Апрепитант и Энцефабол

Симптоматическое лечение хронических нарушений функции головного мозга при наличии следующих основных симптомов:

• нарушения памяти, концентрации внимания и мышления;
• снижение мотивации;
• быстрая утомляемость;
• другие симптомы при цереброваскулярных заболеваниях и нарушениях.

В педиатрии:

• нарушения нервно-психического развития.

Взрослые: по 2 чайных ложки суспензии 3 раза/сут (600 мг пиритинола дигидрохлорида моногидрата в сутки).

Новорожденные: с 3 дня после рождения по 1 мл суспензии в сутки в течение месяца, доза принимается утром. Начиная со 2 месяца после рождения, эту дозу увеличивают на 1 мл каждую неделю, до тех пор, пока суточная доза не достигнет 5 мл (1 чайной ложки).

Дети от 1 года: по 1/2-1 чайной ложке суспензии 1-3 раза/сут (от 50 до 300 мг пиритинола дигидрохлорида моногидрата в день в зависимости от показаний).

Дети от 7 лет: по 1/2-2 чайных ложки суспензии 1-3 раза/сут (от 50 до 600 мг пиритинола дигидрохлорида моногидрата в день в зависимости от показаний). Принимать препарат следует во время или после еды. При нарушениях сна последнюю дневную дозу не следует принимать вечером или на ночь.

Длительность лечения зависит от клинической картины заболевания. Как правило, терапевтический успех достигается после 3-4 недель лечения. Оптимальный эффект наступает обычно через 6-12 недель. Длительность лечения должна составлять не менее 8 недель, и при необходимости оно может быть продолжено. У новорожденных с высоким риском развития перинатальной патологии ЦНС средняя продолжительность лечения составляет в среднем 6 месяцев.

Через 3 месяца следует проверить наличие показаний для дальнейшего лечения.

• повышенная чувствительность к пиритинолу и вспомогательным веществам;
• хронический ревматоидный артрит в комбинации со следующими сопутствующими заболеваниями: тяжелая почечная или печеночная недостаточность; тяжелые заболевания крови; аутоиммунные заболевания: системная красная волчанка, миастения, пузырчатка (острые или в анамнезе).

Т.к. препарат содержит сорбитол, не рекомендуется его назначение пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью фруктозы.

Т.к. препарат содержит парагидроксибензоат, в редких случаях возможны аллергические реакции у предрасположенных пациентов, которые могут проявляться с задержкой.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, тяжелыми заболеваниями крови, ревматоидным артритом, гиперчувствительностью к D-пеницилламину, аутоиммунными заболеваниями: системная красная волчанка, миастения, пузырчатка (острыми или в анамнезе).

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия, фебрильная нейтропения.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль, головокружение; редко - нарушения сновидений, когнитивные нарушения, дезориентация, эйфория, тревожность.

Со стороны органов чувств: редко - конъюнктивит, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - брадикардия.

Со стороны дыхательной системы: редко - фарингит, чиханье, кашель, постназальный синдром, раздражение глотки.

Со стороны пищеварительной системы: часто - анорексия, икота, запор, диарея, диспепсия, отрыжка; редко - тошнота, кислотный рефлюкс, извращение вкуса, дискомфорт в эпигастрии, стойкий запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки, абдоминальная боль, сухость во рту, энтероколит, вздутие живота, стоматит.

Дерматологические реакции: редко - сыпь, угри, повышенная фоточувствительность, повышенная потливость и продукция сальных желез, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечные спазмы, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - полиурия, дизурия, поллакиурия.

Аллергические реакции: в единичных случаях – синдром Стивенса-Джонсона (на фоне химиотерапии), ангионевротический отек и крапивница (при монотерапии апрепитантом).

Лабораторные показатели: часто - повышение активности АЛТ и ACT; редко - повышение активности ЩФ, гипергликемия, гипонатриемия, микрогематурия.

Прочие: часто - слабость/повышенная утомляемость; редко - отеки, приступообразные ощущения жара (приливы), дискомфорт в грудной клетке, сонливость, жажда, снижение или повышение массы тела, присоединение стафилококковой или грибковой (кандидоз) инфекции.

Частота побочных эффектов препарата расценивается следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (≤1/10000).

Со стороны системы крови и лимфатической системы:(*) нечасто - эозинофилия, тромбоцитопения; очень редко - лейкопения, агранулоцитоз.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, стоматит, диарея; нечасто - снижение аппетита.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - печеночная недостаточность*; очень редко - гепатит*, холестаз*, холестатический гепатит*, желтуха.

Со стороны иммунной системы:(*) часто - реакции гиперчувствительности различной степени тяжести преимущественно в виде высыпаний на коже или слизистых оболочках, зуда, повышение температуры тела; очень редко - аутоиммунный инсулиновый синдром.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень редко - миалгия, артралгия, миастения, полимиозит*.

