Аппамид Плюс и Велбин

Расширение зрачка:

• при диагностических офтальмологических процедурах;
• перед хирургическими и лазерными операциями.

• немелкоклеточный рак легкого;
• рак молочной железы;
• рак предстательной железы, резистентный к гормонотерапии (в комбинации с малыми дозами пероральных кортикостероидов).

Для расширения зрачка при диагностических офтальмологических и оперативных вмешательствах в конъюнктивальную полость закапывают по 1-2 капле за 15-30 мин до процедуры или операции.

Велбин применяется как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. При выборе дозы и режима введения в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

Велбин вводят строго в/в в виде 6-10-минутной инфузии.

При монотерапии обычная доза препарата составляет 25-30 мг/м² поверхности тела 1 раз/нед.

Препарат разводят в 0.9 % растворе натрия хлорида или 5% растворе декстрозы до концентрации 1.0-2.0 мг/мл. После введения препарата вену следует промыть, вводя дополнительно не менее 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

Для пациентов с площадью поверхности тела >2 м² разовая доза Велбина при в/в не должна превышать 60 мг.

При полихимиотерапии доза и частота введения Велбина зависят от конкретной программы противоопухолевой терапии.

При снижении содержания нейтрофилов <1500/мкл или тромбоцитопении <75 000/мкл очередное введение Велбина откладывают на 1 неделю. Если из за гематологической токсичности пришлось воздержаться от 3 еженедельных введений препарата, применение Велбина рекомендуется прекратить.

У пациентов с выраженной печеночной недостаточностью Велбин следует назначать с осторожностью в дозе, не превышающей 20 мг/м².

• закрытоугольная глаукома;
• повышенное внутриглазное давление;
• заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. коронаросклероз, стенокардия, аритмия, гипертонический криз);
• тиреотоксикоз;
• сахарный диабет 1 типа;
• одновременный прием (а также в течение 3 недель после их отмены) ингибиторов МАО (МАО);
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: сахарный диабет 2 типа, пожилой возраст (риск развития желудочковых аритмий и инфаркта миокарда у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы).

• исходное число нейтрофилов в крови <1500/мкл, содержание тромбоцитов <75 000 /мкл;
• тяжелые инфекционные заболевания во время начала терапии или перенесенные в течение последних 2 недель;
• выраженная печеночная недостаточность, не связанная с опухолевым процессом;
• потребность в постоянной оксигенотерапии - у больных с опухолью легкого;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к винкаалкалоидам.

С осторожностью следует применять препарат при дыхательной недостаточности, угнетении костномозгового кроветворения (в т.ч. после предыдущей химиотерапии или лучевого лечения), запорах или явлениях кишечной непроходимости в анамнезе, невропатии в анамнезе.

Местные реакции: преходящее жжение, гиперемия конъюнктивы, блокирование угла передней камеры (при сужении угла), нечеткость зрительного восприятия, ощущение дискомфорта в глазу, слезотечение, поверхностный точечный кератит, повышение внутриглазного давления, фотофобия; редко - реактивный миоз на следующий день после применения (повторные инсталляции препарата в это время могут давать менее выраженный мидриаз, чем накануне; данный эффект чаще проявляется у пожилых пациентов).

Системные побочные эффекты: бледность, сухость во рту, тошнота, рвота, головная боль, контактный дерматит, нарушения со стороны ЦНС и мышечная ригидность, сердцебиение, тахикардия, аритмия, повышение АД, рефлекторная брадикардия, окклюзия коронарных артерий, эмболия легочной артерии; в редких случаях (у пожилых пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы) - желудочковые аритмии, инфаркт миокарда.

Возможны аллергические реакции.

Co стороны органов кроветворения: нейтропения, анемия, тромбоцитопения; на фоне угнетения костномозгового кроветворения - присоединение вторичных инфекций, лихорадка (>38°С), сепсис, септицемия, очень редко - осложненная септицемия, в некоторых случаях приводящая к летальному исходу. Наименьшее число нейтрофилов наблюдается на 7-10 день от начала терапии, восстановление происходит в последующие 5-7 дней.

Кумулирования гематотоксичности не отмечено.

Аллергические реакции: редко - анафилактический шок или ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: парестезии, гиперестезии, снижение или выпадение глубоких сухожильных рефлексов, слабость в ногах, боль в области челюстей, редко тяжелые парестезии с сенсорными и моторными симптомами, как правило, обратимого характера.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение или снижение АД, приливы жара и похолодание конечностей, ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда), выраженная гипотензия, коллапс; крайне редко - тахикардия, сердцебиение и нарушение сердечного ритма.

