Пароксетин и Трулисити

Депрессивные эпизоды средней и тяжелой степени

Рекуррентное депрессивное расстройство

• Результаты исследований, в которых пациенты принимали пароксетин до 1 года, свидетельствуют о том, что он эффективно предотвращает рецидивы и возвращение симптомов депрессии.

Обсессивно-компульсивное расстройство

• Пароксетин эффективен при лечении обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), в т.ч. в качестве средства поддерживающей и профилактической терапии. Согласно данным плацебо-контролируемых исследований эффективность пароксетина при лечении ОКР поддерживалась, по крайней мере, в течение 1 года. Кроме того, пароксетин эффективно предотвращает рецидивы ОКР.

Паническое расстройство

• Пароксетин эффективен при лечении панического расстройства с агорафобией и без нее, в т.ч. в качестве средства поддерживающей и профилактической терапии. Установлено, что при лечении панического расстройства комбинация пароксетина и когнитивно-поведенческой терапии значимо эффективнее, чем изолированное применение когнитивно-поведенческой терапии. Согласно данным плацебо-контролируемых исследований эффективность пароксетина при лечении панического расстройства поддерживалась более 1 года. Кроме того, пароксетин эффективно предотвращал рецидивы панического расстройства.

Социальная фобия

• Пароксетин эффективен при лечении социальной фобии, в т.ч. в качестве длительной поддерживающей и профилактической терапии. Постоянная эффективность пароксетина при длительном лечении социальной фобии была продемонстрирована в исследовании по предотвращению рецидивов.

Генерализованное тревожное расстройство

• Пароксетин эффективен при лечении генерализованного тревожного расстройства, в т.ч. в качестве длительной поддерживающей и профилактической терапии. Постоянная эффективность пароксетина при длительном лечении генерализованного тревожного расстройства была продемонстрирована в исследовании по предотвращению рецидивов.

Посттравматическое стрессовое расстройство

• Пароксетин эффективен при лечении посттравматического стрессового расстройства.

Препарат Трулисити показан у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа с целью улучшения гликемического контроля:

• в качестве монотерапии в случае, если диета и физические упражнения не обеспечивают необходимого гликемического контроля у пациентов, которым не показано применение метформина по причине непереносимости или наличия противопоказаний;
• в составе комбинированной терапии в сочетании с другими гипогликемическими препаратами, включая инсулин, если данные препараты вместе с диетой и физическими упражнениями не обеспечивают необходимого гликемического контроля.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, утром, во время еды. Таблетки следует глотать, не разжевывая. Нанесенная риска позволяет при необходимости делить таблетку пополам для получения дозы 10 мг.

Депрессивные эпизоды средней и тяжелой степени и рекуррентное депрессивное расстройство

Рекомендуемая доза составляет 20 мг/сут. При необходимости доза может быть увеличена с шагом 10 мг/сут до максимальной - 50 мг/сут, в зависимости от клинического ответа. Как и при лечении любыми антидепрессантами, следует оценивать эффективность терапии и при необходимости корректировать дозу Пароксетин-СЗ через 2-3 недели после начала лечения и в дальнейшем в зависимости от клинических показаний.

Пациенты с депрессией должны проходить лечение в течение достаточного периода времени для достижения бессимптомного состояния. Этот период может составлять несколько месяцев.

Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР)

Рекомендуемая доза составляет 40 мг/сут. Лечение пациентов следует начинать с дозы 20 мг/сут, которую можно еженедельно повышать на 10 мг/сут. При необходимости доза может быть увеличена до максимальной - 60 мг/сут.

Пациенты с ОКР должны проходить лечение в течение достаточного периода времени для достижения бессимптомного состояния. Этот период может составлять несколько месяцев.

Паническое расстройство

Рекомендуемая доза составляет 40 мг/сут. Лечение пациентов следует начинать с дозы 10 мг/сут, которую можно еженедельно повышать на 10 мг/сут в зависимости от клинического эффекта. При необходимости доза может быть увеличена до максимальной - 60 мг/сут.

Низкая начальная доза рекомендуется для минимизации возможного усиления симптоматики панического расстройства, которая может возникать в начале лечения данного расстройства.

Пациенты с паническим расстройством должны проходить лечение в течение достаточного периода времени для достижения бессимптомного состояния. Этот период может составлять несколько месяцев или более.

Социальная фобия

Рекомендуемая доза составляет 20 мг/сут. При необходимости пациентам, у которых не наблюдается ответ при использовании 20 мг/сут, доза может быть увеличена с шагом 10 мг/сут до максимальной - 50 мг/сут, в зависимости от клинического ответа.

Генерализованное тревожное расстройство

Рекомендуемая доза составляет 20 мг/сут. При необходимости доза может быть увеличена с шагом 10 мг/сут до максимальной - 50 мг/сут, в зависимости от клинического ответа.

Посттравматическое стрессовое расстройство

Рекомендуемая доза составляет 20 мг/сут. При необходимости доза может быть увеличена с шагом 10 мг до максимальной - 50 мг/сут, в зависимости от клинического ответа.

Отмена пароксетина

Как и при лечении другими психотропными препаратами, следует избегать резкой отмены препарата Пароксетин-СЗ.

Схема постепенного уменьшения дозы, использованная в последних клинических исследованиях, заключалась в снижение суточной дозы на 10 мг в неделю. После достижения дозы 20 мг/сут пациенты продолжали принимать эту дозу в течение 1 недели, и лишь после этого препарат отменяли полностью. Если симптомы отмены развиваются во время снижения дозы или после отмены препарата, целесообразно возобновить прием ранее назначенной дозы. В последующем врач может продолжить снижение дозы, но более медленное.

Особые группы пациентов

У пациентов пожилого возраста концентрация пароксетина в плазме крови может увеличиваться, однако диапазон его концентраций в плазме крови совпадает с таковым у более молодых пациентов. У данной категории пациентов терапию следует начинать с дозы, рекомендуемой для взрослых, которая может быть повышена до 40 мг/сут.

Концентрация пароксетина в плазме крови увеличивается у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК менее 30 мл/мин) и у пациентов с нарушением функции печени. Поэтому таким пациентам следует назначать дозы препарата, находящиеся на нижней границе диапазона терапевтических доз.

Применение пароксетина у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано.

Препарат Трулисити следует вводить п/к в область живота, бедра или плеча. Препарат нельзя вводить в/в или в/м.

Препарат можно вводить в любое время суток вне зависимости от приема пиши.

Монотерапия

Рекомендуемая доза составляет 0.75 мг 1 раз в неделю.

Комбинированная терапия

Рекомендуемая доза составляет 1.5 мг 1 раз в неделю.

У пациентов в возрасте 75 лет и старше рекомендуемая начальная доза препарата составляет 0.75 мг 1 раз в неделю.

При добавлении дулаглутида к текущей терапии метформином и/или пиоглитазоном прием метформина и/или пиоглитазона можно продолжать в той же дозе. При добавлении дулаглутида к текущей терапии производными сульфонилмочевины или прандиальным инсулином может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины или прандиального инсулина для уменьшения риска развития гипогликемии.

Дополнительно контроля гликемии для коррекции дозы дулаглутида не требуется. Дополнительный контроль гликемии может потребоваться для коррекции дозы производных сульфонилмочевины или прандиального инсулина.

Пропуск дозы

Если доза препарата Трулисити была пропущена, ее следует ввести как можно скорее, если до введения следующей запланированной дозы осталось не менее 3 дней (72 ч). Если до введения следующей запланированной дозы остается менее 3 дней (72 ч), необходимо пропустить введение препарата и ввести следующую дозу в соответствии с графиком. В каждом случае пациенты могут возобновить обычный режим введения препарата 1 раз в неделю.

День введения препарата при необходимости можно изменить при условии, что последняя доза была введена не менее 3 дней (72 ч) назад.

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется. Однако опыт терапии пациентов в возрасте >75 лет очень ограничен, у таких пациентов рекомендованная начальная доза препарата составляет 0.75 мг 1 раз в неделю.

У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Имеется очень ограниченный опыт применения дулаглутида у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин/1.73м²) или терминальной стадией почечной недостаточности, поэтому применение дулаглутида в данной популяции не рекомендовано.

У пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.

Безопасность и эффективность применения дулаглутида у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Руководство по использованию шприц-ручки

Шприц-ручка для однократного применения препарата Трулисити (шприц-ручка) представляет собой одноразовое предзаполненное устройство для введения препарата, готовое к использованию. Каждая шприц-ручка содержит 1 еженедельную дозу препарата Трулисити (0.75 мг/0.5 мл или 1.5 мг/0.5 мг). Каждая шприц-ручка предназначена для введения только одной дозы.

Препарат Трулисити вводят 1 раз в неделю. Пациенту следует сделать пометку в календаре, чтобы не забыть о введении следующей дозы.

Когда пациент нажимает на зеленую кнопку введения препарата, шприц-ручка автоматически вводит иглу в кожу, вводит препарат и извлекает иглу после завершения инъекции.

Перед тем как приступить к использованию шприц-ручки необходимо:

• достать препарат из холодильника;
• проверить маркировку, чтобы убедиться, что взят правильный препарат, и что его срок годности не истек;
• осмотреть шприц-ручку (не следует использовать ее, если шприц-ручка повреждена или препарат мутный, изменил цвет или содержит частицы);
• вымыть руки.

Выбор места введения препарата

Следует помочь пациенту выбрать место для введения препарата, которое наилучшим образом ему подходит.

Препарат можно вводить в область живота или бедра. Другой человек может сделать инъекцию в область плеча.

Следует менять (чередовать) места введения препарата каждую неделю. Можно использовать один и тот же участок, но обязательно выбирать разные точки для инъекции.

