Парсабив и Экстраза

Ранние стадии инвазивного рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузе, в качестве адъювантной терапии. Ранние стадии инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет в качестве продленной адъювантной терапии. Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии). Распространенный рак молочной железы при развитии рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами. Гормонозависимый HER-2 негативный рак молочной железы у женщин в постменопаузе в качестве неоадъювантной терапии при противопоказаниях к химиотерапии и отсутствии необходимости в экстренном хирургическом вмешательстве.

Вводят болюсно 3 раза в неделю.

Введение проводят через венозный катетер диализной системы в период промывки в конце процедуры гемодиализа, либо внутривенно после промывки катетера.

Перед введением первой дозы этелкальцида, увеличением дозы или повторного применения после временного прекращения лечения концентрация альбумин-корригированного кальция в сыворотке крови должна составлять ≥8.3 мг/дл.

Рекомендуемая начальная доза - 5 мг.

Дозу следует подбирать индивидуально в диапазоне от 2.5 до 15 мг.

В случае клинически значимого снижения концентрации альбумин-корригированного кальция в сыворотке крови ниже 8.3 мг/дл и/или появления симптомов гипокальциемии проводится коррекция лечения по специальной схеме.

Рекомендуемая доза составляет 2.5 мг 1 раз/сут ежедневно, длительно.

В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 лет (не дольше 5 лет).

При появлении признаков прогрессирования заболевания прием летрозола следует прекратить.

В неоадъювантном (предоперационном периоде) режиме лечение летрозолом следует продолжать в течение 4-8 мес для достижения оптимального сокращения размеров опухоли. При недостижении адекватного ответа опухоли на лечение прием летрозола следует прекратить, необходимо решать вопрос о хирургическом или других видах лечения.

Гипокальциемия (концентрация альбумин-корригированного кальция в сыворотке крови ниже нижнего предела нормальных значений), беременность, период грудного вскармливания, возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к этелкальцетиду.

Повышенная чувствительность к летрозолу; эндокринный статус, характерный для пременопаузного периода; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью), тяжелая почечная недостаточность (КК<10 мл/мин), одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2A6. Одновременное применение с лекарственными препаратами с узким терапевтическим индексом, выведение которых зависит преимущественно от изофермента CYP2C19.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение концентрации кальция в крови; часто - гипокальциемия, гиперкалиемия, гипофосфатемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - декомпенсация хронической сердечной недостаточности, артериальная гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечные спазмы; часто - миалгия.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперхолестеринемия; часто - анорексия, повышение аппетита.

Со стороны психики: часто - депрессия; нечасто - тревожность (включая нервозность), раздражительность.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - сонливость, бессонница, ухудшение памяти, нарушение чувствительности (включая парестезию, гипестезию), нарушения вкусового восприятия, эпизоды нарушения мозгового кровообращения, синдром запястного канала.

Со стороны органа зрения: нечасто - катаракта, раздражение глаз, "затуманивание" зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - приступообразные ощущения жара ("приливы"); часто - повышение АД; нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия, ИБС (включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда, ишемия миокарда), тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен); редко - эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инсульт, ишемическая атака.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - диспноэ, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея, боли в животе; нечасто - стоматит, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных ферментов; очень редко - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - повышенная потливость; часто - алопеция, сухость кожи, сыпь (в т.ч. эритематозная, макуло-папулезная, псориазиформная и везикулезная); нечасто - кожный зуд, крапивница; частота неизвестна - ангионевротический отек, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная многоформная экссудативная эритема).

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия; часто - миалгия, боль в костях, остеопороз, переломы костей; нечасто - артрит; частота неизвестна - синдром щелкающего пальца.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - учащенное мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны половых органов и молочных желез: часто - вагинальное кровотечение; нечасто - выделения из влагалища, сухость влагалища, боль в молочных железах.

Общие расстройства: очень часто - повышенная утомляемость (включая астению и ощущение дискомфорта); часто - периферические отеки; нечасто генерализованный отек, сухость слизистых оболочек, жажда, лихорадка, увеличение массы тела; нечасто - доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы), боль в области опухоли, снижение массы тела.

Антипаратиреоидное средство, кальцимиметик, синтетический пептид. Этелкальцетид специфически связывается с кальций-чувствительными рецепторами (CaSR) и вызывает их активацию, что приводит к снижению секреции паратиреоидного гормона (ПТГ) главными клетками паращитовидной железы.

У пациентов, находящихся на гемодиализе, снижение концентрации ПТГ коррелирует с концентрацией этелкальцетида в плазме крови. Уменьшение концентрации ПТГ ассоциируется с сопутствующим снижением концентраций кальция и фосфатов в сыворотке крови.

