Пас-Фатол Н и Янувия

• туберкулез различной локализации (в составе комплексной терапии с другими противотуберкулезными препаратами), чаще всего при множественной лекарственной устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам.

Монотерапия: в качестве дополнения к диете и физическим нагрузкам для улучшения контроля над гликемией при сахарном диабете 2 типа;

Комбинированная терапия: сахарный диабет 2 типа для улучшения контроля над гликемией в комбинации с метформином или агонистами PPAR-γ (например, тиазолидиндионом), когда диета и физическая нагрузка в сочетании с монотерапией перечисленными средствами не приводят к адекватному контролю над гликемией.

Взрослым и детям старше 14 лет препарат назначают в дозе 10-15 г/сут.

Для недоношенных детей новорожденных, грудных детей и детей в возрасте до 6 лет суточная доза обычно составляет 200-300 мг/кг массы тела.

Препарат вводят в/в в виде инфузии в течение 2-4 ч. Для приготовления инфузионного раствора препарат растворяют в 500 мл воды для инъекций.

При необходимости более длительного введения рекомендуется поддерживать электролитный баланс: назначение соли калия внутрь или добавление в инфузионный раствор определенного количества соответствующего препарата калия для инфузий, исходя из результатов предварительной оценки содержания калия в плазме крови.

Внутрь. Разовая доза - 100 мг 1 раз/сут.

При почечной недостаточности требуется коррекция режима дозирования.

• нарушение функции почек;
• нарушение функции печени;
• сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• эпилепсия;
• энтероколит в фазе обострения;
• микседема в фазе обострения;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; беременность; период лактации (грудного вскармливания); дети и подростки в возрасте до 18 лет; повышенная чувствительность к ситаглиптину.

Со стороны пищеварительной системы: часто - избыточное слюноотделение, тошнота, рвота, ухудшение или потеря аппетита, боли в животе, диарея, метеоризм, запор; редко - умеренное преходящее повышение активности трансаминаз, иногда сопровождающееся желтухой. Примерно у 25% пациентов, имеющих аллергическую реакцию на ПАСК, наблюдается поражение печени, причем в 10% случаев это может привести к возникновению печеночной недостаточности и летальному исходу.

Аллергические реакции: лихорадка, дерматиты типа крапивницы или пурпуры, энантемы, астматические явления, боли в суставах, эозинофилия, редко - агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, медикаментозный гепатит. Аллергические реакции могут появиться через несколько дней, хотя в основном они возникают в период между 2-7 неделей лечения (наиболее часто на 4-5 неделе). Изредка наблюдаются такие побочные эффекты, как сильные аллергические реакции (например, отек Квинке), опухание суставов, лихорадка, вызванная введением лекарств, реакции, сходные с красной волчанкой, сопровождающиеся поражением селезенки, печени, почек, пищеварительного тракта, костного мозга и нервной системы (например, боли корешкового характера, менингизм, многоформная экссудативная эритема в виде синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла).

Со стороны системы кроветворения: редко - увеличение протромбинового времени, сопровождающееся кровотечением, а в исключительных случаях - геморрагической сыпью.

Со стороны мочевыделительной системы: от редких до частых случаев - умеренная преходящая микрогематурия, альбуминурия и цилиндрурия; возможно повышение уровня содержания мочевины в крови, свидетельствующее о наличии уремической реакции, особенно у пациентов, имеющих нарушение функции почек и ацидоз.

Со стороны эндокринной системы: часто, особенно при длительном применении в высоких дозах, - ухудшение функции щитовидной железы, сопровождающееся возникновением зоба.

Со стороны обмена веществ: редко – выраженные нарушения электролитного баланса, главным образом, гипокалиемия при введении препарата в высоких дозах (особенно у пациентов пожилого возраста с отеками и артериальной гипертензией, а также у пациентов, страдающих менингитом), нормогликемическая или гипергликемическая глюкозурия; при введении в высоких дозах возможен ацидоз вследствие потери катионов (наиболее часто у детей).

Со стороны дыхательной системы: в отдельных случаях - временный (в т.ч. аллергический) инфильтрат в легких (синдром Леффлера).

Со стороны ЦНС: в отдельных случаях - симптомы паралича, клонико-тонических судорог, а также психоза.

Прочие: при длительном применении в максимальных дозах - суперинфекция.

Со стороны дыхательной системы: инфекции верхних дыхательных путей (100 мг – 6.8%, 200 мг – 6.1%, плацебо – 6.7%), назофарингит (100 мг – 4.5%, 200 мг – 4.4%, плацебо – 3.3%).