Введение препарата

1. Снять колпачок.

Необходимо убедиться, что шприц-ручка заблокирована.

Снять и выбросить серый колпачок, закрывающий основание.

Не следует надевать колпачок обратно, это может повредить иглу. Не следует прикасаться к игле.

2. Расположить и разблокировать.

Плотно прижать прозрачное основание к поверхности кожи в месте инъекции.

Разблокировать, повернув фиксирующее кольцо.

3. Нажать и удерживать.

Нажать и удерживать зеленую кнопку введения препарата: послышится громкий щелчок.

Необходимо продолжать плотно прижимать прозрачное основание к коже, пока не послышится второй щелчок. Это произойдет, когда игла начнет втягиваться обратно, приблизительно через 5-10 сек.

Убрать шприц-ручку с кожи.

Инъекция завершена, когда станет видна серая часть механизма.

Хранение и обращение

В шприц-ручке имеются стеклянные детали. Следует обращаться с устройством аккуратно. Если пациент уронит его на твердую поверхность, не следует пользоваться шприц-ручкой. Необходимо использовать для инъекции новую шприц-ручку.

Следует хранить шприц-ручку в холодильнике.

Если после приобретения в аптеке хранение в холодильнике невозможно, следует хранить шприц-ручку при температуре не выше 30°С не более 14 дней.

Не замораживать шприц-ручку. Если шприц-ручка была заморожена, не следует ее использовать.

Шприц-ручку следует хранить в оригинальной картонной упаковке для защиты от света, в недоступном для детей месте.

Утилизация шприц-ручки

Шприц-ручку необходимо утилизировать в контейнере для острых предметов или как рекомендовано лечащим врачом.

Не подвергать повторной переработке заполненный контейнер для острых предметов.

Пациента следует проинформировать о возможных способах утилизации препаратов, которые он больше не использует.

Другая информация

Если у пациента имеются нарушения зрения, ему не следует использовать шприц-ручку для однократного применения препарата Трулисити без помощи специально обученного ее использованию лица.

• гиперчувствительность к пароксетину и любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• комбинация с ингибиторами МАО. В исключительных случаях линезолид (антибиотик, являющийся обратимым неселективным ингибитором МАО) допускается комбинировать с пароксетином при условии, что приемлемые альтернативы лечения линезолидом недоступны, и потенциальная польза применения линезолида превосходит риск возникновения серотонинового синдрома или злокачественного нейролептического синдрома, как реакции у определенного пациента. Должно быть доступно оснащение для тщательного наблюдения за симптомами серотонинового синдрома и мониторинга АД. Лечение пароксетином допускается:
  • через 2 недели после прекращения лечения необратимыми ингибиторами МАО;
  • не менее чем через 24 ч после прекращения лечения обратимыми ингибиторами МАО (например, моклобемид, линезолид, метилтиониния хлорид (метиленовый синий));
  • должно пройти не менее 1 недели между отменой пароксетина и началом терапии любым ингибитором МАО.
• комбинация с тиоридазином, поскольку, как и другие препараты, угнетающие активность печеночного изофермента CYP2D6, пароксетин может повышать концентрации тиоридазина в плазме крови. Применение тиоридазина может привести к удлинению интервала QT_c и развитию связанной с этим явлением желудочковой тахикардии по типу torsades de pointes и внезапной смерти;
• комбинация с пимозидом;
• дети и подростки в возрасте до 18 лет. Контролируемые клинические исследования пароксетина при лечении депрессивных эпизодов средней и тяжелой степени и рекуррентного депрессивного расстройства у детей и подростков не доказали его эффективность, поэтому пароксетин не показан для лечения указанной возрастной группы. Безопасность и эффективность пароксетина не изучались при применении у пациентов младшей возрастной категории (младше 7 лет).

• гиперчувствительность к активному или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз;
• тяжелые нарушения функции почек;
• хроническая сердечная недостаточность;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• тяжелые заболевания ЖКТ, в т.ч. тяжелый парез желудка;
• острый панкреатит;
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: у пациентов, принимающих пероральные препараты, которые требуют быстрого всасывания из ЖКТ; у пациентов в возрасте 75 лет и старше.

Частота и интенсивность некоторых перечисленных ниже нежелательных реакций пароксетина могут уменьшаться по мере продолжения лечения, такие реакции обычно не требуют отмены препарата. Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные случаи, и частота неизвестна. Встречаемость частых и нечастых нежелательных реакций была определена на основании обобщенных данных о безопасности препарата у более чем 8000 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, показатель рассчитывали по разнице между частотой нежелательных реакций в группе пароксетина и в группе плацебо. Встречаемость редких и очень редких нежелательных реакций определяли на основании постмаркетинговых данных, данный показатель отражает в большей степени частоту сообщений о таких реакциях, чем истинную частоту реакций.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - патологическое кровотечение, преимущественно кровоизлияние в кожу и слизистые оболочки (в т.ч. экхимоз); очень редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - тяжелые аллергические реакции (включая анафилактоидные реакции и ангионевротический отек).

Со стороны эндокринной системы: очень редко - синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - снижение аппетита, повышение концентрации холестерина; редко - гипонатриемия. Гипонатриемия встречается преимущественно у пожилых пациентов и в ряде случаев обусловлена синдромом неадекватной секреции АДГ.

Нарушения психики: часто - сонливость, бессонница, ажитация, патологические сновидения (включая кошмарные сновидения); нечасто - спутанность сознания, галлюцинации; редко - маниакальные реакции, тревога, деперсонализация, панические атаки, акатизия; частота неизвестна - суицидальные мысли и суицидальное поведение. Случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения были зарегистрированы во время лечения пароксетином или в ранние сроки после прекращения лечения. Данные симптомы могут быть обусловлены основным заболеванием.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, тремор, головная боль, нарушение концентрации внимания; нечасто -экстрапирамидные расстройства; редко - судороги, синдром беспокойных ног; очень редко - серотониновый синдром (симптомы могут включать ажитацию, спутанность сознания, усиленное потоотделение, галлюцинации, гиперрефлексию, миоклонус, тахикардию с дрожью и тремор). У пациентов с нарушением двигательных функций или применявших нейролептики иногда наблюдалось развитие экстрапирамидной симптоматики, включая орофациальную дистонию.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения; нечасто - мидриаз; очень редко - острая глаукома.

Со стороны органа слуха и равновесия: частота неизвестна - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - синусовая тахикардия, постуральная гипотензия, временное повышение и снижение АД (временное повышение и снижение АД были зарегистрированы после лечения пароксетином, как правило, у пациентов с предшествующей гипертензией или тревогой); редко - брадикардия.

Со стороны дыхательной системы: часто - зевота.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - запор, диарея, рвота, сухость во рту; очень редко -желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - повышение активности печеночных ферментов; очень редко - нежелательные реакции со стороны печени (такие как гепатит, иногда сопровождающиеся желтухой и/или печеночной недостаточностью). Вопрос о целесообразности прекращения лечения пароксетином необходимо решать в тех случаях, когда наблюдается длительное повышение показателей функциональных печеночных проб.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - повышенное потоотделение, нечасто - кожные высыпания, зуд; очень редко -реакции фоточувствительности, тяжелые кожные реакции (включая многоформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), крапивница.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - задержка мочеиспускания, недержание мочи.

Со стороны половых органов и молочных желез: очень часто - сексуальная дисфункция; редко - гиперпролактинемия, галакторея, нарушение менструального цикла (в т.ч. меноррагия, метроррагия и аменорея); очень редко - приапизм.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, миалгия. В эпидемиологических исследованиях, проведенных, в основном, с участием пациентов в возрасте 50 лет и старше, показано увеличение риска развития переломов костей у пациентов, получающих препараты группы СИОЗС и трициклические антидепрессанты. Механизм, лежащий в основе этого риска, неизвестен.

Прочие: часто - астения, увеличение массы тела; очень редко - периферические отеки.

Симптомы, возникающие при прекращении лечения пароксетином: часто - головокружение, сенсорные нарушения, нарушения сна, тревога, головная боль; нечасто - ажитация, тошнота, тремор, спутанность сознания, повышенное потоотделение, эмоциональная лабильность, зрительные нарушения, ощущение сердцебиения, диарея, раздражительность.

Как и при отмене других психотропных лекарственных препаратов, прекращение лечения пароксетином (особенно резкое) может вызывать такие симптомы, как головокружение, сенсорные нарушения (включая парестезии, ощущение разряда электрического тока и шум в ушах), нарушения сна (включая яркие сны), ажитация или тревога, тошнота, головная боль, тремор, спутанность сознания, диарея, повышенное потоотделение, ощущение сердцебиения, эмоциональная лабильность, раздражительность, зрительные нарушения. У большинства пациентов эти симптомы являются легкими или умеренно выраженными и проходят самопроизвольно. Неизвестна ни одна группа пациентов, которая подвергалась бы повышенному риску возникновения таких симптомов; поэтому если в лечении пароксетином более нет необходимости, его дозу нужно снижать медленно до полной отмены препарата.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях с участием детей

Наблюдались следующие нежелательные реакции в клинических исследованиях с участием детей: эмоциональная лабильность (включая причинение вреда самому себе, суицидальные мысли, суицидальные попытки, плаксивость и колебания настроения), кровотечения, враждебность, снижение аппетита, тремор, повышенное потоотделение, гиперкинезия и ажитация. Суицидальные мысли и суицидальные попытки в основном наблюдались в клинических исследованиях с участием подростков с депрессивными эпизодами средней и тяжелой степени и рекуррентным депрессивным расстройством. Враждебность отмечалась, в частности, у детей с обсессивно-компульсивным расстройством, в особенности у детей младше 12 лет.