Со стороны дыхательной системы: одышка, бронхоспазм, интерстициальная пневмония (при комбинированной терапии с митомицином С), острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, стоматит, запор, диарея, панкреатит, парез кишечника, преходящее повышение уровня билирубина и повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция, кожные высыпания.

Местные реакции: боль/жжение или покраснение в месте инъекции, изменение окраски вены, флебит; при экстравазации - воспаление подкожной жировой клетчатки, некроз окружающих тканей.

Прочие: слабость, миалгия, артралгия, лихорадка, боли различной локализации, включая боль в области грудной клетки и в области опухолевых образований, гипонатриемия, геморрагический цистит и синдром неадекватной секреции АДГ.

Тропикамид. М-холиноблокирующее средство, блокирует рецепторы сфинктера зрачка и цилиарной мышцы, вызывая кратковременный мидриаз и паралич аккомодации. Незначительно повышает внутриглазное давление. Начало действия - 5 мин, оптимальное время для исследования рефракции глаза - 25-40 мин (для 0.5% раствора) и 25-30 мин - после повторного закапывания (для 1% раствора). Для 0.8% раствора время наступления эффекта будет находиться в пределах указанных значений. Максимальное расширение зрачка сохраняется в течение 1 ч (для 0.5% раствора) и 2 ч (для 1% раствора). Исходная ширина зрачков восстанавливается через 6 ч.

Фенилэфрин. Оказывает выраженное стимулирующее действие на постсинаптические α-адренорецепторы, слабо воздействует на β₁-адренорецепторы сердца. Обладает вазоконстрикторным эффектом (вазопрессорное действие фенилэфрина слабее, чем у норэпипефрина, но более длительное), практически не оказывает хроно- и инотропного действия. После инсталляции фенилэфрин сокращает дилататор зрачка и гладкие мышцы артериол конъюнктивы, тем самым вызывая расширение зрачка и сужение сосудов конъюнктивы, улучшает отток внутриглазной жидкости. Расширение зрачка наступает в течение 10-60 мин после однократного закапывания и сохраняется в течение 4-6 ч.

Противоопухолевый препарат, из группы винкаалкалоидов, представляет собой алкалоид Барвинка розового. Нарушает полимеризацию тубулина в процессе клеточного митоза. Блокирует митоз в фазе G2+M и вызывает разрушение клеток в интерфазе или при последующем митозе. Действует преимущественно на митотические микротрубочки; при применении в высоких дозах оказывает влияние и на аксональные микротрубочки. Эффект спирализации тубулина, вызываемый винорелбином, выражен слабее, чем у винкристина.

Тропикамид. Легко проникает в ткани глаза, быстро всасывается в кровоток. Нижний предел определения тропикамида в плазме составляет менее 240 пг/мл, диапазон - 240 пг/мл - 10 нг/мл.

Фенилэфрин. Легко проникает в ткани глаза, пик концентрации в плазме наблюдается через 10-20 мин после местного применения. Фенилэфрин выводится почками в неизмененном виде (< 20%) или в виде неактивных метаболитов.

После в/в введения препарата прослеживается трехфазная кинетика.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 13.5%. Интенсивно связывается с клетками крови и особенно с тромбоцитами (78%). Хорошо проникает в ткани и задерживается в них длительное время. В больших количествах определяется в селезенке, печени, почках, легких и вилочковой железе, умеренные - в сердце и мышцах; в минимальных количествах - в жировой ткани и костном мозге. Не проникает через ГЭБ. Концентрация в легких в 300 раз превышает концентрацию в плазме.

Метаболизм

Метаболизируется в печени, главным образом под действием изофермента CYPЗА4. Образует ряд метаболитов, один из которых, диацетилвинорелбин, сохраняет противоопухолевую активность.

Выведение

Средний T_1/2 в конечной фазе составляет 40 (27.7-43.6) ч.

Выводится преимущественно с желчью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика винорелбина, вводимого в дозе 20 мг/м² еженедельно у пациентов с умеренной или выраженной печеночной недостаточностью, не меняется.

