Пароксетин и Реопро

Депрессивные эпизоды средней и тяжелой степени

Рекуррентное депрессивное расстройство

• Результаты исследований, в которых пациенты принимали пароксетин до 1 года, свидетельствуют о том, что он эффективно предотвращает рецидивы и возвращение симптомов депрессии.

Обсессивно-компульсивное расстройство

• Пароксетин эффективен при лечении обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), в т.ч. в качестве средства поддерживающей и профилактической терапии. Согласно данным плацебо-контролируемых исследований эффективность пароксетина при лечении ОКР поддерживалась, по крайней мере, в течение 1 года. Кроме того, пароксетин эффективно предотвращает рецидивы ОКР.

Паническое расстройство

• Пароксетин эффективен при лечении панического расстройства с агорафобией и без нее, в т.ч. в качестве средства поддерживающей и профилактической терапии. Установлено, что при лечении панического расстройства комбинация пароксетина и когнитивно-поведенческой терапии значимо эффективнее, чем изолированное применение когнитивно-поведенческой терапии. Согласно данным плацебо-контролируемых исследований эффективность пароксетина при лечении панического расстройства поддерживалась более 1 года. Кроме того, пароксетин эффективно предотвращал рецидивы панического расстройства.

Социальная фобия

• Пароксетин эффективен при лечении социальной фобии, в т.ч. в качестве длительной поддерживающей и профилактической терапии. Постоянная эффективность пароксетина при длительном лечении социальной фобии была продемонстрирована в исследовании по предотвращению рецидивов.

Генерализованное тревожное расстройство

• Пароксетин эффективен при лечении генерализованного тревожного расстройства, в т.ч. в качестве длительной поддерживающей и профилактической терапии. Постоянная эффективность пароксетина при длительном лечении генерализованного тревожного расстройства была продемонстрирована в исследовании по предотвращению рецидивов.

Посттравматическое стрессовое расстройство

• Пароксетин эффективен при лечении посттравматического стрессового расстройства.

• профилактика ишемии миокарда у больных, которым проводится чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (балонная ангиопластика, атерэктомия и имплантация стента);
• краткосрочная (1 месяц) профилактика инфаркта миокарда у больных с нестабильной стенокардией, резистентной к стандартной терапии, которым запланировано проведение чрескожной коронарной ангиопластики в течение 24 ч.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, утром, во время еды. Таблетки следует глотать, не разжевывая. Нанесенная риска позволяет при необходимости делить таблетку пополам для получения дозы 10 мг.

Депрессивные эпизоды средней и тяжелой степени и рекуррентное депрессивное расстройство

Рекомендуемая доза составляет 20 мг/сут. При необходимости доза может быть увеличена с шагом 10 мг/сут до максимальной - 50 мг/сут, в зависимости от клинического ответа. Как и при лечении любыми антидепрессантами, следует оценивать эффективность терапии и при необходимости корректировать дозу Пароксетин-СЗ через 2-3 недели после начала лечения и в дальнейшем в зависимости от клинических показаний.

Пациенты с депрессией должны проходить лечение в течение достаточного периода времени для достижения бессимптомного состояния. Этот период может составлять несколько месяцев.

Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР)

Рекомендуемая доза составляет 40 мг/сут. Лечение пациентов следует начинать с дозы 20 мг/сут, которую можно еженедельно повышать на 10 мг/сут. При необходимости доза может быть увеличена до максимальной - 60 мг/сут.

Пациенты с ОКР должны проходить лечение в течение достаточного периода времени для достижения бессимптомного состояния. Этот период может составлять несколько месяцев.

Паническое расстройство

Рекомендуемая доза составляет 40 мг/сут. Лечение пациентов следует начинать с дозы 10 мг/сут, которую можно еженедельно повышать на 10 мг/сут в зависимости от клинического эффекта. При необходимости доза может быть увеличена до максимальной - 60 мг/сут.

Низкая начальная доза рекомендуется для минимизации возможного усиления симптоматики панического расстройства, которая может возникать в начале лечения данного расстройства.

Пациенты с паническим расстройством должны проходить лечение в течение достаточного периода времени для достижения бессимптомного состояния. Этот период может составлять несколько месяцев или более.

Социальная фобия

Рекомендуемая доза составляет 20 мг/сут. При необходимости пациентам, у которых не наблюдается ответ при использовании 20 мг/сут, доза может быть увеличена с шагом 10 мг/сут до максимальной - 50 мг/сут, в зависимости от клинического ответа.

Генерализованное тревожное расстройство

Рекомендуемая доза составляет 20 мг/сут. При необходимости доза может быть увеличена с шагом 10 мг/сут до максимальной - 50 мг/сут, в зависимости от клинического ответа.

Посттравматическое стрессовое расстройство

Рекомендуемая доза составляет 20 мг/сут. При необходимости доза может быть увеличена с шагом 10 мг до максимальной - 50 мг/сут, в зависимости от клинического ответа.

Отмена пароксетина

Как и при лечении другими психотропными препаратами, следует избегать резкой отмены препарата Пароксетин-СЗ.

Схема постепенного уменьшения дозы, использованная в последних клинических исследованиях, заключалась в снижение суточной дозы на 10 мг в неделю. После достижения дозы 20 мг/сут пациенты продолжали принимать эту дозу в течение 1 недели, и лишь после этого препарат отменяли полностью. Если симптомы отмены развиваются во время снижения дозы или после отмены препарата, целесообразно возобновить прием ранее назначенной дозы. В последующем врач может продолжить снижение дозы, но более медленное.

Особые группы пациентов

У пациентов пожилого возраста концентрация пароксетина в плазме крови может увеличиваться, однако диапазон его концентраций в плазме крови совпадает с таковым у более молодых пациентов. У данной категории пациентов терапию следует начинать с дозы, рекомендуемой для взрослых, которая может быть повышена до 40 мг/сут.

Концентрация пароксетина в плазме крови увеличивается у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК менее 30 мл/мин) и у пациентов с нарушением функции печени. Поэтому таким пациентам следует назначать дозы препарата, находящиеся на нижней границе диапазона терапевтических доз.

Применение пароксетина у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано.

РеоПро предназначен для в/в введения взрослым.

РеоПро следует применять в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и гепарином.

Рекомендованная доза РеоПро составляет: 0.25 мг/кг болюсно, с последующей в/в непрерывной инфузией со скоростью 0.125 мкг/кг/мин (максимум 10 мкг/мин).

Для стабилизации состояния больных с нестабильной стенокардией после введения болюсной дозы проводят непрерывную инфузию, которую необходимо начинать не более чем за 24 ч до возможного проведения чрескожной коронарной ангиопластики и заканчивать через 12 ч после проведения процедуры.

Для предупреждения ишемических осложнений со стороны сердца у больных, которым проводится чрескожная коронарная ангиопластика и которым в настоящее время не проводится инфузия РеоПро, болюсное введение необходимо проводить за 10-60 мин до проведения процедуры с последующей в/в инфузией препарата в течение 12 ч.

Инструкция по введению препарата

1. Не следует использовать раствор РеоПро, содержащий видимые механические включения;
2. В случае возникновения симптомов аллергической реакции или анафилаксии, введение РеоПро следует немедленно прекратить и провести соответствующую противоаллергическую или симптоматическую терапию;
3. Набрать в шприц необходимое количество РеоПро для болюсного введения. Профильтровать раствор для болюсного введения через стерильный, апирогенный фильтр для шприца с низкой способностью к связыванию белков с диаметром пор 0.2/0.22 мкм или 5.0 мкм. Болюсное введение необходимо проводить в течение 1 мин;
4. Набрать в шприц количество РеоПро, необходимое для проведения непрерывной инфузии. Перенести содержимое шприца в соответствующую емкость, содержащую стерильный 0.9% физиологический раствор или 5% раствор декстрозы, и начать проведение инфузии с заранее рассчитанной скоростью, пользуясь насосом для непрерывной инфузии. Раствор для непрерывной инфузии следует профильтровать перед смешиванием через стерильный, апирогенный фильтр для шприца с низкой способностью к связыванию белков с диаметром пор 0.2/0.22-мкм или 5.0 мкм или при введении использовать в системе стерильный, апирогенный фильтр с низкой способностью к связыванию белков с диаметром пор 0.2 или 0.22-мкм. После окончания инфузии неиспользованную порцию раствора вылить.
5. Несмотря на то, что не было выявлено несовместимости с жидкостями для внутривенных инфузии или с обычно используемыми сердечно-сосудистыми лекарственными препаратами, рекомендуется вводить РеоПро при возможности через отдельную систему для внутривенного введения и не смешивать с другими лекарственными препаратами.