Со стороны ЦНС: головная боль (100 мг – 3.6%, 200 мг – 3.9%, плацебо – 3.6%).

Со стороны пищеварительной системы: диарея (100 мг – 3%, 200 мг – 2.6%, плацебо – 2.3%), боли в животе (100 мг – 2.3%, 200 мг – 1.3%, плацебо – 2.1%), тошнота (100 мг – 1.4%, 200 мг – 2.9%, плацебо – 0.6%), рвота (100 мг – 0.8%, 200 мг – 0.7%, плацебо – 0.9%), диарея (100 мг – 3%, 200 мг – 2.6%, плацебо – 2.3%).

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия (100 мг – 2.1%, 200 мг – 3.3%, плацебо – 1.8%).

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия (100 мг – 1.2%, 200 мг – 0.9%, плацебо – 0.9%).

Со стороны лабораторных показателей: при дозах 100 мг/сут и 200 мг/сут - увеличение мочевой кислоты приблизительно на 0.2 мг/дл по сравнению с плацебо (средний уровень 5-5.5 мг/дл) у пациентов, получавших препарат в дозе 100 мг/сут и 200 мг/сут. Случаев развития подагры не зарегистрировано.

Противотуберкулезный препарат. Аминосалициловая кислота (пара-аминосалициловая кислота, ПАСК) обладает бактериостатическим действием на Mycobacterium tuberculosis. Уменьшает вероятность развития бактериальной устойчивости к стрептомицину и изониазиду, механизм действия связан с угнетением синтеза фолиевой кислоты и с подавлением образования микобактина, компонента микобактериальной стенки, что приводит к уменьшению захвата железа Mycobacterium tuberculosis.

Аминосалициловая кислота действует на микобактерии, находящиеся в состоянии активного размножения, и практически не влияет на микобактерии в стадии покоя.

Слабо влияет на возбудителя, располагающегося внутриклеточно.

Аминосалициловая кислота активна только в отношении Mycobacterium tuberculosis. He действует на нетуберкулезные микобактерии.

Пероральное гипогликемическое средство, высоко селективный ингибитор дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4).

Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), инсулина, производных сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов γ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-γ), ингибиторов альфа-гликозидазы, аналогов амилина. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию 2 известных гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозо-зависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их уровень повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции β-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим АМФ.

ГПП-1 также способствует подавлению повышенной секреции глюкагона α-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения уровня инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к уменьшению гликемии.

При низкой концентрации глюкозы крови перечисленные эффекты инкретинов на выброс инсулина и уменьшение секреции глюкагона не наблюдаются. ГПП-1 и ГИП не влияют на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов.

Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая уровень инкретинов, ситаглиптин увеличивает глюкозозависимый выброс инсулина и способствует уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению уровня гликированного гемоглобина HbA_1С и уменьшению плазменной концентрации глюкозы, определяемой натощак и после нагрузочной пробы.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа прием одной дозы ситаглиптина приводит к ингибированию активности фермента ДПП-4 в течение 24 ч, что приводит к увеличению уровня циркулирующих инкретинов ГПП-1 и ГИП в 2-3 раза, нарастанию плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижению концентрации глюкагона в плазме крови, уменьшению гликемии натощак, а также уменьшению гликемии после нагрузки глюкозой или пищевой нагрузки.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 50-60%.

В спинномозговую жидкость препарат проникает только при воспалении мозговых оболочек.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени и частично в желудке.

80% аминосалициловой кислоты экскретируется с мочой, причем более 50% выводится в ацетилированной форме. Процесс ацетилирования не обусловлен генетически (как в случае с изониазидом).

Аминосалициловая кислота выводится посредством клубочковой фильтрации.

Особенности клинической фармакологии аминосалициловой кислоты - это быстрое образование в кислой среде токсичного неактивного метаболита и короткий T_1/2 из плазмы крови, составляющий для несвязанного препарата 1 ч.

Фармакокинетика ситаглиптина изучена у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

После приема внутрь препарата в дозе 100 мг у здоровых лиц отмечается быстрая абсорбция ситаглиптина с достижением C_max через 1-4 ч. AUC увеличивается пропорционально дозе и составляет у здоровых субъектов 8.52 мкмоль × ч при приеме внутрь в дозе 100 мг, C_max составляла 950 нмоль. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87%. Внутри- и межиндивидуальные коэффициенты вариабельности AUC ситаглиптина незначительны. Одновременный прием жирной пищи не влияет на фармакокинетику ситаглиптина.