В клинических исследованиях при постепенном уменьшении суточной дозы (суточную дозу уменьшали на 10 мг/сут с интервалом в 1 неделю до дозы 10 мг/сут в течение одной недели) наблюдались такие симптомы, как эмоциональная лабильность, нервозность, головокружение, тошнота и боль в животе, которые регистрировались как минимум у 2% пациентов на фоне снижения дозы пароксетина или после полной отмены препарата и встречались как минимум в 2 раза чаще, чем в группе плацебо.

Обзор профиля безопасности

В ходе проведенных клинических исследований II и III фазы 4006 пациентов получали дулаглутид в виде монотерапии или в сочетании с другими гипогликемическими препаратами. Наиболее частыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях были реакции со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею. В целом, данные реакции были легкими или умеренными и временными по характеру.

Приведенные ниже нежелательные реакции были выявлены в ходе оценки результатов клинических исследований II и III фазы: они указаны в таблице в соответствии с поражением органов и систем органов в порядке уменьшения частоты: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100-<1/10); нечасто: (≥1/1000-<1/100); редко (≥1/10 000-<1/1000); очень редко (<1/10 000). Внутри каждой категории нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения частоты.

Таблица: Частота нежелательных реакций при применении дулаглутида

* Документированная симптоматическая гипогликемия и концентрация глюкозы крови ≤3.9 ммоль/л.
¹ Только для дулаглутида в дозе 1.5 мг. Частота нежелательных реакций для дулаглутида в дозе 0.75 мг соответствует более низкой категории.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

При применении дулаглутида в дозах 0.75 мг или 1.5 мг 1 раз в неделю в виде монотерапни или в сочетании с метформином или метформином и пиоглитазоном частота документированной симптоматической гипогликемии составляла от 5.9% до 10.9% или от 0.14 до 0.62 явлений/пациент/год, случаев тяжелой гипогликемии не отмечалось.

При применении дулаглутида в дозах 0.75 мг или 1.5 мг 1 раз в неделю в сочетании с производными сульфонилмочевины (плюс метформин) частота документированной симптоматической гипогликемии составляла 39.0% и 40.3% или 1.67 и 1.67 явлений/пациент/год соответственно. Частота явлений тяжелой гипогликемии составляла 0% и 0.7% или 0.00 и 0.01 явлений/пациент/год соответственно.

При применении дулаглутида в дозах 0.75 мг или 1.5 мг 1 раз в неделю в сочетании с прандиальным инсулином частота гипогликемии составляла 85.3% и 80.0% или 35.66 и 31.06 явлений/пациент/год соответственно. Частота явлений тяжелой гипогликемии составляла 2.4% и 3.4% или 0.05 и 0.06 явлений/пациент/год соответственно.

Нежелательные реакции со стороны ЖКТ

Совокупная отчетность о явлениях со стороны ЖКТ в течение периода до 104 недель при применении дулаглутида в дозах 0.75 мг или 1.5 мг 1 раз в неделю соответственно, включали тошноту (12.9% и 21.2%), диарею (10.7% и 13.7%) и рвоту (6.9% и 11.5%). Обычно они имели легкую или умеренную степень тяжести, их максимальная частота отмечалась в течение первых 2 недель терапии и быстро снижалась в течение следующих 4 недель, после чего частота оставалась относительно постоянной.

В клинико-фармакологических исследованиях, которые проводились с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и продолжались до 6 недель, большинство явлений со стороны ЖКТ отмечались в течение первых 2-3 дней после приема первой дозы, их частота снижалась при применении следующих доз.

Острый панкреатит

Частота острого панкреатита в клинических исследованиях II и III фазы составила 0.07% при применении дулаглутида по сравнению с 0.14% при применении плацебо и 0.19% при применении препаратов сравнения, при дополнительной базовой гипогликемической терапии или без нее.

Ферменты поджелудочной железы

Применение дулаглутида связано со средним увеличением активности ферментов поджелудочной железы (липазы и/или панкреатической амилазы) на 11-21% по сравнению с исходными показателями. В отсутствие других признаков и симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы не является прогностическим фактором для развития острого панкреатита.

Увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС)

При применении дулаглутида в дозах 0.75 мг или 1.5 мг 1 раз в неделю наблюдалось небольшое среднее увеличение ЧСС на 2-4 удара в минуту (уд./мин) и частоты синусовой тахикардии на 1.3% и 1.4% соответственно, которая сопровождалась увеличением по сравнению с исходным показателем на ≥15 уд./мин.

AV-блокада I степени/увеличение интервала PR

При применении дулаглутида в дозах 0.75 мг или 1.5 мг 1 раз в неделю наблюдалось небольшое среднее увеличение интервала PR на 2-3 мс, по сравнению с исходным показателем, и частоты AV-блокады I степени на 1.5% и 2.4% соответственно.

Иммуногенность

В ходе клинических исследований применение дулаглутида сопровождалось выявлением появившихся в ходе терапии антител к дулаглутиду с частотой 1.6%, что указывает на то, что структурные изменения в ГПП-1 и модифицированные участки IgG4 в молекуле дулаглутида наряду с высокой гомологичностью нативному ГПП-1 и нативному IgG4 минимизируют риск развития иммунного ответа при терапии дулаглутидом. Пациенты, у которых вырабатывались антитела к дулаглутиду, обычно имели низкий титр антител; тем не менее, несмотря на небольшое число пациентов, у которых формировались антитела к дулаглутиду, оценка результатов клинических исследований III фазы не выявила явного влияния антител к дулаглутиду на изменение показателя HbAlc.

Гиперчувствительность

В клинических исследованиях II и III фазы явления системной гиперчувствительности (тяжелая крапивница, обширные высыпания, отек лица, отек губ) наблюдались у 0.5% пациентов, которые получали дулаглутид. Ни у одного пациента с системной гиперчувствительностью не вырабатывались антитела к дулаглутиду.

Реакции в месте введения

Реакции в месте введения наблюдались у 1.9% пациентов, получавших дулаглутид. Потенциально иммуноопосредованные нежелательные явления в месте инъекции (например, сыпь, эритема) отмечались у 0.7% пациентов и обычно были легкими.

Досрочное прекращение участия в клинических исследованиях по причине нежелательного явления

В ходе исследований продолжительностью 26 недель частота досрочного прекращения участия по причине нежелательных явлений составляла 2.6% (0.75 мг 1 раз в неделю) и 6.1% (1.5 мг 1 раз в неделю) при применении дулаглутида по сравнению с 3.7% при применении плацебо. На всем протяжении исследования (до 104 недель) частота досрочного прекращения участия по причине нежелательных явлений при применении дулаглутида составляла 5.1% (0.75 мг 1 раз в неделю) и 8.4% (1.5 мг 1 раз в неделю). Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые вели к досрочному прекращению участия в группах применения дулаглутида в дозах 0.75 мг или 1.5 мг 1 раз в неделю, были тошнота (1.0% и 1.9%), диарея (0.5 % и 6%) и рвота (0.4% и 0.6%), в основном такие реакции отмечались в течение первых 4-6 недель терапии.

Механизм действия

Пароксетин - мощный и селективный ингибитор обратного захвата 5-гидрокситриптамина (5-НТ, серотонин). Принято считать, что его антидепрессивная активность и эффективность при лечении обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР) и панического расстройства обусловлена специфическим ингибированием обратного захвата 5-НТ в нейронах головного мозга.

По своему химическому строению пароксетин отличается от трициклических, тетрациклических и других известных антидепрессантов. Пароксетин характеризуется низким аффинитетом к м-холинорецепторам, а исследования на животных показали, что он обладает лишь слабыми антихолинергическими свойствами.

В соответствии с таким избирательным действием пароксетина в исследованиях in vitro показано, что он, в отличие от трициклических антидепрессантов, характеризуется незначительным аффинитетом к α₁-, α₂- и β-адренорецепторам, а также к допаминовым (D₂), 5-НТ₁-подобным, 5НТ₂- и гистаминовым (H₁) рецепторам. Отсутствие взаимодействия с постсинаптическими рецепторами in vitro подтверждается результатами исследований in vivo, которые свидетельствуют о том, что пароксетин не угнетает ЦНС и не вызывает артериальную гипотензию.

Фармакодинамические свойства

Пароксетин не нарушает психомоторные функции и не усиливает угнетающее действие этанола на ЦНС.

Как и другие селективные ингибиторы обратного захвата 5-НТ, пароксетин вызывает симптомы чрезмерной стимуляции 5-НТ-рецепторов при введении животным, которые ранее получали ингибиторы МАО или триптофан.

В исследованиях по оценке поведения и ЭЭГ показано, что пароксетин вызывает слабые активирующие эффекты в дозах, превышающих те, которые требуются для ингибирования обратного захвата 5-НТ. По своей природе его активирующие свойства не являются амфетаминоподобными.

В исследованиях на животных показана хорошая переносимость в отношении сердечно-сосудистой системы.

После применения у здоровых лиц пароксетин не вызывает клинически значимые изменения АД, ЧСС и ЭКГ.

Исследования показали, что в отличие от антидепрессантов, которые ингибируют обратный захват норадреналина, пароксетин обладает гораздо меньшей способностью ингибировать антигипертензивные эффекты гуанетидина.