Сопутствующее лечение ацетилсалициловой кислотой и гепарином РеоПро назначается в качестве дополнения к терапии ацетилсалициловой кислотой и гепарином.

Ацетилсалициловая кислота. Назначается перорально в суточной дозе не менее 300 мг. Гепарин.

1. Чрескожная коронарная ангиопластика. Болюсное введение гепарина перед чрескожной коронарной ангиопластикой. Если у больного перед началом чрескожной коронарной ангиопластики активированное время свертывания (АСВ) составляет менее 200 сек, то при создании артериального доступа ему первоначально болюсно вводится гепарин по следующей схеме: ABC< 150 сек вводят 70 ЕД/кг ABC= 150-199 сек: вводят 50 ЕД/кг

Первоначальная болюсная доза гепарина не должна превышать 7000 ЕД.

После болюсного введения гепарина не позже чем через две минуты необходимо проверить ABC. Если АВС<200 сек, то сследует провести дополнительные болюсные введения гепарина в дозах по 20 ЕД/кг. Если ABCостается <200 сек, то следует проводить болюсные введения гепарина по 20 ЕД/кг до достижения АВС>200 сек.

В ситуациях, при которых возникает клиническая необходимость введения более высоких доз гепарина, несмотря на увеличение риска кровотечения, рекомендуется следить за тем, чтобы достигнутое ABC не превышало 300 сек.

Болюсное введение гепарина во время чрескожной коронарной ангиопластики. Во время проведения чрескожной коронарной ангиопластики ABC необходимо контролировать каждые 30 мин. Если ABC< 200 сек, то можно дополнительно болюсно ввести гепарин в дозе 20 ЕД/кг. Если ABCостается <200 сек, то следует проводить болюсные введения гепарина по 20 ЕД/кг до достижения ABCS 200 сек. ABCследует контролировать перед каждым болюсным введением гепарина и минимум через 2 мин после введения.

Альтернативой дополнительным болюсным введениям гепарина, описанным выше, может быть непрерывная инфузия гепарина со скоростью 7 ЕД/кг/ч, инициированная при достижении ABCS 200 сек после введения начального бонуса гепарина и продолжающаяся во время проведения процедуры чрескожной коронарной ангиопластики. Инфузия гепарина после чрескоокиой коронарной ангиопластики.

Настоятельно рекомендуется прекращение введения гепарина сразу после окончания чрескожной коронарной ангиопластики с последующим удалением артериального катетера в течение 6 ч. Если после проведения чрескожной коронарной ангиопластики запланирована длительная гепаринотерапия или позднее удаление катетера, рекомендуется проведение инфузии гепарина с начальной скоростью 7 ЕД/кг/ч. Во всех случаях введение гепарина необходимо прекратить не менее, чем за 2 ч до удаления катетера из артерии.

2. Стабилизация нестабильной стенокардии. Противосвертывающую терапию следует начинать с применения гепарина для достижения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) 60-85 сек. Во время проведения инфузии РеоПро необходимо продолжать инфузию гепарина. После проведения ангиопластики введение гепарина проводится по схеме, описанной в разделе 1 (чрескожная коронарная ангиопластика).

• гиперчувствительность к пароксетину и любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• комбинация с ингибиторами МАО. В исключительных случаях линезолид (антибиотик, являющийся обратимым неселективным ингибитором МАО) допускается комбинировать с пароксетином при условии, что приемлемые альтернативы лечения линезолидом недоступны, и потенциальная польза применения линезолида превосходит риск возникновения серотонинового синдрома или злокачественного нейролептического синдрома, как реакции у определенного пациента. Должно быть доступно оснащение для тщательного наблюдения за симптомами серотонинового синдрома и мониторинга АД. Лечение пароксетином допускается:
  • через 2 недели после прекращения лечения необратимыми ингибиторами МАО;
  • не менее чем через 24 ч после прекращения лечения обратимыми ингибиторами МАО (например, моклобемид, линезолид, метилтиониния хлорид (метиленовый синий));
  • должно пройти не менее 1 недели между отменой пароксетина и началом терапии любым ингибитором МАО.
• комбинация с тиоридазином, поскольку, как и другие препараты, угнетающие активность печеночного изофермента CYP2D6, пароксетин может повышать концентрации тиоридазина в плазме крови. Применение тиоридазина может привести к удлинению интервала QT_c и развитию связанной с этим явлением желудочковой тахикардии по типу torsades de pointes и внезапной смерти;
• комбинация с пимозидом;
• дети и подростки в возрасте до 18 лет. Контролируемые клинические исследования пароксетина при лечении депрессивных эпизодов средней и тяжелой степени и рекуррентного депрессивного расстройства у детей и подростков не доказали его эффективность, поэтому пароксетин не показан для лечения указанной возрастной группы. Безопасность и эффективность пароксетина не изучались при применении у пациентов младшей возрастной категории (младше 7 лет).

• продолжающееся внутреннее кровотечение;
• нарушения мозгового кровообращения (в т.ч. в течение последних 2 лет);
• недавняя (в течение 2 месяцев) внутричерепная и внутрипозвоночная операция или травма;
• недавняя (в течение 2 месяцев) обширная хирургическая операция;
• недавнее (в пределах 6 недель) клинически значимое кровотечение ЖКТ или мочеполовой системы;
• внутричерепное новообразование, артериовенозная мальформация или аневризма;
• установленный геморрагический диатез;
• тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия;
• предшествующая тромбоцитопения;
• васкулиты;
• гипертензивная или диабетическая ретинопатия;
• выраженные нарушения функции почек и/или печени;
• установленная чувствительность к абциксимабу, любому из компонентов препарата или мышиным моноклональным антителам;
• остаточные явления после нарушения мозгового кровообращения с неврологическим дефицитом;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет.

Частота и интенсивность некоторых перечисленных ниже нежелательных реакций пароксетина могут уменьшаться по мере продолжения лечения, такие реакции обычно не требуют отмены препарата. Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные случаи, и частота неизвестна. Встречаемость частых и нечастых нежелательных реакций была определена на основании обобщенных данных о безопасности препарата у более чем 8000 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, показатель рассчитывали по разнице между частотой нежелательных реакций в группе пароксетина и в группе плацебо. Встречаемость редких и очень редких нежелательных реакций определяли на основании постмаркетинговых данных, данный показатель отражает в большей степени частоту сообщений о таких реакциях, чем истинную частоту реакций.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - патологическое кровотечение, преимущественно кровоизлияние в кожу и слизистые оболочки (в т.ч. экхимоз); очень редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - тяжелые аллергические реакции (включая анафилактоидные реакции и ангионевротический отек).

Со стороны эндокринной системы: очень редко - синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - снижение аппетита, повышение концентрации холестерина; редко - гипонатриемия. Гипонатриемия встречается преимущественно у пожилых пациентов и в ряде случаев обусловлена синдромом неадекватной секреции АДГ.