Плазменная AUC ситаглиптина увеличивалась приблизительно на 14% после следующего приема препарата в дозе 100 мг по достижению равновесного состояния после приема первой дозы. После однократного приема препарата в дозе 100 мг средний V_d ситаглиптина у здоровых добровольцев составлял приблизительно 198 л. Связывание ситаглиптина с белками плазмы составляет 38%.

Метаболизируется лишь незначительная часть поступившего в организм препарата. После введения ¹⁴С-меченного ситаглиптина внутрь приблизительно 16% радиоактивного препарата экскретировалось в виде его метаболитов. Были обнаружены следы 6 метаболитов ситаглиптина, вероятно не обладающие ДПП-4-ингибирующей активностью. В исследованиях in vitro было выявлено, что первичным ферментом, участвующем в ограниченном метаболизме ситаглиптина, является CYP3A4 с участием CYP2C8.

Приблизительно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде с мочой. В течение 1 недели после приема препарата здоровыми добровольцами ¹⁴С-меченный ситаглиптин выводился: с мочой - 87% и калом -13%. T_1/2 ситаглиптина при приеме внутрь в дозе 100 мг составляет приблизительно 12.4 ч. Почечный клиренс составляет приблизительно 350 мл/мин.

Выведение ситаглиптина осуществляется первично путем экскреции почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для транспортера органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), который и может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками. Ситаглиптин также является субстратом р-гликопротеина, который также может участвовать в процессе почечной элиминации ситаглиптина.

При необходимости применения препарата при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) следует соотнести предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода и ребенка.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Во время лечения необходимо регулярно проводить анализ крови и мочи, осуществлять контроль функции печени.

Для предотвращения кристаллурии следует принимать меры, направленные на поддержание щелочного значения рН мочи, особенно имеющей кислую реакцию.

При нарушениях функций печени или почек, сахарном диабете, язвенных поражениях ЖКТ следует тщательно устанавливать дозу препарата и в период лечения регулярно контролировать состояние пациента.

На фоне терапии возможны ложноположительные результаты при неферментном определении глюкозы и уробилиногена в моче.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

До настоящего времени не имеется данных, свидетельствующих о нежелательном влиянии ПАСК на способность к управлению транспортными средствами или работе с механизмами.

С осторожностью применять у пациентов с почечной недостаточностью. При почечной недостаточности средней и тяжелой степени, а также пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающимся в гемодиализе, требуется коррекция режима дозирования.

Пациенты пожилого возраста чаще склонны к развитию почечной недостаточности. Соответственно, как и в других возрастных группах необходима коррекция дозы у пациентов с выраженной почечной недостаточностью.

ПАСК нарушает всасывание рифампицина, эритромицина и линкомицина.

ПАСК нарушает усвоение витамина B₁₂, вследствие этого возможно развитие анемии.

Применение ПАСК одновременно с изониазидом или фенитоином приводит к увеличению продолжительности нахождения изониазида или фенитоина в плазме крови.

При одновременном применении ПАСК с салицилатами, фенилбутазоном или другими противовоспалительными препаратами, обладающими повышенной способностью связывать белки, приводит к повышению концентрации и увеличению продолжительности нахождения ПАСК в плазме крови.

При применении ПАСК одновременно с дифенилгидрамином приводит к уменьшению концентрации ПАСК в плазме крови.

ПАСК ингибирует всасывание фолата и может усилить токсичность антагонистов фолата, таких как метотрексат.

Фармацевтическая несовместимость

ПАСК не следует вводить в одном растворе с рифампицином и протионамидом.

Было отмечено небольшое увеличение AUC (11%), а также средней С_max (18%) дигоксина при совместном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считается клинически значимым.

Было отмечено увеличение AUC и С_max ситаглиптина на 29% и 68% соответственно у пациентов при совместном применении ситаглиптина в разовой дозе 100 мг и циклоспорина (мощного ингибитора P-гликопротеина) в разовой дозе 600 мг. Данные изменения фармакокинетических параметров ситаглиптина не считаются клинически значимыми.

Симптомы: возможен анафилактический шок.

Лечение: немедленно прекратить введение препарата и начать проведение противошоковой терапии (введение антигистаминных препаратов, кортикостероидов, симпатомиметиков, искусственное дыхание).

В случае отравления введение препарата следует прекратить, при необходимости - проведение гемодиализа.