствора время наступления эффекта будет находиться в пределах указанных значений. Максимальное расширение зрачка сохраняется в течение 1 ч (для 0.5% раствора) и 2 ч (для 1% раствора). Исходная ширина зрачков восстанавливается через 6 ч.

Фенилэфрин. Оказывает выраженное стимулирующее действие на постсинаптические α-адренорецепторы, слабо воздействует на β₁-адренорецепторы сердца. Обладает вазоконстрикторным эффектом (вазопрессорное действие фенилэфрина слабее, чем у норэпипефрина, но более длительное), практически не оказывает хроно- и инотропного действия. После инсталляции фенилэфрин сокращает дилататор зрачка и гладкие мышцы артериол конъюнктивы, тем самым вызывая расширение зрачка и сужение сосудов конъюнктивы, улучшает отток внутриглазной жидкости. Расширение зрачка наступает в течение 10-60 мин после однократного закапывания и сохраняется в течение 4-6 ч.

Средство, угнетающее родовую деятельность, блокатор окситоциновых рецепторов. Атозибан - синтетический пептид, являющийся конкурентным антагонистом человеческого окситоцина на уровне рецепторов. Атозибан, связываясь с рецепторами окситоцина, снижает частоту маточных сокращений и тонус миометрия, приводя к подавлению сократимости матки. Также атозибан связывается с рецепторами вазопрессина, угнетая эффект вазопрессина, но при этом не оказывает влияния на сердечно-сосудистую систему.

В случае развития преждевременных родов у женщины атозибан в рекомендованных дозах подавляет сокращения матки и обеспечивает матке функциональный покой. Расслабление матки начинается сразу после введения атозибана, в течение 10 минут сократительная активность миометрия значительно снижается, поддерживая стабильный функциональный покой матки (≤ 4 сокращений в час) в течение 12 ч.

Тропикамид. Легко проникает в ткани глаза, быстро всасывается в кровоток. Нижний предел определения тропикамида в плазме составляет менее 240 пг/мл, диапазон - 240 пг/мл - 10 нг/мл.

Фенилэфрин. Легко проникает в ткани глаза, пик концентрации в плазме наблюдается через 10-20 мин после местного применения. Фенилэфрин выводится почками в неизмененном виде (< 20%) или в виде неактивных метаболитов.

Фармакокинетические показатели (V_d, клиренс и T_1/2) не зависят от дозы. После в/в инфузии (300 мкг/ми в течение 6-12 ч) С_max атозибана в плазме достигается в течение 1 ч после начала инфузии (в среднем 442 ± 73 нг/мл, в интервале от 298 до 533 нг/мл). Связывание с белками плазмы составляет 46-48 %. Атозибан проникает через плацентарный барьер. После введения атозибана со скоростью 300 мкг/мин соотношение концентрации атозибана в организме плода и концентрации атозибана в организме матери составляет 0.12. Среднее значение V_d составляет 18.3 ± 6.8 л.

В плазме крови и в моче идентифицировано 2 метаболита. Соотношение концентрации основного метаболита M1 и концентрации атозибана в плазме крови составило 1.4 и 2.8 на втором часу инфузии и после ее прекращения соответственно. Метаболит M1 обладает фармакологической активностью наравне с атозибаном и выделяется с грудным молоком.

Ингибирование атозибаном изоферментов системы цитохрома P450 маловероятно.

После прекращения инфузии концентрация препарата в плазме быстро снижается со значениями T_{1/2α-фаза} и T_{1/2β-фаза} 0.21 ± 0.01 и 1.7 ± 0.3 ч соответственно. Среднее значение клиренса составляет 41.8 ± 8.2 л/ч.

Атозибан определяется в моче в очень малых количествах, его концентрация в моче в 50 раз ниже концентрации M1. Количество атозибана, выведенного с калом, не определялось

Атозибан следует применять только в случае диагностированных преждевременных родов сроком от 24 до 33 полных недель беременности.

Атозибан противопоказан в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Консерванты, содержащиеся в препарате, могут адсорбироваться мягкими контактными линзами. Препарат может оказывать раздражающее действие на глаз при ношении контактных линз, поэтому любые контактные линзы следует снимать перед закапыванием и надевать не ранее чем через 15 мин после него.

Капли следует закапывать в нижний конъюнктивальный мешок. Для уменьшения риска развития системного побочного действия рекомендуется легкое надавливание пальцем на область проекции слезных мешков у внутреннего угла глаза в течение 1-2 мин после закапывания. Вследствие значительного сокращения дилататора зрачка через 30-45 мин после инстилляции во влаге передней камеры глаза могут обнаруживаться частицы пигмента из пигментного листка радужной оболочки. Взвесь в камерной влаге необходимо дифференцировать с проявлениями переднего увеита или с попаданием форменных элементов крови во влагу передней камеры. Предварительная инстилляция местных анестетиков может увеличивать системную абсорбцию фенилэфрина и пролонгировать мидриаз.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения не рекомендуется вождение автотранспорта и занятие другими опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. вследствие изменения аккомодации и ширины зрачка возможно снижение остроты зрения.

В случае подозрения на преждевременный разрыв оболочек пользу от применения атозибана для пролонгирования родов следует сопоставить с потенциальным риском развития хориоамнионита.

С осторожностью применять атозибан при многоплодной беременности, а также при сроке беременности 24-27 недель (из-за отсутствия достаточного клинического опыта).

В случае персистирующих сокращений матки во время введения атозибан следует проводить мониторинг сокращений матки, а также следить за ЧСС плода. Также следует рассмотреть возможность использования других препаратов.

Опыт применения атозибана у пациенток с нарушением функции печени и почек отсутствует.

Атозибан не применяется в случаях аномального прикрепления плаценты.

В случае внутриутробной ретардации плода, решение о продолжении введения или о повторном введении атозибана зависит от оценки зрелости плода.

Как антагонист окситоцина, атозибан теоретически может способствовать релаксации матки и спровоцировать послеродовое маточное кровотечение, поэтому следует постоянно проводить оценку степени кровопотери после родов.

Адреномиметики усиливают, м-холиномиметики ослабляют эффект тропикамида.

Трициклические антидепрессанты, фенотиазины, амантадин, хинидин, антигистаминные лекарственные средства повышают вероятность развития системных побочных эффектов тропикамида.

Атропин усиливает мидриатический эффект фенилэфрина.

Одновременное применение с ингибиторами МАО, а также в течение 21 дня после прекращения их приема повышается риск развития системных адренергических эффектов.

Вазопрессорное действие α-адреномиметиков может также усиливаться при совместном применении с трициклическими антидепрессантами, пропранололом, гуанетидином, метилдопой и м-холиноблокаторами.

β-адреноблокаторы повышают риск резкого повышения АД.

Фенилэфрин увеличивает риск угнетения сердечнососудистой деятельности при ингаляционной общей анестезии.

Совместное применение атозибана с алкалоидами спорыньи нецелесообразно в связи с противоположным фармакологическим действием и показаниями к применению.

Данные о передозировке тропикамида и фенилэфрина при местном применении отсутствуют.

Симптомы: сухость кожи и слизистых оболочек, гипертермия, тахикардия, мидриаз, возбуждение, судороги, кома, паралич дыхания.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля; в качестве антидота - физостигмин (0.03 мг/кг в/в медленно), бензодиазепины; для устранения гипертермии - холодные компрессы. Для купирования системного действия фенилэфрина - α-адреноблокаторы (5-10 мг фентоламина в/в, при необходимости инъекцию повторяют).