Пас-Фатол Н и Эксанта СК

• туберкулез различной локализации (в составе комплексной терапии с другими противотуберкулезными препаратами), чаще всего при множественной лекарственной устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам.

Взрослым и детям старше 14 лет препарат назначают в дозе 10-15 г/сут.

Для недоношенных детей новорожденных, грудных детей и детей в возрасте до 6 лет суточная доза обычно составляет 200-300 мг/кг массы тела.

Препарат вводят в/в в виде инфузии в течение 2-4 ч. Для приготовления инфузионного раствора препарат растворяют в 500 мл воды для инъекций.

При необходимости более длительного введения рекомендуется поддерживать электролитный баланс: назначение соли калия внутрь или добавление в инфузионный раствор определенного количества соответствующего препарата калия для инфузий, исходя из результатов предварительной оценки содержания калия в плазме крови.

Лечение начинают после завершения операции с п/к введения мелагатрана. Вводят в подкожно-жировую клетчатку живота. Иглу вводят на всю длину, в кожную складку, сформированную между большим и указательным пальцами, перпендикулярно ей. Складку следует удерживать в течение всего времени введения.

Первое введение в дозе 3 мг производится не ранее 4 ч и не позднее 8 ч с момента завершения операции, при условии адекватного гемостаза во время операции. Следует строго соблюдать указанное время введения первой дозы. Вводят 2 раза/сут в течение 1-2 дней до тех пока пациент не сможет принимать антикоагулянт ксимелагатран внутрь. Общий курс лечения (парентерально и внутрь) - 8-11 дней.

С осторожностью и по специальной схеме следует осуществлять переход с применения мелагатрана на другие антикоагулянты.

• нарушение функции почек;
• нарушение функции печени;
• сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• эпилепсия;
• энтероколит в фазе обострения;
• микседема в фазе обострения;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Со стороны пищеварительной системы: часто - избыточное слюноотделение, тошнота, рвота, ухудшение или потеря аппетита, боли в животе, диарея, метеоризм, запор; редко - умеренное преходящее повышение активности трансаминаз, иногда сопровождающееся желтухой. Примерно у 25% пациентов, имеющих аллергическую реакцию на ПАСК, наблюдается поражение печени, причем в 10% случаев это может привести к возникновению печеночной недостаточности и летальному исходу.

Аллергические реакции: лихорадка, дерматиты типа крапивницы или пурпуры, энантемы, астматические явления, боли в суставах, эозинофилия, редко - агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, медикаментозный гепатит. Аллергические реакции могут появиться через несколько дней, хотя в основном они возникают в период между 2-7 неделей лечения (наиболее часто на 4-5 неделе). Изредка наблюдаются такие побочные эффекты, как сильные аллергические реакции (например, отек Квинке), опухание суставов, лихорадка, вызванная введением лекарств, реакции, сходные с красной волчанкой, сопровождающиеся поражением селезенки, печени, почек, пищеварительного тракта, костного мозга и нервной системы (например, боли корешкового характера, менингизм, многоформная экссудативная эритема в виде синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла).

Со стороны системы кроветворения: редко - увеличение протромбинового времени, сопровождающееся кровотечением, а в исключительных случаях - геморрагической сыпью.

Со стороны мочевыделительной системы: от редких до частых случаев - умеренная преходящая микрогематурия, альбуминурия и цилиндрурия; возможно повышение уровня содержания мочевины в крови, свидетельствующее о наличии уремической реакции, особенно у пациентов, имеющих нарушение функции почек и ацидоз.

Со стороны эндокринной системы: часто, особенно при длительном применении в высоких дозах, - ухудшение функции щитовидной железы, сопровождающееся возникновением зоба.

Со стороны обмена веществ: редко – выраженные нарушения электролитного баланса, главным образом, гипокалиемия при введении препарата в высоких дозах (особенно у пациентов пожилого возраста с отеками и артериальной гипертензией, а также у пациентов, страдающих менингитом), нормогликемическая или гипергликемическая глюкозурия; при введении в высоких дозах возможен ацидоз вследствие потери катионов (наиболее часто у детей).

Со стороны дыхательной системы: в отдельных случаях - временный (в т.ч. аллергический) инфильтрат в легких (синдром Леффлера).

Со стороны ЦНС: в отдельных случаях - симптомы паралича, клонико-тонических судорог, а также психоза.

Прочие: при длительном применении в максимальных дозах - суперинфекция.