Со стороны нервной системы: часто - нарушения сна; нечасто - повышенная возбудимость; очень редко - парестезия*.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - протеинурия; очень редко - нефротический синдром, гематурия*.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - одышка.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь*, зуд; очень редко - плоский лишай*, крапивница*, буллезная пемфигоидная реакция кожи*, алопеция*, онихолизис*.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - головная боль, головокружение, вкусовые расстройства*, чувство холода, утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные:(*) нечасто - повышение активности трансаминаз, появление антинуклеарных антител; очень редко - появление LE-клеток, появление антиинсулиновых антител.

* При появлении указанных побочных действий лечение должно быть немедленно прекращено и при необходимости должна быть назначена симптоматическая терапия.

Противорвотное средство. Селективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина-1 (НК) субстанции Р. Избирательность связывания с НК-рецепторами примерно в 3000 раз выше, чем для других ферментов, переносчиков ионных каналов и участков рецепторов, включая допаминовые и серотониновые рецепторы.

Предупреждает развитие рвоты, вызванной химиотерапевтическими средствами (в т.ч. цисплатином), за счет центрального механизма действия: проникает в головной мозг и связывается с мозговыми НК-рецепторами, ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также усиливает при этом противорвотное действие ондансетрона и дексаметазона.

Пиритинол повышает патологически сниженный метаболизм в головном мозге с помощью увеличения захвата и утилизации глюкозы, повышает метаболизм нуклеиновых кислот и высвобождение ацетилхолина в синапсах нервных клеток, улучшает холинергическую передачу между клетками нервной ткани. Способствует стабилизации структуры клеточной мембраны нервных клеток и их функции с помощью ингибирования ферментов лизосом, предотвращая этим образование свободных радикалов.

Пиритинол улучшает реологические свойства крови, повышает пластичность эритроцитов с помощью увеличения содержания АТФ в их мембране, что приводит к снижению вязкости крови и улучшению кровотока. Пиритинол, улучшая кровообращение в ишемизированных участках мозга, увеличивает их снабжение кислородом; повышает обмен глюкозы. В результате улучшаются показатели памяти и восстанавливаются нарушенные обменные процессы в нервной ткани, что способствует полноценному функционированию ее клеток.

При приеме внутрь биодоступность составляет 60-65%, T_max - 4 ч. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность апрепитанта. Фармакокинетика апрепитанта в диапазоне клинических доз нелинейна.

После приема внутрь в дозе 125 мг в 1-й день и затем в дозе 80 мг/сут во 2-ой и 3-й дни AUC - 19.5 мкг/ч/мл в 1-й день и 20.1 мкг/ч/мл на 3-й день; C_max - 1.5 мкг/мл и 1.4 мкг/мл в 1-й и 3-й дни соответственно, T_max – 4 ч.

Связывание с белками плазмы - более 95%. Проникает через ГЭБ.

Подвергается интенсивному метаболизму в печени посредством окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях в основном под действием CYP3A4 и небольшая часть – под действием CYP1A2 и CYP2C19 (CYP2D6, CYP2C9 или CYP2E1 в метаболизме не участвуют).

Клиренс – 60-84 мл/мин. T_1/2 – 9-13 ч. Выводится главным образом в виде метаболитов с калом (86%) и с мочой (5%).

У пациентов с печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после приема разовой дозы 125 мг в 1-й день и 80 мг в день во 2-й и 3-й дни AUC на 11% меньше в 1-й день и на 36% ниже на 3-й день. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC на 10% больше в 1-й день и на 18% больше на 3-й день.

При хронической почечной недостаточности тяжелой степени AUC для суммарного апрепитанта (как связанного, так и не связанного с белками) снижается на 21%, а C_max - на 32%. У пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, AUC для суммарного апрепитанта снижается на 42%, а C_max - на 32%.

После однократного приема внутрь в дозе 125 мг, C_max у женщин на 16% выше, чем у мужчин, а T_1/2 - на 25% меньше.

Пиритинол быстро всасывается при пероральном приеме. Биодоступность составляет в среднем 85% (76-93%). C_max в плазме достигается через 30-60 мин после приема внутрь 100 мг пиритинола дигидрохлорида моногидрата.

Пиритинол быстро метаболизируется. 20-40% вещества обратимо связывается с белками плазмы. Как основные метаболиты идентифицированы следующие вещества: 2-метил-3-гидрокси-4-гидроксиметил-5-метилмеркаптометилпиридин и 2-метил-3-гидрокси-4-гидроксиметил-5-метилсульфинилметилпиридин. Конъюгированные метаболиты выводятся преимущественно через почки. Суммарная экскреция с мочой в течение 24 ч составляет 72.4-74.2%. Наибольшая часть полученной дозы экскретируется в течение первых 4 ч после приема. C калом выводится только 5% дозы. Т_1/2 около 2.5 ч.

При повторном пероральном назначении кумуляции не наблюдается. Токсические концентрации не развиваются даже при нарушенной функции почек.

Проникает через ГЭБ, метаболиты накапливаются преимущественно в сером веществе головного мозга.

Пиритинол проникает через плацентарный барьер. Проведенные исследования не выявили тератогенной или эмбриотоксической активности.

Применение при беременности и в период лактации противопоказано.

Во время лечения и в течение 1 мес после приема последней дозы апрепитанта следует использовать надежные методы контрацепции.