Механизм действия

Дулаглутид является агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) длительного действия. Его молекула состоит из двух идентичных цепей, связанных дисульфидными связями, каждая из которых содержит аналог модифицированного человеческого ГПП-1, ковалентно связанный с фрагментом тяжелой цепи (Fc) модифицированного человеческого иммуноглобулина G4 (IgG4) с помощью небольшой полипептидной цепи. Часть дулаглутида, которая является аналогом ГПП-1, приблизительно на 90% гомологична нативному человеческому ГПП-1. Период полувыведения (Т_1/2) нативного человеческого ГПП-1 вследствие расщепления дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4) и почечного клиренса составляет 1.5-2 мин. В отличие от нативного ГПП-1 дулаглутид резистентен к расщеплению ДПП-4 и имеет большой размер, что замедляет абсорбцию и снижает почечный клиренс. Такие особенности строения обеспечивают растворимую форму и Т_1/2 продолжительностью 4.7 дней, благодаря чему препарат подходит для п/к введения 1 раз в неделю. Кроме того, молекула дулаглутида была создана с целью снижения иммунного ответа, опосредованного Fc-рецептором, и снижения иммуногенного потенциала.

Гипогликемический эффект дулаглутида обусловлен несколькими механизмами действия ГПП-1. При повышенной концентрации глюкозы дулаглутид увеличивает содержание внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в β-клетках поджелудочной железы, что приводит к увеличению секреции инсулина. Дулаглутид подавляет избыточную секрецию глюкагона у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, что приводит к снижению выброса глюкозы печенью. Кроме того, дулаглутид замедляет скорость опорожнения желудка.

Фармакодинамика

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, начиная уже с первого введения, дулаглутид улучшает контроль гликемии за счет устойчивого снижения концентрации глюкозы крови натощак, перед едой и после приема пищи, которое поддерживается в течение недели до введения следующей дозы.

Фармакодинамическое исследование дулаглутида показало, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа наблюдалось восстановление первой фазы секреции инсулина до значения, наблюдаемого у здоровых лиц, получавших плацебо, и улучшение второй фазы секреции инсулина в ответ на в/в болюсное введение глюкозы. В том же исследовании было также показано, что при однократном введении дулаглутида в дозе 1.5 мг увеличивалась максимальная секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы и улучшалась функция β-клеток у пациентов с сахарным диабетом 2 типа по сравнению с плацебо.

Фармакокинетический профиль и соответствующий фармакодинамический профиль дулаглутида позволяет вводить препарат 1 раз в неделю.

Клиническая эффективность и безопасность

Контроль гликемии

Безопасность и эффективность дулаглутида оценивали в ходе 6 рандомизированных контролируемых исследований III фазы, в которых приняли участие 5171 пациент с сахарным диабетом 2 типа. Из них 958 были в возрасте старше 65 лет, из которых 93 были в возрасте старше 75 лет. Данные исследования включали 3136 пациентов, которые получали дулаглутид, из них 1719 получали дулаглутид в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю, а 1417 получали дулаглутид в дозе 0.75 мг 1 раз в неделю. Во всех исследованиях дулаглутид обеспечивал клинически значимое улучшение контроля гликемии, который оценивали по гликированному гемоглобину (HbA1c).

Монотерапия

Применение дулаглутида в монотерапии изучали в ходе клинического исследования с активным контролем продолжительностью 52 недели в сравнении с метформином. Эффективность дулаглутида при применении в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю превосходила эффективность метформина в дозе 1500-2000 мг/сут в отношении снижения HbA1c, и значимо большее число пациентов достигло целевого показателя HbA1c <7.0% и <6.5% при применении дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю, чем при применении метформина через 26 недель.

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю и при применении метформина составила 0.62; 0.15 и 0.09 эпизодов/пациент/год соответственно. Случаев тяжелой гипогликемии при применении дулаглутида не наблюдалось.

Терапия в комбинации с метформином

Безопасность и эффективность дулаглутида оценивали в плацебо-контролируемом и активно-контролируемом клиническом исследовании (ситаглиптин 100 мг/сут) продолжительностью 104 недели, в котором все препараты применяли в комбинации с метформином. Применение дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю через 52 недели приводило к большему снижению HbA1c по сравнению с применением ситаглиптина, при этом значимо большее число пациентов при применении дулаглутида достигло целевого показателя HbA1c <7.0% и <6.5%. Данные эффекты сохранялись до конца исследования (104 недели).

Частота документированной симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю и при применении ситаглиптина составила 0.19; 0.18 и 0.17 эпизодов/пациент/год соответственно. Случаев тяжелой гипогликемии при применении дулаглутида не наблюдалось.

Безопасность и эффективность дулаглутида также оценивали в ходе активно-контролируемого исследования в сравнении с применением лираглутида в дозе 1.8 мг/сут (начальная доза 0.6 мг/сут; после 1 недели дозу повышали до 1.2 мг/сут, а затем на 2 неделе - до 1.8 мг/сут) продолжительностью 26 недель; оба препарата применяли в сочетании с метформином. Применение дулаглутида в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю приводило к сопоставимому снижению HbA1c и числу пациентов, достигавших целевого показателя HbA1c <7.0% и <6.5%, по сравнению с терапией лираглутидом.

Частота документированной симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю составила 0.12 эпизодов/пациент/год, а при применении лираглутида - 0.29 эпизодов/пациент/год. Случаев тяжелой гипогликемии не наблюдалось.

Терапия в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины

В исследовании с активным контролем продолжительностью 78 недель дулаглутид сравнивали с инсулином гларгин, оба препарата применялись в сочетании с метформином и производными сульфонилмочевины. Через 52 недели применение дулаглутида в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю привело к достоверно большему снижению HbA1c по сравнению с применением инсулина гларгин, которое сохранялось и через 78 недель; тогда как снижение HbA1c при применении дулаглутида в дозе 0.75 мг 1 раз в неделю было сопоставимым со снижением HbA1c при применении инсулина гларгин. В группе применения дулаглутида в дозе 1.5 мг достоверно большее число пациентов достигло целевого HbA1c <7.0% или <6.5% через 52 и через 78 недель по сравнению с группой применения инсулина гларгин.

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю и при применении инсулина гларгин, составила 1.67; 1.67 и 3.02 эпизодов/пациент/год соответственно. При применении дулаглутида в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю и при применении инсулина гларгин наблюдалось одинаковое количество случаев тяжелой гипогликемии (по 2 случая).

Терапия в комбинации с метформином и пиоглитазоном

В плацебо-контролируемых исследованиях и исследованиях с активным контролем (доза эксенатида составляла 5 мкг 2 раза/сут в течение первых 4 недель и 10 мкг 2 раза/сут далее), при применении обоих препаратов в сочетании с метформином и пиоглитазоном при введении дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю продемонстрировано достоверно более значимое снижение HbA1c по сравнению с плацебо и эксенатидом, которое сопровождалось значимо большим числом пациентов, достигавших целевого показателя HbA1c <7.0% или <6.5%.

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю и при применении эксенатида 2 раза/сут составила 0.19; 0.14 и 0.75 эпизодов/пациент/год соответственно. При применении дулаглутида не наблюдалось случаев тяжелой гипогликемии, при применении эксенатида было отмечено 2 случая тяжелой гипогликемии.

Терапия в комбинации с инсулином, с метформином или без метформина

В клиническом исследовании пациенты, которые получали инсулин 1 или 2 раза/сут до начала исследования, прекращали прежний режим терапии и были рандомизированы в группы применения дулаглутида 1 раз в неделю или инсулина гларгин 1 раз/сут; оба режима терапии проводились в сочетании с прандиальным инсулином лизпро, вводимым 3 раза/сут в комбинации с метформином или без метформина. Через 26 недель эффективность дулаглутида при применении в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю превосходила эффективность инсулина гларгин в отношении снижения HbA1c, такой же эффект сохранялся и к 52 неделе исследования. Среднее изменение HbA1c для групп применения дулаглутида в дозе 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю и группы применения инсулина гларгин 1 раз/сут составило: -1.64% [р<0.025], -1.59% [р<0.025] и -1.41% соответственно, через 26 недель; -1.48% [р<0.025], -1.42% [р<0.025] и -1.23% соответственно, через 52 недели. Большее число пациентов при применении дулаглутида достигало целевого показателя HbA1c <7.0% или <6.5% через 26 недель и <7.0% через 52 недели, чем при применении инсулина гларгин.

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю и при применении инсулина гларгин, составила 31.06: 35.66 и 40.95 эпизодов/пациент/год соответственно. 10 пациентов сообщили о тяжелой гипогликемии при применении дулаглутида в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю, 7 пациентов - при применении дулаглутида в дозе 0.75 мг 1 раз в неделю, и 15 пациентов - при применении инсулина гларгин.

Концентрация глюкозы крови натощак

Применение дулаглутида приводило к достоверно большему снижению концентрации глюкозы крови натощак по сравнению с исходным значением. Основной эффект в отношении концентрации глюкозы крови натощак наблюдался через 2 недели. Улучшение концентрации глюкозы крови натощак сохранялось на протяжении самого длительного периода исследования -104 недели.

Концентрация глюкозы крови после еды (постпрандиальная гликемия)

Применение дулаглутида приводило к значимому снижению средней постпрандиальной гликемии по сравнению с исходной (изменение гликемии от исходного значения до первичной временной точки составило от -1.95 ммоль/л до -4.23 ммоль/л).

Функция β-клеток поджелудочной железы

Результаты клинических исследований показали улучшение функции β-клеток поджелудочной железы при применении дулаглутида, определенное с помощью гомеостатической модели оценки (НОМА2-%В). Эффект в отношении функции β- клеток сохранялся в течение самого длительного периода исследования - 104 недели.

Масса тела

При применении дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю отмечалось устойчивое снижение массы тела на протяжении исследования (изменение среднего значения от исходного значения до финальной временной точки составило от - 0.35 кг до -2.90 кг). Изменение массы тела при применении дулаглутида в дозе 0.75 мг 1 раз в неделю варьировало от 0.86 кг до -2.63 кг. Снижение массы тела наблюдалось у пациентов, которые получали дулаглутид, независимо от появления тошноты, хотя численно снижение было больше в группе пациентов, у которых наблюдалась тошнота.