После однократного в/в болюсного введения этелкальцетида происходит быстрое (в течение 30 мин) снижение концентрации ПТГ. Выраженность и продолжительность снижения ПТГ усиливаются с увеличением дозы. Снижение концентрации ПТГ ведет к снижению концентрации кальция и ограничивает увеличение концентрации фосфатов после диализа. При в/в болюсном введении этелкальцетида 3 раза в неделю снижение концентрации ПТГ сохранялось в течение 6 месяцев.

Противоопухолевое средство. Является нестероидным ингибитором ароматазы - фермента, при участии которого происходит синтез эстрогенов у женщин в постменопаузном периоде. Ароматаза способствует превращению андрогенов, синтезирующихся в надпочечниках (в первую очередь андростендиона и тестостерона), в эстрон и эстрадиол. Торможение активности ароматазы реализуется путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях, в т.ч. в тканях эстрогензависимых опухолей.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью и вторичным гиперпаратиреозом, которым требуется проведение гемодиализа, фармакокинетика этелкальцетида характеризовалась линейностью и не изменялась с течением времени как после в/в введения однократной дозы (5-60 мг), так и после в/в введения повторных доз (2.5-20 мг). После в/в введения кинетика этелкальцетида демонстрировала триэкспоненциальный спад. На фоне в/в введения 3 раза в неделю в конце 3-4 ч процедуры гемодиализа концентрации этелкальцетида в плазме крови достигали практически равновесного состояния у пациентов с ХПН спустя 4 недели после начала лечения, при этом наблюдаемая кумуляция увеличивалась в 2-3 раза, а эффективный период полувыведения составлял 3-5 дней. У пациентов с нормальной функцией почек происходит быстрое выведение этелкальцетида, в то время как у пациентов с ХПН. которым требуется проведение гемодиализа, гемодиализ становится основным путем элиминации препарата.

В популяционной фармакокинетической модели V_ss составлял приблизительно 796 л. Этелкальцетид преимущественно связывается с альбумином сыворотки крови посредством обратимого ковалентного связывания. Способность к нековалентному связыванию у этелкальцетида низкая, а коэффициент несвязанной фракции составляет 0.53. Соотношение между концентрациями [¹⁴С]-этелкальцетида в крови и в плазме крови составляет примерно 0.6.

В крови этелкальцетид подвергается биотрансформации посредством обратимого дисульфидного обмена с эндогенными тиолами с преимущественным образованием конъюгатов с сывороточным альбумином.

Экспозиция продуктов биотрансформации в плазме крови была приблизительно в 5 раз выше, чем экспозиция этелкальцетида, а профиль концентрация-время продуктов биотрансформации был сопоставим с профилем этелкальцетида.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью, которым требовалось проведение гемодиализа, гемодиализ становился основным путем элиминации этелкальцетида. Эффективное выведение этелкальцетида происходило при клиренсе гемодиализа 7.66 л/ч. После введения одной дозы этелкальцетида, меченного радиоактивным изотопом, пациентам с ХПН и вторичным ГПТ, которым требовалось проведение гемодиализа, в диализате обнаружено примерно 60% [¹⁴С]-этелкальцетида, а суммарно в моче и кале - 7% в течение 175 дней периода сбора.

Летрозол быстро и полностью всасывается из ЖКТ, средняя биодоступность составляет примерно 99,9 %. Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение времени достижения C_max летрозола в крови составляет приблизительно 1 ч при приеме летрозола натощак и 2 ч - при приеме с пищей; среднее значение C_max составляет примерно 129 ± 20.3 нмоль/л при приеме натощак и около 98.7 ± 18,6 нмоль/л — при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке AUC) не изменяется.

Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80 % от таковой в плазме крови. Кажущийся V_d в равновесном состоянии составляет примерно 1.87 ± 0.47 л/кг. Равновесная концентрация достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема суточной дозы 2.5 мг. Фармакокинетика нелинейна. Кумуляции при длительном применении не отмечено. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.

Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени - через кишечник. Т_1/2 составляет приблизительно 48 ч.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Возможно применение летрозола у пациенток старше 65 лет по показаниям, в рекомендуемых дозах.

Этелкальцетид снижает сывороточную концентрацию кальция и может привести к развитию гипокальциемии.

Следует наблюдать за пациентом для выявления гипокальциемии. Контроль концентрации кальция в сыворотке крови следует осуществлять перед началом терапии, в течение одной недели после начала терапии или коррекции дозы, а также каждые 4 недели лечения этелкальцетидом. Возможные клинические проявления гипокальциемии включают парестезии, миалгии, мышечные спазмы и судороги. Пациенту следует рекомендовать обратиться к врачу в случае появления симптомов гипокальциемии. При клинически значимом снижении концентрации альбумин-корригированного кальция в сыворотке крови необходимо провести мероприятия, направленные на повышение концентрации кальция в сыворотке.