Данные для ограниченного числа беременных женщин, применявших данный препарат, свидетельствуют об отсутствии каких-либо нежелательных воздействий пиритинола на беременность или здоровье плода/новорожденного. Другие значимые эпидемиологические данные в настоящее время отсутствуют. Исследования на животных не обнаружили какого-либо прямого или непрямого нежелательного воздействия пиритинола на беременность, эмбриональное развитие, роды или постнатальное развитие.

Пиритинол проникает через плацентарный барьер и его незначительные количества (максимум 0.4%) экскретируются в грудное молоко. Угроза для ребенка отсутствует.

Препарат следует применять, только если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода и ребенка.

C осторожностью применять одновременно с варфарином и другими лекарственными средствами, метаболизм которых происходит главным образом с участием CYP3A4.

Коррекции дозы в зависимости от пола и расовой принадлежности, у пациентов пожилого возраста, при печеночной недостаточности легкой и умеренной степени тяжести, при почечной недостаточности (в т.ч. при тяжелой с КК менее 30 мл/мин, а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе) не требуется.

При одновременном применении с химиотерапевтическими средствами, метаболизм которых главным образом или частично происходит с участием CYP3A4 (этопозид, винорелбин, доцетаксел и паклитаксел) коррекции доз этих препаратов не требуется, однако рекомендуется соблюдать осторожность в отношении пациентов, получающих данные препараты, и дополнительное наблюдение.

Предположительно, у пациентов с ревматоидным артритом наблюдается повышенная чувствительность к соединениям (включая пиритинол), имеющим тиоловую группу (SH-группу), что связано с основным заболеванием. В связи с этим у пациентов с ревматоидным артритом могут более часто возникать побочные реакции, характерные для антиревматических лекарственных средств, включая лейкопению, агранулоцитоз, эозинофилию, тромбоцитопению, нарушения функции печени, повышение активности трансаминаз, холестаз, сыпь, зуд, алопецию, плоский лишай, буллезную пемфигоидную реакцию кожи, появление антинуклеарных антител, появление LE-клеток, появление антиинсулиновых антител, парестезию.

Пациентам с ревматоидным артритом рекомендуется проходить регулярные медицинские осмотры и лабораторные тесты.

У пациентов с известной гиперчувствительностью к D-пеницилламину могут наблюдаться схожие побочные эффекты вследствие химического сходства с пиритинолом (тиоловые группы).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с возможностью возникновения у отдельных пациентов нежелательных реакций, таких как головокружение и усталость.

Одновременное назначение с варфарином может привести к клинически значимому снижению MHO.

Не отмечено влияния апрепитанта на AUC R(+)- или S(-)-варфарина, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(-)-варфарина, которое сопровождалось снижением MHO на 14% через 5 дней после окончания приема апрепитанта.

У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно контролировать MHO в течение 2 нед. при каждом цикле химиотерапии, и особенно через 7-10 дней после начала приема апрепитанта по 3-дневной схеме.

Эффективность пероральных гормональных контрацептивов может снизиться в период лечения и в течение 28 дней после его окончания.

Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором и индуктором CYP3A4, а также индуктором CYP2C9: может повышать концентрацию в плазме лекарственных средств, метаболизм которых происходит под действием CYP3A4. Не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом, т.к. ингибирование CYP3A4 апрепитантом повышает концентрации этих препаратов в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни побочным эффектам.

Индуцирует метаболизм варфарина и толбутамида. Одновременное применение с этими или другими препаратами, метаболизирующимися CYP2C9 (в т.ч. с фенитоином), снижает их концентрации в плазме. Уменьшает AUC толбутамида (субстрат CYP2C9), на 23% в 4-й день, на 28% в 8-й день и на 15% в 15-й день (толбутамид в однократной дозе 500 мг принимался перед началом 3-дневной схемы терапии апрепитантом на 4-й, 8-й и 15-й день).

Апрепитант увеличивает AUC дексаметазона (внутрь) в 2.2 раза, метилпреднизолона (в/в) - в 1.3 раза и метилпреднизолона (внутрь) - в 2.5 раза. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при пероральном применении в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при в/в - на 25%, при пероральном - на 50% соответственно.

При одновременном приеме внутрь мидазолама отмечено увеличение AUC мидазолама. При одновременном применении с другими бензодиазепинами, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (алпразолам, триазолам) имеется вероятность повышения их концентраций в плазме крови.

Одновременный прием препаратов, ингибирующих активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме; необходимо с осторожностью применять апрепитант в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4 (в т.ч. с кетоконазолом).

Одновременный прием с умеренными ингибиторами CYP3A4 (в т.ч. с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови. Одновременный прием с препаратами, являющимися мощными индукторами CYP3A4 (в т.ч. рифампицином), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме и, соответственно, к снижению эффективности апрепитанта. У пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией прием апрепитанта в дозе 230 мг в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза/сут в течение 5 дней увеличивает AUC апрепитанта в 2 раза и дилтиазема в 1.7 раза, что не приводит к ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

Одновременный прием апрепитанта в дозе 85-170 мг 1 раз/сут и пароксетина в дозе 20 мг 1 раз/сут приводил к уменьшению AUC на 25% и C_max на 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.