Результаты, основанные на опросе пациентов

Дулаглутид значительно улучшал общий показатель удовлетворенности терапией по сравнению с терапией эксенатидом 2 раза/сут. Кроме того, выявленная частота гипергликемии и гипогликемии при применении дулаглутида была значимо ниже, чем при применении эксенатида 2 раза/сут.

Артериальное давление (АД)

Влияние дулаглутида на АД оценивали в ходе исследования с участием 755 пациентов с сахарным диабетом 2 типа с помощью амбулаторного контроля АД. Терапия дулаглутидом сопровождалась снижением систолического АД (разница -2.8 мм рт.ст. по сравнению с плацебо) через 16 недель. Разницы в диастолическом АД не наблюдалось. Сходные результаты для систолического и диастолического АД были показаны в конечной точке исследования - 26 недель.

Риск для сердечно-сосудистой системы

По результатам мета-анализа исследований II и III фазы у 51 пациента (дулаглутид: 26 (N=3885); все препараты сравнения: 25 (N=2125)) наблюдалось хотя бы одно явление со стороны сердечно-сосудистой системы (смерть, вызванная нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы; нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по причине нестабильной стенокардии). Результаты показали, что при применении дулаглутида риск нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы не увеличивался по сравнению с терапией препаратами сравнения (отношение рисков: 0.57; доверительный интервал: (0.30: 1.10)).

Доклиническая безопасность

Доклинические исследования дулаглутида не выявили особого риска для человека согласно стандартным исследованиям фармакологической безопасности и токсичности многократных доз.

В ходе 6-месячного исследования канцерогенности на трансгенных мышах не наблюдалось онкогенного ответа. В ходе 2-летнего исследования канцерогенности на крысах при концентрации дулаглутида, в ≥7 раз превышающей терапевтическую дозу дулаглутида у человека, составляющую 1.5 мг 1 раз в неделю, дулаглутид вызывал значимое дозозависимое увеличение частоты С-клеточных опухолей щитовидной железы (аденомы и карциномы). Значимость таких результатов для человека на данный момент не известна.

В ходе исследований фертильности при дозах, которые ассоциировались со снижением потребления пищи и прироста массы тела у матери, наблюдалось снижение числа желтых тел и увеличение продолжительности эстрального цикла; однако влияния на показатели фертильности и зачатия или на эмбриональное развитие не наблюдалось. В ходе исследований репродуктивной токсичности у крыс и кроликов наблюдалось влияние на формирование скелета и снижение роста плода при экспозиции дулаглутида, которая в 11-44 раза превышала клиническую, но врожденных аномалий не наблюдалось. Введение дулаглутида крысам в течение периода беременности и лактации вызывало дефицит памяти у потомков женского пола при экспозиции, которая в 16 раз превышала предложенную клиническую экспозицию.

Всасывание

После приема внутрь пароксетин хорошо всасывается, подвергается эффекту "первого прохождения". Вследствие пресистемного метаболизма в системный кровоток поступает меньшее количество пароксетина, чем то, которое абсорбируется из ЖКТ. По мере увеличения количества пароксетина в организме при однократном приеме в высоких дозах или при многократном применении в обычных дозах происходит частичное насыщение метаболического пути "первого прохождения" и уменьшается клиренс пароксетина из плазмы крови. Это приводит к непропорциональному повышению концентраций пароксетина в плазме крови, поэтому его фармакокинетические параметры непостоянны, следствием чего является нелинейная кинетика. Однако нелинейность кинетики обычно выражена незначительно и наблюдается только у тех пациентов, у которых на фоне приема препарата в низких дозах в плазме достигаются низкие концентрации пароксетина.

Распределение

Пароксетин широко распределяется в тканях. Фармакокинетические расчеты показывают, что в плазме остается лишь 1% всего количества пароксетина, присутствующего в организме. В терапевтических концентрациях примерно 95% находящегося в плазме пароксетина связано с белками. C_ss достигается через 7-14 дней после начала лечения пароксетином, его фармакокинетические параметры, как правило, не изменяются в ходе длительной терапии. Не выявлена корреляция между концентрацией пароксетина в плазме и его клиническим эффектом (с побочными реакциями и эффективностью).

Метаболизм

Основными метаболитами пароксетина являются полярные и конъюгированные продукты окисления и метилирования, которые легко элиминируются из организма. Ввиду практического отсутствия у этих метаболитов фармакологической активности, их вклад в терапевтические свойства пароксетина маловероятен. Метаболизм не ограничивает способность пароксетина действовать в отношении обратного захвата 5-НТ в нейронах.

Выведение

Менее 2% принятой дозы пароксетина выводится с мочой в неизменном виде, тогда как экскреция метаболитов достигает 64% от дозы. Около 36% дозы выводится с калом, вероятно, попадая в него с желчью; менее 1% дозы выводится с калом в неизменном виде. Таким образом, пароксетин элиминируется почти полностью в результате метаболизма. Выведение метаболитов носит двухфазный характер: вначале является результатом эффекта "первого прохождения", затем контролируется системной элиминацией пароксетина. Т_1/2 пароксетина варьируется, но обычно составляет около 1 сут.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста, пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью концентрация пароксетина в плазме крови может увеличиваться, однако диапазон его концентраций в плазме крови совпадает с таковым у здоровых взрослых.

Всасывание

После п/к введения пациентам с сахарным диабетом 2 типа максимальная концентрация (C_max) дулаглутида в плазме наблюдается через 48 ч. После многократного п/к введения дулаглутида в дозе 1.5 мг пациентам с сахарным диабетом 2 типа средняя C_max и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) составляли приблизительно 114 нг/мл и 14 000 нг×ч/мл соответственно. Равновесная концентрация (C_ss) в плазме наблюдалась после 2-4 недель введения дулаглутида в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю. Концентрации после п/к введения однократной дозы дулаглутида (1.5 мг) в область живота, бедра или плеча были сопоставимы. Средняя абсолютная биодоступность дулаглутида после однократного п/к введения в дозе 1.5 мг или 0.75 мг составляла 47% и 65% соответственно.

Распределение

После п/к введения дулаглутида в дозах 0.75 мг или 1.5 мг пациентам с сахарным диабетом 2 типа в равновесном состоянии средний V_d составлял приблизительно 19.2 л и 17.4 л соответственно.

Метаболизм

Считается, что дулаглутид расщепляется на составляющие аминокислоты через основные пути катаболизма белков.

Выведение

Средний клиренс дулаглутида у человека в равновесном состоянии после введения в дозах 0.75 мг или 1.5 мг составлял 0.073 л/ч и 0.107 л/ч соответственно, с T_1/2 4.5 и 4.7 дней соответственно.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Возраст пациента не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические и фармакодинамические свойства дулаглутида.

Пол и расовая принадлежность

Пол и расовая принадлежность не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику дулаглутида.

Масса тела или индекс массы тела (ИМТ)

Фармакокинетический анализ показал статистически значимую обратную связь между массой тела или ИМТ и терапией дулаглутилом, однако клинически значимого влияния массы тела или ИМТ на контроль гликемии отмечено не было.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетику дулаглутида оценивали в ходе клинико-фармакологического исследования, в целом она была сходной у здоровых участников и у пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени (КК <30 мл/мин), включая терминальную стадию почечной недостаточности (при проведении гемодиализа). В клинических исследованиях профиль безопасности дулаглутида у пациентов с нарушением функции почек средней степени был сходен с профилем безопасности в общей популяции пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Данные исследования не включали пациентов с тяжелым нарушением функции почек или с терминальной стадией почечной недостаточности.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетику дулаглутида оценивали в ходе клинико-фармакологического исследования, в котором у пациентов с нарушением функции печени наблюдалось статистически значимое снижение средних значений C_max и AUC на 30% и 33% соответственно, по сравнению со здоровыми пациентами. При ухудшении функции печени увеличивалось время достижения C_max (Т_max) дулаглутида. Фармакокинетические показатели дулаглутида не зависели от степени нарушения функции печени. Такие изменения не считались клинически значимыми.

Дети

Исследования фармакокинетики дулаглутида у детей не проводились.

Беременность

В исследованиях на животных не выявлены тератогенная или избирательная эмбриотоксическая активность пароксетина.

Эпидемиологические исследования исходов беременности при приеме антидепрессантов в I триместре свидетельствуют об увеличение риска врожденных аномалий, в частности, сердечно-сосудистой системы (например, дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородки), связанного с приемом пароксетина. По имеющимся данным частота развития дефектов сердечно-сосудистой системы у новорожденных при применении пароксетина во время беременности приблизительно составляет 1/50 по сравнению с ожидаемой частотой таких дефектов в общей популяции, приблизительно составляющей 1/100 новорожденных.

При назначении пароксетина врачу необходимо рассмотреть возможность альтернативного лечения беременных и планирующих беременность женщин. Пароксетин следует назначать только в случае, если его предполагаемая польза превышает возможный риск. Если будет принято решение о прекращении лечения пароксетином при беременности, врач должен следовать рекомендациям разделов "Режим дозирования" ("Отмена пароксетина") и "Особые указания" ("Симптомы, наблюдаемые при прекращении лечения пароксетином у взрослых").

Зарегистрированы сообщения о преждевременных родах у женщин, которые получали во время беременности пароксетин или другие препараты группы СИОЗС, однако причинно-следственная связь между приемом этих препаратов и преждевременными родами не установлена.