Нарушения психики: часто - сонливость, бессонница, ажитация, патологические сновидения (включая кошмарные сновидения); нечасто - спутанность сознания, галлюцинации; редко - маниакальные реакции, тревога, деперсонализация, панические атаки, акатизия; частота неизвестна - суицидальные мысли и суицидальное поведение. Случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения были зарегистрированы во время лечения пароксетином или в ранние сроки после прекращения лечения. Данные симптомы могут быть обусловлены основным заболеванием.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, тремор, головная боль, нарушение концентрации внимания; нечасто -экстрапирамидные расстройства; редко - судороги, синдром беспокойных ног; очень редко - серотониновый синдром (симптомы могут включать ажитацию, спутанность сознания, усиленное потоотделение, галлюцинации, гиперрефлексию, миоклонус, тахикардию с дрожью и тремор). У пациентов с нарушением двигательных функций или применявших нейролептики иногда наблюдалось развитие экстрапирамидной симптоматики, включая орофациальную дистонию.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения; нечасто - мидриаз; очень редко - острая глаукома.

Со стороны органа слуха и равновесия: частота неизвестна - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - синусовая тахикардия, постуральная гипотензия, временное повышение и снижение АД (временное повышение и снижение АД были зарегистрированы после лечения пароксетином, как правило, у пациентов с предшествующей гипертензией или тревогой); редко - брадикардия.

Со стороны дыхательной системы: часто - зевота.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - запор, диарея, рвота, сухость во рту; очень редко -желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - повышение активности печеночных ферментов; очень редко - нежелательные реакции со стороны печени (такие как гепатит, иногда сопровождающиеся желтухой и/или печеночной недостаточностью). Вопрос о целесообразности прекращения лечения пароксетином необходимо решать в тех случаях, когда наблюдается длительное повышение показателей функциональных печеночных проб.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - повышенное потоотделение, нечасто - кожные высыпания, зуд; очень редко -реакции фоточувствительности, тяжелые кожные реакции (включая многоформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), крапивница.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - задержка мочеиспускания, недержание мочи.

Со стороны половых органов и молочных желез: очень часто - сексуальная дисфункция; редко - гиперпролактинемия, галакторея, нарушение менструального цикла (в т.ч. меноррагия, метроррагия и аменорея); очень редко - приапизм.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, миалгия. В эпидемиологических исследованиях, проведенных, в основном, с участием пациентов в возрасте 50 лет и старше, показано увеличение риска развития переломов костей у пациентов, получающих препараты группы СИОЗС и трициклические антидепрессанты. Механизм, лежащий в основе этого риска, неизвестен.

Прочие: часто - астения, увеличение массы тела; очень редко - периферические отеки.

Симптомы, возникающие при прекращении лечения пароксетином: часто - головокружение, сенсорные нарушения, нарушения сна, тревога, головная боль; нечасто - ажитация, тошнота, тремор, спутанность сознания, повышенное потоотделение, эмоциональная лабильность, зрительные нарушения, ощущение сердцебиения, диарея, раздражительность.

Как и при отмене других психотропных лекарственных препаратов, прекращение лечения пароксетином (особенно резкое) может вызывать такие симптомы, как головокружение, сенсорные нарушения (включая парестезии, ощущение разряда электрического тока и шум в ушах), нарушения сна (включая яркие сны), ажитация или тревога, тошнота, головная боль, тремор, спутанность сознания, диарея, повышенное потоотделение, ощущение сердцебиения, эмоциональная лабильность, раздражительность, зрительные нарушения. У большинства пациентов эти симптомы являются легкими или умеренно выраженными и проходят самопроизвольно. Неизвестна ни одна группа пациентов, которая подвергалась бы повышенному риску возникновения таких симптомов; поэтому если в лечении пароксетином более нет необходимости, его дозу нужно снижать медленно до полной отмены препарата.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях с участием детей

Наблюдались следующие нежелательные реакции в клинических исследованиях с участием детей: эмоциональная лабильность (включая причинение вреда самому себе, суицидальные мысли, суицидальные попытки, плаксивость и колебания настроения), кровотечения, враждебность, снижение аппетита, тремор, повышенное потоотделение, гиперкинезия и ажитация. Суицидальные мысли и суицидальные попытки в основном наблюдались в клинических исследованиях с участием подростков с депрессивными эпизодами средней и тяжелой степени и рекуррентным депрессивным расстройством. Враждебность отмечалась, в частности, у детей с обсессивно-компульсивным расстройством, в особенности у детей младше 12 лет.

В клинических исследованиях при постепенном уменьшении суточной дозы (суточную дозу уменьшали на 10 мг/сут с интервалом в 1 неделю до дозы 10 мг/сут в течение одной недели) наблюдались такие симптомы, как эмоциональная лабильность, нервозность, головокружение, тошнота и боль в животе, которые регистрировались как минимум у 2% пациентов на фоне снижения дозы пароксетина или после полной отмены препарата и встречались как минимум в 2 раза чаще, чем в группе плацебо.

Со стороны системы кроветворения: кровотечения в течение первых 36 ч (РеоПро не увеличивает риск внутричерепных кровоизлияний), тромбоцитопения, анемия, лейкоцитоз, петехии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, отек легких, атриовентрикулярная блокада, суправентрикулярная тахикардия, желудочковые тахиаритмии, брадикардия, перемежающаяся хромота, эмболия периферических сосудов, эмболия легочной артерии.

Со стороны пищеварительной системы: запоры или диарея, тошнота, рвота, илеус.

Со стороны нервной системы: спутанность сознания, головокружение, ишемия мозга, гиперестезия.

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность, задержка мочи.

Аллергические реакции: кожный зуд, анафилактический шок.

Прочие: миалгия, флегмона, лихорадка, боль в месте инъекции, нарушение зрения, плевральный выпот, пневмония.

Через 2-4 недели возможно выявление человеческих антихимерных антител (ЧАХА) (обычно с низким титром).

Механизм действия

Пароксетин - мощный и селективный ингибитор обратного захвата 5-гидрокситриптамина (5-НТ, серотонин). Принято считать, что его антидепрессивная активность и эффективность при лечении обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР) и панического расстройства обусловлена специфическим ингибированием обратного захвата 5-НТ в нейронах головного мозга.

По своему химическому строению пароксетин отличается от трициклических, тетрациклических и других известных антидепрессантов. Пароксетин характеризуется низким аффинитетом к м-холинорецепторам, а исследования на животных показали, что он обладает лишь слабыми антихолинергическими свойствами.

В соответствии с таким избирательным действием пароксетина в исследованиях in vitro показано, что он, в отличие от трициклических антидепрессантов, характеризуется незначительным аффинитетом к α₁-, α₂- и β-адренорецепторам, а также к допаминовым (D₂), 5-НТ₁-подобным, 5НТ₂- и гистаминовым (H₁) рецепторам. Отсутствие взаимодействия с постсинаптическими рецепторами in vitro подтверждается результатами исследований in vivo, которые свидетельствуют о том, что пароксетин не угнетает ЦНС и не вызывает артериальную гипотензию.

Фармакодинамические свойства

Пароксетин не нарушает психомоторные функции и не усиливает угнетающее действие этанола на ЦНС.

Как и другие селективные ингибиторы обратного захвата 5-НТ, пароксетин вызывает симптомы чрезмерной стимуляции 5-НТ-рецепторов при введении животным, которые ранее получали ингибиторы МАО или триптофан.

В исследованиях по оценке поведения и ЭЭГ показано, что пароксетин вызывает слабые активирующие эффекты в дозах, превышающих те, которые требуются для ингибирования обратного захвата 5-НТ. По своей природе его активирующие свойства не являются амфетаминоподобными.

В исследованиях на животных показана хорошая переносимость в отношении сердечно-сосудистой системы.

После применения у здоровых лиц пароксетин не вызывает клинически значимые изменения АД, ЧСС и ЭКГ.

Исследования показали, что в отличие от антидепрессантов, которые ингибируют обратный захват норадреналина, пароксетин обладает гораздо меньшей способностью ингибировать антигипертензивные эффекты гуанетидина.

РеоПро - это Fab-фрагмент химерных моноклональных антител 7ЕЗ, блокирует гликопротеиновые (GP) Ilb/IIIa (α_IIbβ₃) рецепторы, расположенные на поверхности тромбоцитов человека.