Снижение концентрации кальция в сыворотке крови может привести к удлинению интервала QT, что, в свою очередь, может сопровождаться развитием желудочковой аритмии. У пациентов с врожденным синдромом удлинения интервала QT, удлинением интервала QT в анамнезе, удлинением интервала QT или внезапной сердечной смертью в семейном анамнезе, а также другими состояниями-предикторами удлинения интервала QTи развития желудочковой аритмии необходимо обеспечить тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови во время лечения.

Порог судорожной готовности может быть снижен при значительном уменьшении концентрации кальция в сыворотке крови. У пациентов с судорожными расстройствами в анамнезе необходимо обеспечить тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови во время лечения.

Снижение функции миокарда, артериальная гипотензия и хроническая сердечная недостаточность могут быть связаны со значительным уменьшением концентрации кальция в сыворотке крови. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью в анамнезе (которая может ассоциироваться с уменьшением концентрации кальция в сыворотке крови) необходимо обеспечить тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови во время лечения.

Пациентам, получающим этелкальцетид не следует назначать цинакальцет. Их одновременное применение может привести к развитию тяжелой гипокальциемии.

С осторожностью применять у пациентов, получающих любые другие лекарственные средства, снижающие концентрацию кальция в сыворотке крови. В таких случаях необходимо тщательно контролировать концентрацию кальция в крови.

При длительном подавлении концентрации ПТГ ниже 100 пг/мл возможно развитие адинамической болезни кости. При снижении концентрации ПТГ ниже рекомендуемого целевого диапазона необходимо уменьшить дозы или отменить терапию стероловыми формами витамина D и/или этелкальцетидом. После отмены терапию возобновляют в более низких дозах для поддержания концентрации ПТГ’ в пределах диапазона целевых значений.

Не отмечено изменения фармакокинетического профиля, клинического ответа или профиля безопасности, вызванных наличием антител к этелкальцетиду, изначально присутствовавших, или выработанных во время лечения.

Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением.

Т.к. летрозол применяют только у пациенток в постменопаузе, в случае невыясненного статуса гормональной регуляции репродуктивной системы рекомендовано определить концентрацию ЛГ, ФСГ и/или эстрадиола до начала лечения.

Повышение уровня ФСГ в сыворотке крови приводит к стимуляции роста фолликулов и может вызвать овуляцию, в связи с чем во время терапии летрозолом, существует потенциальная возможность наступления беременности у женщин в перименопаузном и раннем постменопаузном периоде. В таких случаях следует использовать надежные методы контрацепции до установления стабильного постменопаузного гормонального уровня у данной категории пациенток.

Существуют данные о развитии остеопороза и/или возникновении переломов костей во время применения летрозола, в связи с чем рекомендуется тщательный контроль состояния костной ткани в течение всего периода применения летрозола. Рекомендуется избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антиэстрогенными и эстрогенсодержащими препаратами, поскольку перечисленные средства могут ослаблять фармакологическое действие летрозола.

Летрозол не показан для терапии рака молочной железы, не содержащего рецепторов к стероидным гормонам (эстрогену или прогестерону).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты летрозола, такие как общая слабость, сонливость и головокружение, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и при работе с механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Летрозол метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450. На системную элиминацию летрозола могут оказывать влияние лекарственные препараты, воздействующие па данные изоферменты.

Метаболизм летрозола демонстрирует низкое сродство с изоферментом CYP3A4, так как данный изофермент в обычных клинических ситуациях в концентрациях, в 150 раз превышающих равновесные значения летрозола в плазме крови, не обладает способностью подавлять метаболизм летрозола.

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны снижать метаболизм летрозола, тем самым повышая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение мощных ингибиторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; для изофермента CYP2A6 - метоксален) может привести к увеличению экспозиции летрозола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2A6.

Индукторы изофермента CYP3A4 и CYP2A6 способны повышать метаболизм летрозола, тем самым снижая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение индукторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) может привести к снижению экспозиции летрозола; для изофермента CYP2A6 - индукторы не известны.

Одновременное применение летрозола (в дозе 2.5 мг) и тамоксифена в дозе 20 мг/сут приводит к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови в среднем на 38%. Клинических данных о влиянии на эффективность и безопасность применения летрозола после назначения тамоксифена нет.

In vitro летрозол ингибирует изофермент CYP2A6 цитохрома Р450 и незначительно изофермент CYP2C19. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, выведение которых зависит преимущественно от изофермента CYP2C19 (например, фенитоин, клопидогрел).

При одновременном применении летрозола с циметидином (известным неспецифическим ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительным субстратом изофермента CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, который часто назначают в качестве сопутствующей терапии пациенткам, принимающим летрозол) клинически значимого взаимодействия не наблюдается.