Фармакокинетика винорелбина не зависит от возраста пациентов.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Во время и в течение, по крайней мере, 3 месяцев после прекращения терапии необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Консерванты, содержащиеся в препарате, могут адсорбироваться мягкими контактными линзами. Препарат может оказывать раздражающее действие на глаз при ношении контактных линз, поэтому любые контактные линзы следует снимать перед закапыванием и надевать не ранее чем через 15 мин после него.

Капли следует закапывать в нижний конъюнктивальный мешок. Для уменьшения риска развития системного побочного действия рекомендуется легкое надавливание пальцем на область проекции слезных мешков у внутреннего угла глаза в течение 1-2 мин после закапывания. Вследствие значительного сокращения дилататора зрачка через 30-45 мин после инстилляции во влаге передней камеры глаза могут обнаруживаться частицы пигмента из пигментного листка радужной оболочки. Взвесь в камерной влаге необходимо дифференцировать с проявлениями переднего увеита или с попаданием форменных элементов крови во влагу передней камеры. Предварительная инстилляция местных анестетиков может увеличивать системную абсорбцию фенилэфрина и пролонгировать мидриаз.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения не рекомендуется вождение автотранспорта и занятие другими опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. вследствие изменения аккомодации и ширины зрачка возможно снижение остроты зрения.

Лечение препаратом Велбин следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Лечение проводят под строгим гематологическим контролем, определяя число лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов и уровень гемоглобина перед каждой очередной инъекцией или приемом внутрь. При содержании нейтрофилов ниже 1500 клеток/мкл и/или тромбоцитов ниже 75 000 клеток/мкл введение очередной дозы следует отложить до восстановления нормального уровня.

При выраженном нарушении функции печени дозы Велбина следует снизить на 33%.

При нарушении функции почек необходимо усиленное наблюдение за больным.

При появлении признаков нейротоксичности 2 и более степени применение Велбина следует прекратить.

При появлении одышки, кашля или гипоксии невыясненной этиологии следует обследовать больного для исключения легочной токсичности.

При экстравазации инфузию препарата следует немедленно прекратить, оставшуюся дозу вводят в другую вену.

При попадании Велбина в глаза их следует обильно и тщательно промыть водой.

Какие-либо специальные инструкции по применению препарата Велбин у пациентов пожилого возраста отсутствуют.

Использование с педиатрии

Безопасность и эффективность Велбина у детей не изучена.

Адреномиметики усиливают, м-холиномиметики ослабляют эффект тропикамида.

Трициклические антидепрессанты, фенотиазины, амантадин, хинидин, антигистаминные лекарственные средства повышают вероятность развития системных побочных эффектов тропикамида.

Атропин усиливает мидриатический эффект фенилэфрина.

Одновременное применение с ингибиторами МАО, а также в течение 21 дня после прекращения их приема повышается риск развития системных адренергических эффектов.

Вазопрессорное действие α-адреномиметиков может также усиливаться при совместном применении с трициклическими антидепрессантами, пропранололом, гуанетидином, метилдопой и м-холиноблокаторами.

β-адреноблокаторы повышают риск резкого повышения АД.

Фенилэфрин увеличивает риск угнетения сердечнососудистой деятельности при ингаляционной общей анестезии.

При совместном применении с другими цитостатиками возможно взаимное усугубление побочных эффектов, в первую очередь - миелосупрессии.

При совместном применении с митомицином С возможно развитие острой дыхательной недостаточности.

При применении совместно с паклитакселом повышается риск нейротоксичности.

Применение на фоне лучевой терапии приводит к радиосенсибилизации. При применении винорелбина после лучевой терапии может привести к повторному появлению лучевых реакций.

Одновременное применение препарата с индукторами и ингибиторами цитохрома Р₄₅₀ может привести к изменению фармакокинетики винорелбина.

Данные о передозировке тропикамида и фенилэфрина при местном применении отсутствуют.

Симптомы: сухость кожи и слизистых оболочек, гипертермия, тахикардия, мидриаз, возбуждение, судороги, кома, паралич дыхания.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля; в качестве антидота - физостигмин (0.03 мг/кг в/в медленно), бензодиазепины; для устранения гипертермии - холодные компрессы. Для купирования системного действия фенилэфрина - α-адреноблокаторы (5-10 мг фентоламина в/в, при необходимости инъекцию повторяют).

Симптомы: возможны подавление функции костного мозга и проявления нейротоксичности.

Лечение: специфический антидот не известен. В случае передозировки больного следует госпитализировать и тщательно контролировать функции жизненно важных органов. Проведение симптоматической терапии.