Необходимо наблюдать за состоянием здоровья тех новорожденных, матери которых принимали пароксетин на поздних сроках беременности, поскольку имеются сообщения об осложнениях у новорожденных, связанных с применением пароксетина или других препаратов группы СИОЗС в III триместре беременности. Однако причинно-следственная связь между упомянутыми осложнениями и этой лекарственной терапией не подтверждена. Описанные клинические осложнения включали: респираторный дистресс-синдром, цианоз, апноэ, судорожные припадки, нестабильность температуры, трудности с кормлением, рвоту, гипогликемию, артериальную гипертензию, артериальную гипотензию, гиперрефлексию, тремор, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, раздражительность, летаргию, постоянный плач и сонливость. В некоторых сообщениях симптомы были описаны как неонатальные проявления синдрома отмены. В большинстве случаев описанные осложнения возникали сразу после родов или вскоре после них (<24 ч). По данным эпидемиологических исследований прием препаратов группы СИОЗС (включая пароксетин) во время беременности, в частности на поздних сроках, сопряжен с увеличением риска развития персистирующей легочной гипертензии новорожденных. Повышенный риск наблюдается у детей, рожденных от матерей, принимавших препараты группы СИОЗС на поздних сроках беременности, и в 4-5 раз превышает наблюдаемый в общей популяции (1-2 на 1000 случаев беременности).

Результаты исследований на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности препарата, но прямое неблагоприятное влияние в отношении беременности, развития эмбриона и плода, родов или постнатального развития не установлено.

Период грудного вскармливания

В грудное молоко проникает незначительное количество пароксетина. В опубликованных исследованиях у детей, находящихся на грудном вскармливании, сывороточная концентрация пароксетина была неопределяемой (<2 нг/мл) или очень низкой (<4 нг/мл).

У детей никаких признаков воздействия препарата выявлено не было. Тем не менее, пароксетин не следует принимать во время грудного вскармливания за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Фертильность

По данным исследований на животных пароксетин может влиять на качественные характеристики спермы.

Данные исследовании человеческого материала in vitro могут указывать на некоторое влияние на качественные характеристики спермы, однако в сообщениях о случаях применения у человека некоторых препаратов группы СИОЗС (включая пароксетин) было показано, что влияние на качественные характеристики спермы оказалось обратимым.

До настоящего времени не наблюдалось влияния на фертильность у человека.

Беременность

Данные о применении дулаглутида у беременных женщин отсутствуют или их объем ограничен. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности, поэтому применение дулаглутида противопоказано во время беременности.

Грудное вскармливание

Сведения о проникновении дулаглутида в грудное молоко отсутствуют. Нельзя исключить риск для новорожденных/грудных детей. Применение дулаглутида в период грудного вскармливания противопоказано.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

У данной категории пациентов терапию следует начинать с дозы, рекомендуемой для взрослых, и повышать при необходимости до 40 мг/сут.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам в возрасте 75 лет и старше.

Клиническое ухудшение и суицидальный риск у взрослых

Молодые пациенты, особенно с депрессивными эпизодами средней и тяжелой степени и рекуррентным депрессивным расстройством, могут быть подвержены повышенному риску возникновения суицидального поведения во время терапии пароксетином. Анализ проведенных плацебо-контролируемых исследований у взрослых с психическими заболеваниями, свидетельствует об увеличении частоты суицидального поведения у молодых пациентов (в проспективно определенном возрасте 18-24 лет) на фоне приема пароксетина по сравнению с группой плацебо: 17/776 (2.19%) против 5/542 (0.92%) соответственно, хотя наблюдаемое различие не являлось статистически значимым. У пациентов более старших возрастных групп (от 25 до 64 лет и старше 65 лет) увеличения частоты суицидального поведения не наблюдалось. У взрослых всех возрастных групп с депрессивными эпизодами средней и тяжелой степени и рекуррентным депрессивным расстройством наблюдалось статистически значимое увеличение количества случаев суицидального поведения на фоне лечения пароксетином по сравнению с группой плацебо (частота суицидальных попыток: 11/3455 (0.32%) против 1/1978 (0.05%) соответственно). Однако большинство из этих случаев на фоне приема пароксетина (8 из 11) было зарегистрировано у молодых пациентов в возрасте от 18 до 30 лет. Данные, полученные в исследовании с участием пациентов с депрессивными эпизодами средней и тяжелой степени и рекуррентным депрессивным расстройством, могут свидетельствовать об увеличении частоты случаев суицидального поведения у пациентов молодого возраста, которое может сохраняться и у пациентов старше 24 лет с различными психическими расстройствами.

У пациентов с депрессией обострение симптомов и/или появление суицидальных мыслей и суицидального поведения (суицидальность) могут наблюдаться независимо от получения антидепрессантов. Этот риск сохраняется до тех пор, пока не будет достигнута выраженная ремиссия. В целом, клинический опыт применения всех антидепрессантов показывает, что риск суицида может увеличиваться на ранних стадиях выздоровления. Другие психические расстройства, для лечения которых показан пароксетин, тоже могут быть связаны с повышенным риском суицидального поведения, эти расстройства также могут сочетаться с депрессивными эпизодами средней и тяжелой степени и рекуррентным депрессивным расстройством. Кроме того, наибольшему риску суицидальных мыслей или суицидальных попыток подвергаются пациенты, имеющие в анамнезе суицидальное поведение или суицидальные мысли, пациенты молодого возраста, а также пациенты с выраженными суицидальными мыслями до начала лечения. Необходимо обеспечить наблюдение за всеми пациентами для своевременного выявления клинического ухудшения (включая новые симптомы) и суицидальности во время всего курса лечения, особенно в начале лечения, или во время изменения дозы препарата (увеличения или снижения).

Пациентов (и тех, кто за ними ухаживает) нужно предупредить о необходимости следить за ухудшением их состояния (включая развитие новых симптомов) и/или появлением суицидального поведения или мыслей о причинении себе вреда. В случае возникновения этих симптомов необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью.

Необходимо помнить, что такие симптомы как ажитация, акатизия или мания, может быть связано как с основным заболеванием, так и являться последствием применяемой терапии.

При возникновении симптомов клинического ухудшения (включая развитие новых симптомов) и/или суицидальных мыслей и/или суицидального поведения, особенно при внезапном их появлении, нарастании тяжести проявлений, или в том случае, если симптомы не являлись частью предшествующего симптомокомплекса у данного пациента, необходимо пересмотреть режим терапии вплоть до отмены препарата.

Акатизия

В редких случаях лечение пароксетином или другим препаратом группы СИОЗС сопровождается развитием акатизии, которая проявляется чувством внутреннего беспокойства и психомоторного возбуждения, когда пациент не может спокойно сидеть или стоять; при акатизии пациент обычно испытывает субъективный дискомфорт.

Вероятность возникновения акатизии наиболее высока в первые несколько недель лечения.

Серотониновый синдром, злокачественный нейролептический синдром

В редких случаях на фоне лечения пароксетином может развиться серотониновый синдром или симптоматика, подобная злокачественному нейролептическому синдрому, в частности, если пароксетин используют в комбинации с другими серотонинергическими препаратами и/или нейролептиками. Эти синдромы представляют потенциальную угрозу жизни, поэтому лечение пароксетином необходимо прекратить, в случае их возникновения (они характеризуются группами таких симптомов, как гипертермия, мышечная ригидность, миоклонус, вегетативные расстройства с возможными быстрыми изменениями показателей жизненно важных функций, изменения психического статуса, включающие спутанность сознания, раздражительность, крайне тяжелую ажитацию, прогрессирующую до делирия и комы), и начать поддерживающую симптоматическую терапию. Пароксетин не следует применять в комбинации с предшественниками серотонина (такими, как L-триптофан, окситриптан) в связи с риском развития серотонинергического синдрома.

Мания и биполярное расстройство

Большой депрессивный эпизод может быть начальным проявлением биполярного расстройства. Принято считать (хотя это и не доказано контролируемыми клиническими испытаниями), что лечение такого эпизода одним только антидепрессантом может увеличить вероятность ускоренного развития смешанного или маниакального эпизода у пациентов, подверженных риску возникновения биполярного расстройства. Перед началом лечения антидепрессантом необходимо провести тщательный скрининг для оценки риска возникновения у данного пациента биполярного расстройства; такой скрининг должен включать сбор детального психиатрического анамнеза, включая данные о наличии в семье случаев суицида, биполярного расстройства и депрессии. Следует отметить, что пароксетин не предназначен для лечения депрессивного эпизода в рамках биполярного расстройства. Как и другие антидепрессанты, пароксетин следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе манию.

Тамоксифен

В некоторых исследованиях показано, что эффективность тамоксифена, которую оценивали по риску развития рецидива рака молочной железы и летальности, может уменьшаться при совместном применении с пароксетином в результате необратимого ингибирования пароксетином изофермента CYP2D6. Риск может возрастать при длительном совместном применении. При применении тамоксифена для лечения или профилактики рака молочной железы следует рассмотреть возможность использования альтернативных антидепрессантов, которые не оказывают ингибирующего воздействия на изофермент CYP2D6 или оказывают этот эффект в меньшей степени.

Переломы костей

В эпидемиологических исследованиях по оценке риска развития переломов костей выявлена связь переломов костей с приемом некоторых антидепрессантов, включая препараты группы СИОЗС. Риск наблюдался в течение курса лечения антидепрессантами и являлся максимальным в начале курса терапии. Вероятность переломов костей должна учитываться при применении пароксетина.

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом лечение препаратами группы СИОЗС может влиять на показатели гликемического контроля. Может потребоваться коррекция дозы инсулина и/или пероральных гипогликемических препаратов.