РеоПро ингибирует агрегацию тромбоцитов в результате предотвращения связывания фибриногена, фактора фон Виллебранда и других адгезивных молекул с участком (GP) Ilb/IIIa рецептора на активированных тромбоцитах. РеоПро также блокирует витронектин-рецепторы на поверхности тромбоцитов и эндотелиальных клеток. Витронектин-рецепторы определяют прокоагулянтные свойства тромбоцитов и пролиферативные свойства эндотелиальных клеток стенки сосудов и клеток гладкой мускулатуры.

У человека однократное в/в болюсное введение РеоПро в дозе 0.15-0.30 мг/кг приводит к быстрому дозозависимому угнетению функции тромбоцитов (определяется по агрегации тромбоцитов ex vivo в ответ на аденозиндифосфат (АДФ) или по увеличению времени кровотечения). Через 2 ч после введения доз 0.25 и 0.30 мг/кг препарат блокирует более 80% рецепторов GP IIb/IIIa.

В/в болюсное введение дозы 0.25 мг/кг с последующей непрерывной в/в инфузией со скоростью 10 мкг/мин в течение 12-96 ч вызывает стойкую выраженную блокаду GPIIb/llIa-рецепторов ( ≥ 80%) и ингибирование функции тромбоцитов (агрегация тромбоцитов ex vivo в ответ на 5-20 мкМ АДФ снижается до уровня менее 20% от исходного, а время кровотечения увеличивается более, чем до 30 мин) на протяжении всей инфузии. Низкие уровни блокады GPIIb/IIIa-рецепторов сохраняются в течение 10 дней после прекращения инфузии, но функция тромбоцитов возвращается к нормальной через 24-48 ч, хотя абциксимаб может циркулировать в крови в связанном с тромбоцитами состоянии в течение 15 дней и более.

В/в болюсное введение РеоПро в дозе 0.25 мг/кг с последующей непрерывной инфузией со скоростью 10 мкг/мин (или 0.125 мкг/кг/мин с максимальной скоростью 10 мкг/мин) создает относительно постоянный уровень свободного препарата в плазме крови на протяжении всего периода проведения инфузии. После окончания инфузии концентрация свободного препарата в плазме крови уменьшается в течение 6 ч, после чего снижение происходит более медленно.

Всасывание

После приема внутрь пароксетин хорошо всасывается, подвергается эффекту "первого прохождения". Вследствие пресистемного метаболизма в системный кровоток поступает меньшее количество пароксетина, чем то, которое абсорбируется из ЖКТ. По мере увеличения количества пароксетина в организме при однократном приеме в высоких дозах или при многократном применении в обычных дозах происходит частичное насыщение метаболического пути "первого прохождения" и уменьшается клиренс пароксетина из плазмы крови. Это приводит к непропорциональному повышению концентраций пароксетина в плазме крови, поэтому его фармакокинетические параметры непостоянны, следствием чего является нелинейная кинетика. Однако нелинейность кинетики обычно выражена незначительно и наблюдается только у тех пациентов, у которых на фоне приема препарата в низких дозах в плазме достигаются низкие концентрации пароксетина.

Распределение

Пароксетин широко распределяется в тканях. Фармакокинетические расчеты показывают, что в плазме остается лишь 1% всего количества пароксетина, присутствующего в организме. В терапевтических концентрациях примерно 95% находящегося в плазме пароксетина связано с белками. C_ss достигается через 7-14 дней после начала лечения пароксетином, его фармакокинетические параметры, как правило, не изменяются в ходе длительной терапии. Не выявлена корреляция между концентрацией пароксетина в плазме и его клиническим эффектом (с побочными реакциями и эффективностью).

Метаболизм

Основными метаболитами пароксетина являются полярные и конъюгированные продукты окисления и метилирования, которые легко элиминируются из организма. Ввиду практического отсутствия у этих метаболитов фармакологической активности, их вклад в терапевтические свойства пароксетина маловероятен. Метаболизм не ограничивает способность пароксетина действовать в отношении обратного захвата 5-НТ в нейронах.

Выведение

Менее 2% принятой дозы пароксетина выводится с мочой в неизменном виде, тогда как экскреция метаболитов достигает 64% от дозы. Около 36% дозы выводится с калом, вероятно, попадая в него с желчью; менее 1% дозы выводится с калом в неизменном виде. Таким образом, пароксетин элиминируется почти полностью в результате метаболизма. Выведение метаболитов носит двухфазный характер: вначале является результатом эффекта "первого прохождения", затем контролируется системной элиминацией пароксетина. Т_1/2 пароксетина варьируется, но обычно составляет около 1 сут.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста, пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью концентрация пароксетина в плазме крови может увеличиваться, однако диапазон его концентраций в плазме крови совпадает с таковым у здоровых взрослых.

После в/в болюсного введения абциксимаба концентрация свободного препарата в плазме крови быстро уменьшается. Начальный T_1/2 составляет менее 10 мин, а во второй фазе - около 30 мин, что вызвано быстрым связыванием препарата с GPIIb/IIIa-рецепторами тромбоцитов.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлена.

Положительный эффект от применения препарата может быть меньше у больных с патологией почек и периферических сосудов.

Беременность

В исследованиях на животных не выявлены тератогенная или избирательная эмбриотоксическая активность пароксетина.

Эпидемиологические исследования исходов беременности при приеме антидепрессантов в I триместре свидетельствуют об увеличение риска врожденных аномалий, в частности, сердечно-сосудистой системы (например, дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородки), связанного с приемом пароксетина. По имеющимся данным частота развития дефектов сердечно-сосудистой системы у новорожденных при применении пароксетина во время беременности приблизительно составляет 1/50 по сравнению с ожидаемой частотой таких дефектов в общей популяции, приблизительно составляющей 1/100 новорожденных.

При назначении пароксетина врачу необходимо рассмотреть возможность альтернативного лечения беременных и планирующих беременность женщин. Пароксетин следует назначать только в случае, если его предполагаемая польза превышает возможный риск. Если будет принято решение о прекращении лечения пароксетином при беременности, врач должен следовать рекомендациям разделов "Режим дозирования" ("Отмена пароксетина") и "Особые указания" ("Симптомы, наблюдаемые при прекращении лечения пароксетином у взрослых").

Зарегистрированы сообщения о преждевременных родах у женщин, которые получали во время беременности пароксетин или другие препараты группы СИОЗС, однако причинно-следственная связь между приемом этих препаратов и преждевременными родами не установлена.

Необходимо наблюдать за состоянием здоровья тех новорожденных, матери которых принимали пароксетин на поздних сроках беременности, поскольку имеются сообщения об осложнениях у новорожденных, связанных с применением пароксетина или других препаратов группы СИОЗС в III триместре беременности. Однако причинно-следственная связь между упомянутыми осложнениями и этой лекарственной терапией не подтверждена. Описанные клинические осложнения включали: респираторный дистресс-синдром, цианоз, апноэ, судорожные припадки, нестабильность температуры, трудности с кормлением, рвоту, гипогликемию, артериальную гипертензию, артериальную гипотензию, гиперрефлексию, тремор, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, раздражительность, летаргию, постоянный плач и сонливость. В некоторых сообщениях симптомы были описаны как неонатальные проявления синдрома отмены. В большинстве случаев описанные осложнения возникали сразу после родов или вскоре после них (<24 ч). По данным эпидемиологических исследований прием препаратов группы СИОЗС (включая пароксетин) во время беременности, в частности на поздних сроках, сопряжен с увеличением риска развития персистирующей легочной гипертензии новорожденных. Повышенный риск наблюдается у детей, рожденных от матерей, принимавших препараты группы СИОЗС на поздних сроках беременности, и в 4-5 раз превышает наблюдаемый в общей популяции (1-2 на 1000 случаев беременности).

Результаты исследований на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности препарата, но прямое неблагоприятное влияние в отношении беременности, развития эмбриона и плода, родов или постнатального развития не установлено.

Период грудного вскармливания

В грудное молоко проникает незначительное количество пароксетина. В опубликованных исследованиях у детей, находящихся на грудном вскармливании, сывороточная концентрация пароксетина была неопределяемой (<2 нг/мл) или очень низкой (<4 нг/мл).