Со стороны органов кроветворения: очень часто - послеоперационная анемия; часто - кровотечение или гематома в месте хирургического вмешательства, кровотечение из ЖКТ, из мочевыводящих путей; редко - легочное, носовое, вагинальное кровотечение.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы:очень часто - тошнота, рвота; часто - диарея, запор, диспепсия, абдоминальная боль, изменение активности печеночных ферментов.

Со стороны мочеполовой системы: часто - инфекции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:часто - снижение или повышение АД, тахи- или брадикардия.

Дерматологические реакции:часто - сыпь, в т.ч. эритематозная и буллезная, зуд.

Прочие: очень часто - послеоперационная серома; часто - гипертермия, периферические отеки, задержка мочи, боль, в т.ч. в спине.

Противотуберкулезный препарат. Аминосалициловая кислота (пара-аминосалициловая кислота, ПАСК) обладает бактериостатическим действием на Mycobacterium tuberculosis. Уменьшает вероятность развития бактериальной устойчивости к стрептомицину и изониазиду, механизм действия связан с угнетением синтеза фолиевой кислоты и с подавлением образования микобактина, компонента микобактериальной стенки, что приводит к уменьшению захвата железа Mycobacterium tuberculosis.

Аминосалициловая кислота действует на микобактерии, находящиеся в состоянии активного размножения, и практически не влияет на микобактерии в стадии покоя.

Слабо влияет на возбудителя, располагающегося внутриклеточно.

Аминосалициловая кислота активна только в отношении Mycobacterium tuberculosis. He действует на нетуберкулезные микобактерии.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 50-60%.

В спинномозговую жидкость препарат проникает только при воспалении мозговых оболочек.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени и частично в желудке.

80% аминосалициловой кислоты экскретируется с мочой, причем более 50% выводится в ацетилированной форме. Процесс ацетилирования не обусловлен генетически (как в случае с изониазидом).

Аминосалициловая кислота выводится посредством клубочковой фильтрации.

Особенности клинической фармакологии аминосалициловой кислоты - это быстрое образование в кислой среде токсичного неактивного метаболита и короткий T_1/2 из плазмы крови, составляющий для несвязанного препарата 1 ч.

После п/к введения быстро и полностью абсорбируется. T_max - 30 мин. V_d - 20 л. Связывание с белками плазмы - менее 15%. Мелагатран не метаболизируется и выводится в основном в неизмененном виде с мочой со скоростью пропорциональной клубочковой фильтрации. Выведение коррелирует с функцией почек. T_1/2 - 2-3 ч.

In vitro не ингибирует CYP1A2, CYP2А6, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1 и CYP3А4.

При хронической почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) AUC увеличивается в 4 раза, T_1/2- в 3 раза. У пациентов пожилого возраста (56-71 год) AUC увеличивается на 50-60% и С_max - более чем на 20% после однократного приема мелагатрана. При многократном введении у пожилых пациентов (до 90 лет) с КК более 30 мл/мин уменьшение клиренса мелагатрана коррелирует с уменьшением КК.

При необходимости применения препарата при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) следует соотнести предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода и ребенка.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения мелагатрана у человека при беременности не проводилось. Не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Мелагатран выделяется с грудным молоком в незначительном количестве. При необходимости применения в период лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

В экспериментальных исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность при дозах, вызывающих кровотечение у матери.

Во время лечения необходимо регулярно проводить анализ крови и мочи, осуществлять контроль функции печени.

Для предотвращения кристаллурии следует принимать меры, направленные на поддержание щелочного значения рН мочи, особенно имеющей кислую реакцию.

При нарушениях функций печени или почек, сахарном диабете, язвенных поражениях ЖКТ следует тщательно устанавливать дозу препарата и в период лечения регулярно контролировать состояние пациента.

На фоне терапии возможны ложноположительные результаты при неферментном определении глюкозы и уробилиногена в моче.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

До настоящего времени не имеется данных, свидетельствующих о нежелательном влиянии ПАСК на способность к управлению транспортными средствами или работе с механизмами.

C осторожностью применять у пациентов с хронической почечной недостаточностью умеренной степени (КК 30-50 мл/мин), пациентов пожилого возраста (старше 75 лет), при массе тела менее 50 кг.

Не вводить в/м.

Внутрь применяют в виде ксимелагатрана.

В случае приема первой дозы через 8-12 ч после завершения операции отмечается более высокая частота развития дистальных тромбозов глубоких вен при применении мелагатрана/ксимелагатрана по сравнению с эноксапарином. При приеме первой дозы мелагатрана через 4-8 ч после завершения операции наблюдается тенденция увеличения частоты дистальных тромбозов глубоких вен.