Ингибиторы МАО

Лечение пароксетином следует начинать с осторожностью через 2 недели после прекращения лечения необратимыми ингибиторами МАО или через 24 ч после прекращения лечения обратимыми ингибиторами МАО. Дозу пароксетина необходимо повышать постепенно до достижения оптимального терапевтического эффекта.

Нарушения функции почек или печени

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении пароксетина у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек или пациентов с нарушениями функции печени.

Эпилепсия

Как и другие антидепрессанты, пароксетин следует применять с осторожностью у пациентов с эпилепсией.

Судорожные припадки

Частота судорожных припадков у пациентов, принимающих пароксетин, составляет менее 0.1%. В случае возникновения судорожного припадка лечение пароксетином необходимо прекратить.

Электросудорожная терапия

Имеется лишь ограниченный опыт одновременного применения пароксетина и электросудорожной терапии.

Глаукома

Как и другие препараты группы СИОЗС, пароксетин может вызывать мидриаз, поэтому его необходимо применять с осторожностью у пациентов с закрытоугольной глаукомой.

Гипонатриемия

При лечении пароксетином гипонатриемия развивается редко, наблюдается преимущественно у пожилых пациентов и нивелируется после отмены пароксетина.

Кровотечения

Сообщалось о кровоизлияниях в кожу и слизистые оболочки (включая желудочно-кишечные и гинекологические кровотечения) у пациентов на фоне приема пароксетина. Поэтому пароксетин следует применять с осторожностью у пациентов, которые одновременно получают препараты, повышающие риск развития кровотечений, у пациентов с известной склонностью к кровотечениям и у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к кровотечениям.

Заболевания сердца

При лечении пациентов с заболеваниями сердца следует соблюдать обычные меры предосторожности.

Симптомы, наблюдаемые при прекращении лечения пароксетином у взрослых

По данным результатов клинических исследований у взрослых встречаемость нежелательных реакций при прекращении лечения у пациентов, принимавших пароксетин, составляла 30%, тогда как встречаемость нежелательных реакций в группе плацебо составляла 20%. Возникновение симптомов отмены не означает, что препарат вызывает привыкание или зависимость, как это имеет место в случае с веществами, являющимися предметом злоупотребления.

Описаны такие симптомы отмены, как головокружение, сенсорные нарушения (включая парестезии, ощущение удара электрическим током и шум в ушах), нарушения сна (включая яркие сны), ажитация или тревога, тошнота, тремор, спутанность сознания, повышенное потоотделение, головные боли и диарея, ощущение сердцебиения, эмоциональная лабильность, раздражительность и зрительные нарушения. Обычно эти симптомы выражены слабо или умеренно, но у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми. Обычно эти симптомы выражены слабо или умеренно, но у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми. Обычно симптомы развиваются в первые несколько дней после отмены препарата, однако в очень редких случаях возникают у пациентов, которые случайно пропустили прием дозы. Как правило, эти симптомы проходят спонтанно и исчезают в течение 2 недель, но у некоторых пациентов симптомы могут сохраняться гораздо дольше (2-3 месяца и более). Рекомендуется снижать дозу пароксетина постепенно, на протяжении нескольких недель или месяцев перед его полной отменой, в зависимости от потребностей конкретного пациента.

Симптомы, которые могут возникать при прекращении лечения пароксетином у детей и подростков

В результате клинических исследований у детей и подростков встречаемость нежелательных реакций при отмене пароксетина составляла 32%, тогда как встречаемость нежелательных реакций в группе плацебо составляла 24%. После отмены пароксетина следующие нежелательные реакции регистрировались как минимум у 2% пациентов и встречались как минимум в 2 раза чаще, чем в группе плацебо: эмоциональная лабильность (в т.ч. суицидальные мысли, суицидальные попытки, изменения настроения и плаксивость), нервозность, головокружение, тошнота и боль в животе.

Дети и подростки (младше 18 лет)

Препарат Пароксетин-СЗ не следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Лечение антидепрессантами детей и подростков с депрессивными эпизодами средней и тяжелой степени, рекуррентным депрессивным расстройством и другими психическими заболеваниями сопровождается повышенным риском возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения.

В клинических исследованиях нежелательные реакции, связанные с суицидальными попытками и суицидальными мыслями, враждебностью (преимущественно агрессия, девиантное поведение и гневливость), чаще наблюдались у детей и подростков, получавших пароксетин, чем у пациентов этой возрастной группы, которые получали плацебо. В настоящее время отсутствуют данные о долгосрочной безопасности пароксетина для детей и подростков, которые касались бы влияния этого препарата на рост, созревание, когнитивное и поведенческое развитие.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Клинический опыт применения пароксетина свидетельствует о том, что он не ухудшает когнитивные и психомоторные функции. Вместе с тем, как и при лечении любыми другими психотропными препаратами, пациенты должны быть особенно осторожными при вождении автомобиля и работе с механизмами.

Несмотря на то, что пароксетин не усиливает негативное влияние алкоголя на психомоторные функции, не рекомендуется одновременно применять пароксетин и алкоголь.

Дулаглутид не рекомендуется применять у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Нарушения со стороны ЖКТ

Применение агонистов рецепторов ГПП-1 может быть связано с нежелательными реакциями со стороны ЖКТ. Это следует учитывать при применении дулаглутида у пациентов с нарушением функции почек, т.к. диспептические явления (тошнота, рвота и/или диарея) могут вызвать обезвоживание, которое может привести к ухудшению функции почек. Применение дулаглутида у пациентов с тяжелыми заболеваниями ЖКТ, включая тяжелый парез желудка, не изучалось, поэтому препарат не рекомендован данной группе пациентов.

Острый панкреатит

Применение агонистов рецепторов ГПП-1 связано с риском развития острого панкреатита. В клинических исследованиях отмечались случаи острого панкреатита, связанные с терапией дулаглутидом.

Пациентов следует информировать о характерных симптомах острого панкреатита, включая постоянные сильные боли в области живота. При подозрении на панкреатит терапию дулаглутидом следует прекратить. При подтверждении диагноза панкреатита дулаглутид следует отменить без возобновления терапии. В отсутствие других признаков и характерных симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы само по себе не является прогностическим фактором для острого панкреатита.

Гипогликемия

У пациентов, получающих дулаглутид одновременно с производными сульфонилмочевины или инсулином, может быть повышен риск гипогликемии. Риск гипогликемии можно снизить за счет уменьшения дозы производных сульфонилмочевины или инсулина.

Неизученные группы пациентов

Опыт применения дулаглутида у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ограничен.

Содержание натрия

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу 1.5 мг, т.е. практически не содержит натрия.

Фертильность

Данные о влиянии дулаглутида на фертильность у человека отсутствуют. У крыс не наблюдалось прямого влияния на спаривание или фертильность после применения дулаглутида.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Дулаглутид оказывает минимальное влияние или не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами. При применении дулаглутида в сочетании с производными сульфонилмочевины или инсулином рекомендуется соблюдать осторожность во избежание развития гипогликемии при управлении транспортными средствами и механизмами.

Серотонинергические препараты

Применение пароксетина, как и других препаратов группы СИОЗС, одновременно с серотонинергическими препаратами может вызывать эффекты, связанные с 5-НТ-рецепторами (серотониновый синдром). При одновременном применении серотонинергических препаратов (включая L-триптофан, препараты из группы триптанов, трамадол, препараты группы СИОЗС, фентанил, литий и препараты зверобоя продырявленного) с пароксетином необходимо соблюдать осторожность и проводить тщательный клинический мониторинг.

Одновременное применение пароксетина с ингибиторами МАО (включая линезолид (антибиотик, являющийся обратимым неселективным ингибитором МАО) и метилтиониния хлорид (метиленовый синий)) противопоказано.

Пимозид

В исследовании одновременного применения пароксетина и пимозида в однократной низкой дозе (2 мг) было зарегистрировано повышение концентрации пимозида. Данный факт объясняется известным свойством пароксетина угнетать систему изофермента CYP2D6. Вследствие узкого терапевтического индекса пимозида и его известной способности удлинять интервал QT одновременное применение пимозида и пароксетина противопоказано.

Ферменты, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов

Метаболизм и фармакокинетика пароксетина могут изменяться под влиянием индукции или ингибирования ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов.

При применении пароксетина одновременно с известным ингибитором ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств, следует рекомендовать применение пароксетина в дозе, находящейся на нижней части диапазона терапевтических доз.

Начальную дозу пароксетина не корректируют, если его применяют одновременно с препаратом, который является известным индуктором ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов (например, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фенитоин). Любая последующая коррекция дозы пароксетина должна определяться его клиническим эффектом (переносимостью и эффективностью).

Фосампренавир и ритонавир

Совместное применение фосампренавира/ритонавира с пароксетином приводило к значительному снижению концентрации пароксетина в плазме крови. Концентрации фосампренавира/ритонавира в плазме крови при одновременном применении с пароксетином были сопоставимы с контрольными значениями из других исследований, что указывает на отсутствие существенного влияния пароксетина на метаболизм фосампренавира/ритонавира. Данные о влиянии долгосрочного совместного применения пароксетина с фосампренавиром/ритонавиром отсутствуют. Любая коррекция дозы пароксетина должна определяться его клиническим эффектом (переносимостью и эффективностью).

Проциклидин

Ежедневный прием пароксетина значимо повышает концентрацию проциклидина в плазме крови. При возникновении антихолинергических эффектов дозу проциклидина следует снизить.

Противосудорожные препараты

Одновременное применение пароксетина и противосудорожных препаратов (карбамазепин, фенитоин, вальпроат натрия) не влияет на их фармакокинетический и фармакодинамический профили у пациентов с эпилепсией.