У детей никаких признаков воздействия препарата выявлено не было. Тем не менее, пароксетин не следует принимать во время грудного вскармливания за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Фертильность

По данным исследований на животных пароксетин может влиять на качественные характеристики спермы.

Данные исследовании человеческого материала in vitro могут указывать на некоторое влияние на качественные характеристики спермы, однако в сообщениях о случаях применения у человека некоторых препаратов группы СИОЗС (включая пароксетин) было показано, что влияние на качественные характеристики спермы оказалось обратимым.

До настоящего времени не наблюдалось влияния на фертильность у человека.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

У данной категории пациентов терапию следует начинать с дозы, рекомендуемой для взрослых, и повышать при необходимости до 40 мг/сут.

Клиническое ухудшение и суицидальный риск у взрослых

Молодые пациенты, особенно с депрессивными эпизодами средней и тяжелой степени и рекуррентным депрессивным расстройством, могут быть подвержены повышенному риску возникновения суицидального поведения во время терапии пароксетином. Анализ проведенных плацебо-контролируемых исследований у взрослых с психическими заболеваниями, свидетельствует об увеличении частоты суицидального поведения у молодых пациентов (в проспективно определенном возрасте 18-24 лет) на фоне приема пароксетина по сравнению с группой плацебо: 17/776 (2.19%) против 5/542 (0.92%) соответственно, хотя наблюдаемое различие не являлось статистически значимым. У пациентов более старших возрастных групп (от 25 до 64 лет и старше 65 лет) увеличения частоты суицидального поведения не наблюдалось. У взрослых всех возрастных групп с депрессивными эпизодами средней и тяжелой степени и рекуррентным депрессивным расстройством наблюдалось статистически значимое увеличение количества случаев суицидального поведения на фоне лечения пароксетином по сравнению с группой плацебо (частота суицидальных попыток: 11/3455 (0.32%) против 1/1978 (0.05%) соответственно). Однако большинство из этих случаев на фоне приема пароксетина (8 из 11) было зарегистрировано у молодых пациентов в возрасте от 18 до 30 лет. Данные, полученные в исследовании с участием пациентов с депрессивными эпизодами средней и тяжелой степени и рекуррентным депрессивным расстройством, могут свидетельствовать об увеличении частоты случаев суицидального поведения у пациентов молодого возраста, которое может сохраняться и у пациентов старше 24 лет с различными психическими расстройствами.

У пациентов с депрессией обострение симптомов и/или появление суицидальных мыслей и суицидального поведения (суицидальность) могут наблюдаться независимо от получения антидепрессантов. Этот риск сохраняется до тех пор, пока не будет достигнута выраженная ремиссия. В целом, клинический опыт применения всех антидепрессантов показывает, что риск суицида может увеличиваться на ранних стадиях выздоровления. Другие психические расстройства, для лечения которых показан пароксетин, тоже могут быть связаны с повышенным риском суицидального поведения, эти расстройства также могут сочетаться с депрессивными эпизодами средней и тяжелой степени и рекуррентным депрессивным расстройством. Кроме того, наибольшему риску суицидальных мыслей или суицидальных попыток подвергаются пациенты, имеющие в анамнезе суицидальное поведение или суицидальные мысли, пациенты молодого возраста, а также пациенты с выраженными суицидальными мыслями до начала лечения. Необходимо обеспечить наблюдение за всеми пациентами для своевременного выявления клинического ухудшения (включая новые симптомы) и суицидальности во время всего курса лечения, особенно в начале лечения, или во время изменения дозы препарата (увеличения или снижения).

Пациентов (и тех, кто за ними ухаживает) нужно предупредить о необходимости следить за ухудшением их состояния (включая развитие новых симптомов) и/или появлением суицидального поведения или мыслей о причинении себе вреда. В случае возникновения этих симптомов необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью.

Необходимо помнить, что такие симптомы как ажитация, акатизия или мания, может быть связано как с основным заболеванием, так и являться последствием применяемой терапии.

При возникновении симптомов клинического ухудшения (включая развитие новых симптомов) и/или суицидальных мыслей и/или суицидального поведения, особенно при внезапном их появлении, нарастании тяжести проявлений, или в том случае, если симптомы не являлись частью предшествующего симптомокомплекса у данного пациента, необходимо пересмотреть режим терапии вплоть до отмены препарата.

Акатизия

В редких случаях лечение пароксетином или другим препаратом группы СИОЗС сопровождается развитием акатизии, которая проявляется чувством внутреннего беспокойства и психомоторного возбуждения, когда пациент не может спокойно сидеть или стоять; при акатизии пациент обычно испытывает субъективный дискомфорт.

Вероятность возникновения акатизии наиболее высока в первые несколько недель лечения.

Серотониновый синдром, злокачественный нейролептический синдром

В редких случаях на фоне лечения пароксетином может развиться серотониновый синдром или симптоматика, подобная злокачественному нейролептическому синдрому, в частности, если пароксетин используют в комбинации с другими серотонинергическими препаратами и/или нейролептиками. Эти синдромы представляют потенциальную угрозу жизни, поэтому лечение пароксетином необходимо прекратить, в случае их возникновения (они характеризуются группами таких симптомов, как гипертермия, мышечная ригидность, миоклонус, вегетативные расстройства с возможными быстрыми изменениями показателей жизненно важных функций, изменения психического статуса, включающие спутанность сознания, раздражительность, крайне тяжелую ажитацию, прогрессирующую до делирия и комы), и начать поддерживающую симптоматическую терапию. Пароксетин не следует применять в комбинации с предшественниками серотонина (такими, как L-триптофан, окситриптан) в связи с риском развития серотонинергического синдрома.

Мания и биполярное расстройство

Большой депрессивный эпизод может быть начальным проявлением биполярного расстройства. Принято считать (хотя это и не доказано контролируемыми клиническими испытаниями), что лечение такого эпизода одним только антидепрессантом может увеличить вероятность ускоренного развития смешанного или маниакального эпизода у пациентов, подверженных риску возникновения биполярного расстройства. Перед началом лечения антидепрессантом необходимо провести тщательный скрининг для оценки риска возникновения у данного пациента биполярного расстройства; такой скрининг должен включать сбор детального психиатрического анамнеза, включая данные о наличии в семье случаев суицида, биполярного расстройства и депрессии. Следует отметить, что пароксетин не предназначен для лечения депрессивного эпизода в рамках биполярного расстройства. Как и другие антидепрессанты, пароксетин следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе манию.

Тамоксифен

В некоторых исследованиях показано, что эффективность тамоксифена, которую оценивали по риску развития рецидива рака молочной железы и летальности, может уменьшаться при совместном применении с пароксетином в результате необратимого ингибирования пароксетином изофермента CYP2D6. Риск может возрастать при длительном совместном применении. При применении тамоксифена для лечения или профилактики рака молочной железы следует рассмотреть возможность использования альтернативных антидепрессантов, которые не оказывают ингибирующего воздействия на изофермент CYP2D6 или оказывают этот эффект в меньшей степени.

Переломы костей

В эпидемиологических исследованиях по оценке риска развития переломов костей выявлена связь переломов костей с приемом некоторых антидепрессантов, включая препараты группы СИОЗС. Риск наблюдался в течение курса лечения антидепрессантами и являлся максимальным в начале курса терапии. Вероятность переломов костей должна учитываться при применении пароксетина.

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом лечение препаратами группы СИОЗС может влиять на показатели гликемического контроля. Может потребоваться коррекция дозы инсулина и/или пероральных гипогликемических препаратов.

Ингибиторы МАО

Лечение пароксетином следует начинать с осторожностью через 2 недели после прекращения лечения необратимыми ингибиторами МАО или через 24 ч после прекращения лечения обратимыми ингибиторами МАО. Дозу пароксетина необходимо повышать постепенно до достижения оптимального терапевтического эффекта.

Нарушения функции почек или печени

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении пароксетина у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек или пациентов с нарушениями функции печени.

Эпилепсия

Как и другие антидепрессанты, пароксетин следует применять с осторожностью у пациентов с эпилепсией.