Эффективность и безопасность применения мелагатрана/ксимелагатрана для операций при переломе бедра не изучены.

Активность АЛТ необходимо определить до начала операции. Необходимо тщательное клиническое наблюдение (контроль симптомов кровотечения и/или анемии) и определение Hb во время и после проведения операции, а также в течение всего периода лечения, особенно в ситуациях, приводящих к повышению риска кровотечения: врожденное или приобретенное нарушение свертывания крови, тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов, язвенные поражения ЖКТ в фазе обострения, проведение биопсии, недавние серьезные травмы или внутричерепное кровоизлияние, недавние хирургические вмешательства на головном или спинном мозге и офтальмологические операции, бактериальный эндокардит.

Существует ограниченный опыт применения в рекомендуемой дозе при хронической почечной недостаточности умеренной степени (КК 30-50 мл/мин), поэтому лечение проводят под тщательным наблюдением с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии и под контролем функции почек в течение всего периода лечения.

Имеются ограниченные клинические данные по применению рекомендуемого режима дозирования у выведение и увеличение AUC мелагатрана особенно в послеоперационном периоде.

У пациентов старше 75 лет лечение проводят под тщательным клиническим наблюдением с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии и под контролем функции почек на протяжении всего лечения, особенно при наличии в анамнезе фактора риска развития кровотечения.

При п/к применении мелагатрана с последующим пероральным приемом ксимелагатрана в дозе 24 мг совместно с проведением эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции не исключается возможность появления в редких случаях эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к продолжительному или даже постоянному параличу. Риск их развития выше при использовании в послеоперационном периоде постоянного эпидурального катетера или при одновременном применении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз, а также при травматичной или повторной пункции. В случае введения постоянных катетеров, их нельзя извлекать ранее 8 ч с момента введения последней дозы ксимелагатрана. Следующую дозу ксимелагатрана следует применять не ранее чем через 1-2 ч после удаления постоянного катетера. У таких пациентов необходимо систематически проводить оценку неврологического статуса с целью выявления признаков или симптомов неврологических нарушений.

Ввиду отсутствия в настоящее время данных об эффективности и безопасности приема с целью профилактики более 11 дней, продолжительность лечения мелагатраном с последующим приемом ксимелагатрана в дозе 24 мг не должна превышать 11 дней. В случае необходимости длительной антикоагулянтной терапии пациентов следует перевести на прием лекарственных средств, для которых существует опыт длительной профилактики.

ПАСК нарушает всасывание рифампицина, эритромицина и линкомицина.

ПАСК нарушает усвоение витамина B₁₂, вследствие этого возможно развитие анемии.

Применение ПАСК одновременно с изониазидом или фенитоином приводит к увеличению продолжительности нахождения изониазида или фенитоина в плазме крови.

При одновременном применении ПАСК с салицилатами, фенилбутазоном или другими противовоспалительными препаратами, обладающими повышенной способностью связывать белки, приводит к повышению концентрации и увеличению продолжительности нахождения ПАСК в плазме крови.

При применении ПАСК одновременно с дифенилгидрамином приводит к уменьшению концентрации ПАСК в плазме крови.

ПАСК ингибирует всасывание фолата и может усилить токсичность антагонистов фолата, таких как метотрексат.

Фармацевтическая несовместимость

ПАСК не следует вводить в одном растворе с рифампицином и протионамидом.

Одновременный прием эритромицина повышает риск развития геморрагических осложнений (в результате ингибирования транспортных белков, возможно Р-гликопротеина).

Следует избегать совместного применения с: антагонистами витамина К, гепарином и его производными, НМГ, фондапаринуксом натрия, дезирудином, тромболитиками, антагонистами гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, клопидогрелем, тиклопидином, ацетилсалициловой кислотой (более 500 мг/сут), дипиридамолом и сульфинпиразоном.

Возможно повышение AUC мелагатрана при взаимодействии с ингибиторами Р-гликопротеина (в т.ч. эритромицин, азитромицин, кларитромицин, циклоспорин); снижение - с индукторами Р-гликопротеина (в т.ч. рифампицин). При совместном применении этих лекарственных средств с ксимелагатраном рекомендуется тщательное клиническое наблюдение с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии.

Не смешивать с растворами других лекарственных средств.

Симптомы: возможен анафилактический шок.

Лечение: немедленно прекратить введение препарата и начать проведение противошоковой терапии (введение антигистаминных препаратов, кортикостероидов, симпатомиметиков, искусственное дыхание).

В случае отравления введение препарата следует прекратить, при необходимости - проведение гемодиализа.