Миорелаксанты

Препараты группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) могут уменьшать активность холинэстеразы плазмы крови, что приводит к увеличению продолжительности нервно-мышечного блокирующего действия мивакурия и суксаметония.

Способность пароксетина угнетать изофермент CYP2D6

Как и другие антидепрессанты, включая другие препараты группы СИОЗС, пароксетин угнетает печеночный фермент CYP2D6, относящийся к системе цитохрома Р450. Угнетение фермента CYP2D6 может приводить к повышению концентраций в плазме крови одновременно используемых препаратов, которые метаболизируются этим ферментом. К таким препаратам относятся некоторые трициклические антидепрессанты (например, амитриптилин, нортриптилин, имипрамин и дезипрамин), нейролептики фенотиазинового ряда (перфеназин и тиоридазин), рисперидон, атомоксетин, некоторые антиаритмические средства класса IC (например, пропафенон и флекаинид) и метопролол. Не рекомендуется применять пароксетин в сочетании с метопрололом при сердечной недостаточности, вследствие узкого терапевтического индекса метопролола при данном показании к применению.

Необратимое ингибирование системы CYP2D6 пароксетином может приводить к снижению концентрации эндоксифена в плазме крови и снижению эффективности тамоксифена.

CYP3A4

Исследование in vivo по оценке взаимодействия при одновременном применении в условиях равновесного состояния пароксетина и терфенадина, который является субстратом изофермента CYP3A4, показало, что пароксетин не влияет на фармакокинетику терфенадина. В сходном исследовании взаимодействия in vivo не обнаружено влияние пароксетина на фармакокинетику алпразолама, и наоборот. Не ожидается, что одновременное применение пароксетина с терфенадином, алпразоламом и другими препаратами, которые являются субстратом изофермента CYP3A4, может сопровождаться негативным влиянием на пациента.

Препараты, влияющие на pH желудка

В клинических исследованиях показано, что абсорбция и фармакокинетика пароксетина не зависят или практически не зависят (т.е. существующая зависимость не требует изменения дозы) от одновременного приема:

• пищи;
• антацидов;
• дигоксина;
• пропранолола;
• алкоголя: пароксетин не усиливает негативное влияние этанола на умственные и двигательные функции, тем не менее, не рекомендуется одновременно принимать пароксетин и алкоголь.

Пероральные антикоагулянты

Возможно проявление фармакодинамического взаимодействия между пароксетином и пероральными антикоагулянтами. Одновременное применение пароксетина и пероральных антикоагулянтов может вызвать повышение активности антикоагулянтов и риск кровотечения. Следовательно, пароксетин следует с осторожностью применять для лечения пациентов, получающих пероральные антикоагулянты.

НПВП, ацетилсалициловая кислота и другие антиагрегантные препараты

Возможно появление фармакодинамического взаимодействия между пароксетином и НПВП/ацетилсалициловой кислотой. Одновременное применение пароксетина и НПВП/ацетилсалициловой кислоты может повысить риск кровотечения.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, получающих препараты группы СИОЗС одновременно с пероральными антикоагулянтами, с препаратами, которые воздействуют на функцию тромбоцитов или повышают риск кровотечения (например, атипичные нейролептики, такие как клозапин, фенотиазины, большинство трициклических антидепрессантов, ацетилсалициловая кислота, НПВП, ингибиторы ЦОГ-2), а также при лечении пациентов, имеющих в анамнезе нарушения свертываемости крови или состояния, которые могут вызывать предрасположенность к кровотечениям.

Дулаглутид вызывает задержку скорости опорожнения желудка, следовательно, обладает способностью воздействовать на всасывание пероральных препаратов при одновременном применении. Дулаглутид следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих пероральные препараты, которые требуют быстрого всасывания из ЖКТ. Задержка скорости опорожнения желудка может незначительно увеличить экспозицию препаратов с замедленным высвобождением за счет увеличения времени высвобождения препарата.

Парацетамол

После введения первой дозы дулаглутида в дозах 1 или 3 мг C_max парацетамола снижалась на 36% и 50% соответственно, а медиана T_max достигалась позднее (через 3 и 4 ч соответственно). После одновременного применения с дулаглутидом в дозе до 3 мг в равновесном состоянии не наблюдалось статистически значимой разницы значений AUC_(0-∞) (площадь под кривой "концентрация-время" от 0 до 12 ч), C_max или T_max парацетамола. При применении с дулаглутидом коррекции дозы парацетамола не требуется.

Аторвастатин

Одновременное применение дулаглутида с аторвастатином вызывало снижение C_max и AUC_(0-12) аторвастатина и его основного метаболита о-гидроксиаторвастатина до 70% и 21% соответственно. Средний T_1/2 аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина после введения дулаглутида увеличивался на 17% и 41% соответственно. Такие изменения не считаются клинически значимыми. При совместном применении с дулаглутидом коррекции дозы аторвастатина не требуется.

Дигоксин

После одновременного применения дигоксина в равновесном состоянии с двумя последовательными дозами дулаглутида общая экспозиция (AUC_t) и T_max дигоксина не изменялись; C_max снижалась на 22% максимально. Считается, что такое изменение не имеет клинических последствий. При применении с дулаглутидом коррекции дозы дигоксина не требуется.

Гипотензивные препараты

Одновременное применение многократных доз дулаглутида с лизиноприлом в равновесном состоянии не вызывало клинически значимых изменений AUC или C_max лизиноприла. Статистически значимая задержка T_max лизиноприла приблизительно на 1 ч наблюдалась в 3 и 24 дни исследования. При одновременном применении однократной дозы дулаглутида с метопрололом AUC или C_max метопролола увеличивались на 19% и 32% соответственно. Несмотря на то, что C_max метопролола достигалось на 1 ч позже, такое изменение не было статистически значимым. Данные изменения не считались значимыми с клинической точки зрения; таким образом, коррекции дозы лизиноприла или метопролола при применении с дулаглутидом не требуется.

Варфарин

После одновременного применения с дулаглутидом концентрация S- и R-варфарина, а также C_max R-варфарина не изменялись, а C_max S-варфарина снижалась до 22%, площадь под кривой "концентрация-время" для международного нормализованного отношения (AUC_МНО) увеличивалась на 2%, что, вероятно, не имеет клинического значения, влияния на максимальное значение международного нормализованного отношения (МНО_max) не наблюдалось. Время ответа по международному нормализованному отношению (TMHO_max) удлинялось на 6 ч, что согласуется с задержкой T_max приблизительно на 4 и 6 ч для S- и R-варфарина соответственно. Такие изменения не считаются клинически значимыми. Коррекции дозы варфарина при применении с дулаглутидом не требуется.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение дулаглутида с пероральными контрацептивами (норгестимат 0.18 мг/этинилэстрадиол 0.025 мг) не оказывало влияния на общую экспозицию норэлгестромина и эгинилэстрадиола. Для норэлгестромина и этинилэстрадиола наблюдалось статистически значимое снижение C_max на 26% и13% и задержка T_max на 2 и 0.30 ч соответственно.

Такие наблюдения не считаются клинически значимыми. Коррекции дозы пероральных контрацептивов при применении с дулаглутидом не требуется.

Метформин

После одновременного применения многократных доз дулаглутида и метформина с обычным высвобождением в равновесном состоянии AUC_t увеличивалась до 15%. а C_max снижалась до 12%, T_max не изменялось. Такие изменения соответствуют задержке опорожнения желудка, которую вызывает дулаглутид, и находятся в пределах вариабельности фармакокинетики метформина и поэтому не считаются клинически значимыми. Коррекции дозы метформина обычного высвобождения при одновременном применении с дулаглутидом не требуется.

Ситаглиптин

При одновременном применении с однократной дозой дулаглутида концентрация ситаглиптина не изменялась. После одновременного применения с двумя последовательными дозами дулаглутида AUC_0-t и C_max ситаглиптина снижались приблизительно на 7.4% и 23.1% соответственно. T_max ситаглиптина увеличивалось приблизительно на 0.5 ч после одновременного применения с дулаглутидом по сравнению с монотерапией ситаглиптином.

Ситаглиптин может вызывать ингибирование на 80% ДПП-4 в течение 24 ч. При одновременном применении дулаглутида и ситаглиптина экспозиция и C_max дулаглутида увеличивались приблизительно на 38% и 27% соответственно, а медианное T_max увеличивалось примерно до 24 ч. Таким образом, дулаглутид обладает высокой степенью защиты от инактивации ДПП-4.

Симптомы

Имеющаяся информация о передозировке пароксетина свидетельствует о его широком диапазоне безопасности.

При передозировке пароксетина помимо симптомов, описанных в разделе "Побочное действие", наблюдаются лихорадка, изменения АД, непроизвольные сокращения мышц, тревога и тахикардия. Состояние пациентов обычно нормализовалось без серьезных последствий даже при разовом приеме доз до 2000 мг. В ряде сообщений описаны такие симптомы, как кома и изменения ЭКГ, случаи летального исхода наблюдались очень редко, обычно сообщались в тех ситуациях, когда пациенты принимали пароксетин вместе с другими психотропными препаратами с алкоголем или без него.

Лечение

Специфический антидот пароксетина неизвестен. Лечение должно включать общие меры, применяемые при передозировке любыми антидепрессантами. Показаны поддерживающая терапия и частый мониторинг основных физиологических показателей, а также тщательное наблюдение. Лечение пациента должно проводиться в соответствии с клинической картиной либо в соответствии с рекомендациями национального токсикологического центра, при их наличии.

Симптомы передозировки дулаглутида в клинических исследованиях включали нарушения со стороны ЖКТ и гипогликемию.

Лечение: в случае передозировки необходимо начать симптоматическую терапию в соответствии с клиническими признаками и симптомами.