Судорожные припадки

Частота судорожных припадков у пациентов, принимающих пароксетин, составляет менее 0.1%. В случае возникновения судорожного припадка лечение пароксетином необходимо прекратить.

Электросудорожная терапия

Имеется лишь ограниченный опыт одновременного применения пароксетина и электросудорожной терапии.

Глаукома

Как и другие препараты группы СИОЗС, пароксетин может вызывать мидриаз, поэтому его необходимо применять с осторожностью у пациентов с закрытоугольной глаукомой.

Гипонатриемия

При лечении пароксетином гипонатриемия развивается редко, наблюдается преимущественно у пожилых пациентов и нивелируется после отмены пароксетина.

Кровотечения

Сообщалось о кровоизлияниях в кожу и слизистые оболочки (включая желудочно-кишечные и гинекологические кровотечения) у пациентов на фоне приема пароксетина. Поэтому пароксетин следует применять с осторожностью у пациентов, которые одновременно получают препараты, повышающие риск развития кровотечений, у пациентов с известной склонностью к кровотечениям и у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к кровотечениям.

Заболевания сердца

При лечении пациентов с заболеваниями сердца следует соблюдать обычные меры предосторожности.

Симптомы, наблюдаемые при прекращении лечения пароксетином у взрослых

По данным результатов клинических исследований у взрослых встречаемость нежелательных реакций при прекращении лечения у пациентов, принимавших пароксетин, составляла 30%, тогда как встречаемость нежелательных реакций в группе плацебо составляла 20%. Возникновение симптомов отмены не означает, что препарат вызывает привыкание или зависимость, как это имеет место в случае с веществами, являющимися предметом злоупотребления.

Описаны такие симптомы отмены, как головокружение, сенсорные нарушения (включая парестезии, ощущение удара электрическим током и шум в ушах), нарушения сна (включая яркие сны), ажитация или тревога, тошнота, тремор, спутанность сознания, повышенное потоотделение, головные боли и диарея, ощущение сердцебиения, эмоциональная лабильность, раздражительность и зрительные нарушения. Обычно эти симптомы выражены слабо или умеренно, но у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми. Обычно эти симптомы выражены слабо или умеренно, но у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми. Обычно симптомы развиваются в первые несколько дней после отмены препарата, однако в очень редких случаях возникают у пациентов, которые случайно пропустили прием дозы. Как правило, эти симптомы проходят спонтанно и исчезают в течение 2 недель, но у некоторых пациентов симптомы могут сохраняться гораздо дольше (2-3 месяца и более). Рекомендуется снижать дозу пароксетина постепенно, на протяжении нескольких недель или месяцев перед его полной отменой, в зависимости от потребностей конкретного пациента.

Симптомы, которые могут возникать при прекращении лечения пароксетином у детей и подростков

В результате клинических исследований у детей и подростков встречаемость нежелательных реакций при отмене пароксетина составляла 32%, тогда как встречаемость нежелательных реакций в группе плацебо составляла 24%. После отмены пароксетина следующие нежелательные реакции регистрировались как минимум у 2% пациентов и встречались как минимум в 2 раза чаще, чем в группе плацебо: эмоциональная лабильность (в т.ч. суицидальные мысли, суицидальные попытки, изменения настроения и плаксивость), нервозность, головокружение, тошнота и боль в животе.

Дети и подростки (младше 18 лет)

Препарат Пароксетин-СЗ не следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Лечение антидепрессантами детей и подростков с депрессивными эпизодами средней и тяжелой степени, рекуррентным депрессивным расстройством и другими психическими заболеваниями сопровождается повышенным риском возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения.

В клинических исследованиях нежелательные реакции, связанные с суицидальными попытками и суицидальными мыслями, враждебностью (преимущественно агрессия, девиантное поведение и гневливость), чаще наблюдались у детей и подростков, получавших пароксетин, чем у пациентов этой возрастной группы, которые получали плацебо. В настоящее время отсутствуют данные о долгосрочной безопасности пароксетина для детей и подростков, которые касались бы влияния этого препарата на рост, созревание, когнитивное и поведенческое развитие.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Клинический опыт применения пароксетина свидетельствует о том, что он не ухудшает когнитивные и психомоторные функции. Вместе с тем, как и при лечении любыми другими психотропными препаратами, пациенты должны быть особенно осторожными при вождении автомобиля и работе с механизмами.

Несмотря на то, что пароксетин не усиливает негативное влияние алкоголя на психомоторные функции, не рекомендуется одновременно применять пароксетин и алкоголь.

Перед началом лечения РеоПро необходимо провести тщательную оценку соотношения польза/риск. У пациентов с низкой степенью риска, но старше 65 лет благоприятное соотношение польза/риск не достигается.

РеоПро должен вводиться только при соблюдении следующих условий: наличие опытных специалистов и соответствующего оборудования для переливания препаратов крови, возможность соответствующего ухода и проведения соответствующих гематологических тестов.

Рекомендовано с осторожностью применять препарат РеоПро в следующих случаях:

• прием пероральных антикоагулянтов в течение предшествующих 7 дней с уменьшением протромбинового времени в 1,2 раза и более по сравнению с исходным уровнем;
• в/в введение декстранов перед коронарной ангиопластикой;
• масса тела ниже 75 кг;
• возраст старше 65 лет;
• неудавшееся или продолжительное (более 70 мин) чрескожное коронарное вмешательство;
• коронарная ангиопластика в течение 12 ч после развития острого инфаркта миокарда.

Меры предосторожности, связанные с кровотечениями

Лечение РеоПро связано с увеличением частоты кровотечений, в особенности в месте артериального доступа для введения катетера в бедренную артерию. Ниже приводятся специальные рекомендации по мерам предосторожности в месте доступа. Катетеризация бедренной артерии

• Используйте только артериальный доступ (избегайте введения катетера в вену).
• Пунктируйте только переднюю стенку сосуда.
• Метод сквозных подходов для определения сосудистой структуры не рекомендуется. При нахождении катетера в бедренной артерии
• Проверяйте место введения катетера и дистальный пульс на соответствующей ноге (ногах) каждые 15 минв течение первого часа, далее каждый час в течение 6 ч.
• Пациент должен находиться на кровати с приподнятым под углом не более 30° головным концом в состоянии полного покоя.
• Поддерживайте соответствующую ногу (ноги) в вытянутом положении с помощью валиков из простыни или мягкой иммобилизации.
• При необходимости устраняйте боль в спине и паховой области медикаментозно.
• Проконсультируйте больного, как он должен себя вести после чрескожного коронарного вмешательства.

Удаление катетера из бедренной артерии

• Введение гепарина необходимо прекратить не менее чем за 2 ч до удаления артериального катетера.
• Перед удалением артериального катетера необходимо проверить АЧТВ или ABC: не проводите извлечение катетера до установления АЧТВ < 50 сек или ABC< 175 сек.
• После удаления катетера плотно прижмите место доступа не менее чем на 30 мин.
• После достижения гемостаза наложите давящую повязку. После удаления катетера из бедренной артерии
• Проверяйте отсутствие кровотечения/гематомы в паху и дистальный пульс каждые 15 мин в течение первого часа или до установления стабильного состояния. Далее - каждый час в течение 6 ч после удаления катетера.
• Продолжайте поддерживать состояние полного покоя пациента. Пациент должен продолжать находиться в состоянии полного покоя на кровати с приподнятым под углом не более 30° головным концом кровати и с вытянутыми ногами в течение 6-8 ч после удаления катетера из бедренной артерии, 6-8 ч после прекращения введения РеоПро или 4 ч после прекращения введения гепарина, в зависимости от того, какая процедура будет завершена позднее.
• Перед подъемом пациента с постели необходимо снять давящую повязку.

Остановка кровотечения с образованем гематомы (или без) в месте доступа к бедренной артерии

• Опустить головной конец кровати до 0°.
• Прижать участок доступа вручную или с помощью давящего устройства до остановки кровотечения.
• Любую гематому необходимо измерить и контролировать ее увеличение.
• При необходимости производить смену давящей повязки. ,
• Перед назначением гепарина необходимо измерить АЧТВ и подобрать дозу гепарина. Сохранять венозный доступ, если катетер был удален.

Если, несмотря на указанные меры, паховое кровотечение продолжается или гематома увеличивается в размере во время инфузии РеоПро, то инфузию РеоПро следует немедленно прекратить и, в соответствии с рекомендациями, изложенными выше, удалить артериальный катетер. После удаления катетера следует сохранять венозный доступ до восстановления контроля над кровотечением.

Неконтролируемое кровотечение

В случае серьезных профузных кровотечений или при необходимости экстренной хирургической операции, введение РеоПро следует прекратить. У большинства пациентов, время кровотечения возвращается к 12 мин в течение 12 ч. Если время кровотечения остается больше 12 минут, можно ввести 10 единиц тромбоцитарной массы. РеоПро может вытесняться из эндогенных рецепторов тромбоцитов с последующим связыванием с перелитыми тромбоцитами. Тем не менее, однократного переливания может быть вполне достаточно для уменьшения блокады рецепторов до 60-70%. При таком уровне блокады функция тромбоцитов восстанавливается. Для поддержания времени кровотечения на уровне 12 мин или меньше могут потребоваться повторные переливания тромбоцитарной массы.

Возможные места кровотечения

Следует обратить внимание на все возможные места кровотечения, включая места пункций вен и артерий, места введения катетера, места венесекции и места уколов иглой.

Ретроперитонеальное кровотечение

В процессе введения РеоПро повышается риск ретроперитонеапьного кровотечения, связанного с проколами бедренных сосудов. Использование бедренных катетеров должно быть сведено к минимуму, а при установлении сосудистого доступа следует пунктировать только переднюю стенку артерий или вен.

Легочные кровотечения

Введение РеоПро нечасто является причиной легочных (главным образом альвеолярных) кровотечений, что может сопровождаться: гипоксемией, усилением альвеолярной инфильтрации на рентгенограмме грудной клетки, кровохарканьем, или снижением гемоглобина неясной этиологии. В случае подтверждения кровотечения введение РеоПро, всех антикоагулянтов и антиагрегантов должно быть прекращено.

Профилактика желудочно-кишечных кровотечений

Для предупреждения желудочно-кишечных кровотечений рекомендуется предварительно назначать пациентам антагонисты гистаминовых Н₂-рецепторов или растворы антацидов. При необходимости следует назначать противорвотные препараты.

Общий сестринский уход

Следует избегать без необходимости проколов артерий и вен, в/м инъекций, рутинной катетеризации мочевого пузыря, назотрахеальной интубации, введения назогастрального зонда и наложения автоматической манжеты для измерения давления. При создании венозного доступа следует избегать непережимаемых мест (например, подключичной или яремной вен). Заборы крови следует проводить из катетера, для промывания которого должен использоваться гепарин или физиологический раствор. Места проколов необходимо документировать и контролировать. При снятии повязок необходимо проявлять особую осторожность.

Динамическое наблюдение за пациентом

Перед введением РеоПро для выявления существующих нарушений свертывания крови необходимо определение количества тромбоцитов, ABС, протромбинового времени и АЧТВ.

Дополнительный подсчет количества тромбоцитов должен производиться через 2-4 ч, а также через 24 ч после введения болюса. Перед введением Реопро, а также через 12 и 24 ч после введения болюса необходимо определить уровень гемоглобина и гематокрита. Перед введением болюса РеоПро, при возвращении пациента в палату из катетеризационной лаборатории и через 24 ч после введения болюса РеоПро необходимо сделать 12-канальную ЭКГ. Жизненно важные показатели (включая артериальное давление и пульс) должны оцениваться каждый час первые 4 ч после введения болюса РеоПро и через 6, 12, 18 и 24 ч после введения болюса.

Восстановление функции тромбоцитов

В случае серьезного неконтролируемого кровотечения или необходимости экстренного оперативного вмешательства, введение РеоПро необходимо прекратить. У большинства пациентов время кровотечения нормализуется в течение 12 ч. В случае сохранения удлиненного времени кровотечения, и/или явного подавления функции тромбоцитов, при необходимости быстрого гемостаза, и/или отсутствии адекватного восстановления гемостаза, решение должно базироваться на рекомендации гематолога, имеющего опыт в диагностике и ведении пациентов с кровотечениями. При необходимости достижения быстрого гемостаза, может быть введена тромбоцитарная масса (по крайней мере, 5.5 х 10⁹ тромбоцитов). Может иметь место перераспределение РеоПро из рецепторов эндогенных тромбоцитов на тромбоциты, поступившие при трансфузии. Однократная трансфузия может уменьшить блокаду рецепторов до 60-70% от уровня, при котором функция тромбоцитов восстанавливается. Для поддержания гемостаза могут потребоваться повторяющиеся трансфузии тромбоцитов. Тромбоцитопения

Для уменьшения вероятности тромбоцитопении следует контролировать количество тромбоцитов до начала лечения, через 2-4 ч после болюсного введения РеоПро и через 24 ч. Если у больного обнаруживается острое падение количества тромбоцитов, то необходимо провести дополнительное определение количества тромбоцитов. Пробы крови для проведения этих исследований следует собирать в три отдельные пробирки, содержащие этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА), цитрат и гепарин, соответственно, чтобы исключить псевдотромбоцитопению, обусловленную взаимодействиями антикоагулянтов invitro. Если подтвердится истинная тромбоцитопения, то следует немедленно отменить РеоПро и проводить соответствующее наблюдение и лечение. Следует проводить ежедневное определение количества тромбоцитов до тех пор, пока их количество не вернется к норме. Если у пациента количество тромбоцитов падает до 60 000 клеток/мкл, то гепарин и аспирин следует отменить. Если количество тромбоцитов падает ниже 50 000 клеток/мкл, то следует решать вопрос о переливании тромбоцитарной массы, особенно в случае кровотечения и/или текущей или планирующейся инвазивной процедуры. Если число тромбоцитов падает ниже 20 000 клеток/мкл, следует провести переливание тромбоцитарной массы. Вопрос о переливании тромбоцитарной массы должен решаться на основании клинической картины в индивидуальном порядке.

Повторное введение.

Введение РеоПро может приводить к образованию человеческих антихимерных антител (ЧАХА), которые потенциально могут вызывать повышенная чувствительность и аллергические реакции (включая, анафилактические реакции), тромбоцитопению и снижение полезного эффекта при повторном введении. В исследованиях III фазы ЧАХА появлялись обычно в низком титре у примерно 5-6% пациентов после однократного введения РеоПро. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что человеческие антитела к другим моноклональным антителам, перекрестно не реагируют с РеоПро.

Повторное введение РеоПро пациентам, подвергающимся чрескожным коронарным вмешательствам, оценивалось в регистре, включавшем 1342 назначения у 1284 пациентов. У большинства пациентов имело место второе введение РеоПро, у 15% пациентов - третье и последующие введения. Общее число ЧАХА-позитивных перед повторным введением составляло 6% и увеличилось до 27% после повторного введения. Не было зарегистрировано никаких серьезных аллергических и анафилактических реакций. Тромбоцитопения с большей частотой наблюдалась в исследованиях с повторным введением, чем в исследованиях III фазы с однократным введением, что наводит на мысль о возможной связи между повторным введением и увеличением частоты и тяжести тромбоцитопении.

Заболевания почек

У пациентов с заболеваниями почек положительные эффекты РеоПро могут быть снижены. Решение об использовании РеоПро у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью должно приниматься после тщательной оценки риска и пользы. Так как потенциальный риск кровотечений у пациентов с тяжелыми почечными заболеваниями повышен, пациенты должны более тщательно наблюдаться на предмет исключения кровотечений. В случае серьезных кровотечений должен решаться вопрос о переливании тромбоцитарной массы. У пациентов на диализе использование РеоПро противопоказано.

Рекомендации по транспортировке и хранению

РеоПро не содержит консервантов и предназначен только для однократного использования. Неиспользованные порции необходимо вылить. Для проведения внутривенной инфузии раствор РеоПро необходимо приготовить непосредственно перед введением. При транспортировке препарата должны использоваться специальные контейнеры с охлаждающими элементами (охладители 8 МСЗ и 4 МС28) с целью избежания нарушения температурных условий хранения.

Серотонинергические препараты

Применение пароксетина, как и других препаратов группы СИОЗС, одновременно с серотонинергическими препаратами может вызывать эффекты, связанные с 5-НТ-рецепторами (серотониновый синдром). При одновременном применении серотонинергических препаратов (включая L-триптофан, препараты из группы триптанов, трамадол, препараты группы СИОЗС, фентанил, литий и препараты зверобоя продырявленного) с пароксетином необходимо соблюдать осторожность и проводить тщательный клинический мониторинг.

Одновременное применение пароксетина с ингибиторами МАО (включая линезолид (антибиотик, являющийся обратимым неселективным ингибитором МАО) и метилтиониния хлорид (метиленовый синий)) противопоказано.

Пимозид

В исследовании одновременного применения пароксетина и пимозида в однократной низкой дозе (2 мг) было зарегистрировано повышение концентрации пимозида. Данный факт объясняется известным свойством пароксетина угнетать систему изофермента CYP2D6. Вследствие узкого терапевтического индекса пимозида и его известной способности удлинять интервал QT одновременное применение пимозида и пароксетина противопоказано.

Ферменты, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов

Метаболизм и фармакокинетика пароксетина могут изменяться под влиянием индукции или ингибирования ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов.

При применении пароксетина одновременно с известным ингибитором ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств, следует рекомендовать применение пароксетина в дозе, находящейся на нижней части диапазона терапевтических доз.

Начальную дозу пароксетина не корректируют, если его применяют одновременно с препаратом, который является известным индуктором ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов (например, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фенитоин). Любая последующая коррекция дозы пароксетина должна определяться его клиническим эффектом (переносимостью и эффективностью).

Фосампренавир и ритонавир

Совместное применение фосампренавира/ритонавира с пароксетином приводило к значительному снижению концентрации пароксетина в плазме крови. Концентрации фосампренавира/ритонавира в плазме крови при одновременном применении с пароксетином были сопоставимы с контрольными значениями из других исследований, что указывает на отсутствие существенного влияния пароксетина на метаболизм фосампренавира/ритонавира. Данные о влиянии долгосрочного совместного применения пароксетина с фосампренавиром/ритонавиром отсутствуют. Любая коррекция дозы пароксетина должна определяться его клиническим эффектом (переносимостью и эффективностью).

Проциклидин

Ежедневный прием пароксетина значимо повышает концентрацию проциклидина в плазме крови. При возникновении антихолинергических эффектов дозу проциклидина следует снизить.

Противосудорожные препараты

Одновременное применение пароксетина и противосудорожных препаратов (карбамазепин, фенитоин, вальпроат натрия) не влияет на их фармакокинетический и фармакодинамический профили у пациентов с эпилепсией.

Миорелаксанты

Препараты группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) могут уменьшать активность холинэстеразы плазмы крови, что приводит к увеличению продолжительности нервно-мышечного блокирующего действия мивакурия и суксаметония.

Способность пароксетина угнетать изофермент CYP2D6

Как и другие антидепрессанты, включая другие препараты группы СИОЗС, пароксетин угнетает печеночный фермент CYP2D6, относящийся к системе цитохрома Р450. Угнетение фермента CYP2D6 может приводить к повышению концентраций в плазме крови одновременно используемых препаратов, которые метаболизируются этим ферментом. К таким препаратам относятся некоторые трициклические антидепрессанты (например, амитриптилин, нортриптилин, имипрамин и дезипрамин), нейролептики фенотиазинового ряда (перфеназин и тиоридазин), рисперидон, атомоксетин, некоторые антиаритмические средства класса IC (например, пропафенон и флекаинид) и метопролол. Не рекомендуется применять пароксетин в сочетании с метопрололом при сердечной недостаточности, вследствие узкого терапевтического индекса метопролола при данном показании к применению.

Необратимое ингибирование системы CYP2D6 пароксетином может приводить к снижению концентрации эндоксифена в плазме крови и снижению эффективности тамоксифена.

CYP3A4

Исследование in vivo по оценке взаимодействия при одновременном применении в условиях равновесного состояния пароксетина и терфенадина, который является субстратом изофермента CYP3A4, показало, что пароксетин не влияет на фармакокинетику терфенадина. В сходном исследовании взаимодействия in vivo не обнаружено влияние пароксетина на фармакокинетику алпразолама, и наоборот. Не ожидается, что одновременное применение пароксетина с терфенадином, алпразоламом и другими препаратами, которые являются субстратом изофермента CYP3A4, может сопровождаться негативным влиянием на пациента.

Препараты, влияющие на pH желудка

В клинических исследованиях показано, что абсорбция и фармакокинетика пароксетина не зависят или практически не зависят (т.е. существующая зависимость не требует изменения дозы) от одновременного приема:

• пищи;
• антацидов;
• дигоксина;
• пропранолола;
• алкоголя: пароксетин не усиливает негативное влияние этанола на умственные и двигательные функции, тем не менее, не рекомендуется одновременно принимать пароксетин и алкоголь.

Пероральные антикоагулянты

Возможно проявление фармакодинамического взаимодействия между пароксетином и пероральными антикоагулянтами. Одновременное применение пароксетина и пероральных антикоагулянтов может вызвать повышение активности антикоагулянтов и риск кровотечения. Следовательно, пароксетин следует с осторожностью применять для лечения пациентов, получающих пероральные антикоагулянты.

НПВП, ацетилсалициловая кислота и другие антиагрегантные препараты

Возможно появление фармакодинамического взаимодействия между пароксетином и НПВП/ацетилсалициловой кислотой. Одновременное применение пароксетина и НПВП/ацетилсалициловой кислоты может повысить риск кровотечения.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, получающих препараты группы СИОЗС одновременно с пероральными антикоагулянтами, с препаратами, которые воздействуют на функцию тромбоцитов или повышают риск кровотечения (например, атипичные нейролептики, такие как клозапин, фенотиазины, большинство трициклических антидепрессантов, ацетилсалициловая кислота, НПВП, ингибиторы ЦОГ-2), а также при лечении пациентов, имеющих в анамнезе нарушения свертываемости крови или состояния, которые могут вызывать предрасположенность к кровотечениям.

Антикоагулянты (гепарин в дозе более 70 ЕД/кг), тромболитики, антитромбоцитарные препараты (тиклопидин, дипиридамол, низкомолекулярный декстран) - повышают риск развития кровотечения.

Введение других моноклональных антител увеличивает риск развития аллергических реакций.

Симптомы

Имеющаяся информация о передозировке пароксетина свидетельствует о его широком диапазоне безопасности.

При передозировке пароксетина помимо симптомов, описанных в разделе "Побочное действие", наблюдаются лихорадка, изменения АД, непроизвольные сокращения мышц, тревога и тахикардия. Состояние пациентов обычно нормализовалось без серьезных последствий даже при разовом приеме доз до 2000 мг. В ряде сообщений описаны такие симптомы, как кома и изменения ЭКГ, случаи летального исхода наблюдались очень редко, обычно сообщались в тех ситуациях, когда пациенты принимали пароксетин вместе с другими психотропными препаратами с алкоголем или без него.

Лечение

Специфический антидот пароксетина неизвестен. Лечение должно включать общие меры, применяемые при передозировке любыми антидепрессантами. Показаны поддерживающая терапия и частый мониторинг основных физиологических показателей, а также тщательное наблюдение. Лечение пациента должно проводиться в соответствии с клинической картиной либо в соответствии с рекомендациями национального токсикологического центра, при их наличии.

Симптомы: профузные кровотечения, острая аллергическая реакция, тромбоцитопения, сосудистый коллапс.

Лечение: отмена препарата, переливание тромбоцитарной массы, симптоматическое лечение.