Апрепитант и Индоколлир

Для системного применения: суставной синдром (в т.ч. ревматоидный артрит, остеоартрит, анкилозирующий спондилит, подагра), боли в позвоночнике, невралгии, миалгии, травматическое воспаление мягких тканей и суставов, ревматизм, диффузные болезни соединительной ткани, дисменорея. Как вспомогательное средство при инфекционно-воспалительных заболеваниях ЛОР-органов, аднексите, простатите, цистите.

Для местного применения: профилактика воспалительного процесса при хирургических вмешательствах по поводу катаракты и на переднем сегменте глаза, ингибирование миоза во время операции.

Для наружного применения: суставной синдром (в т.ч. ревматоидный артрит, остеоартрит, анкилозирующий спондилит, подагра), боли в позвоночнике, невралгии, миалгии, травматическое воспаление мягких тканей и суставов.

Устанавливают индивидуально с учетом тяжести течения заболевания. Для взрослых при приеме внутрь начальная доза - по 25 мг 2-3 раза/сут. При недостаточной выраженности клинического эффекта дозу увеличивают до 50 мг 3 раза/сут. Лекарственные формы пролонгированного действия применяют 1-2 раза/сут. Максимальная суточная доза: 200 мг.

При достижении эффекта лечение продолжают в течение 4 недель в той же или уменьшенной дозе. При длительном применении суточная доза не должна превышать 75 мг. Принимают после еды.

Для лечения острых состояний или купирования обострения хронического процесса вводят в/м по 60 мг 1-2 раза/сут. Продолжительность в/м введения - 7-14 дней. Затем индометацин применяют внутрь или ректально по 50-100 мг 2 раза/сут, при этом максимальная суточная доза не должна превышать 200 мг. Для поддерживающего лечения применяют ректально по 50-100 мг 1 раз/сут на ночь.

Для местного применения в офтальмологии доза частота и длительность применения определяются индивидуально.

Наружно применяют 2 раза/сут.

Повышенная чувствительность к индометацину, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в фазе обострения, "аспириновая триада", нарушения кроветворения, нарушение свертываемости крови, тяжелые нарушения функции печени и/или почек, подтвержденная гиперкалиемия, тяжелые формы хронической сердечной недостаточности, врожденные пороки сердца, период после аортокоронарного шунтирования, тяжелая артериальная гипертензия, панкреатит, беременность, грудное вскармливание; детский возраст до 14 лет; для ректального применения - проктит, недавнее кровотечение из прямой кишки.

С осторожностью

ИБС, цереброваскулярные заболевания, застойная сердечная недостаточность, дислипидемия, гиперлипидемия, сахарный диабет, тромбоцитопения, заболевания периферических артерий, артериальная гипертензия, курение, КК 30-60 мл/мин, цирроз печени с портальной гипертензией, гипербилирубинемия, язвенное поражение ЖКТ в анамнезе, наличие инфекции Helicobacter pylori, длительное применение НПВС, частое употребление алкоголя, тяжелые соматические заболевания. Сопутствующая терапия следующими препаратами: антикоагулянты (в т.ч. варфарин), антиагреганты (в т.ч. ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), пероральные ГКС (в т.ч. преднизолон), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин); психические расстройства, эпилепсия, паркинсонизм, депрессия, пожилой возраст.

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия, фебрильная нейтропения.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль, головокружение; редко - нарушения сновидений, когнитивные нарушения, дезориентация, эйфория, тревожность.

Со стороны органов чувств: редко - конъюнктивит, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - брадикардия.

Со стороны дыхательной системы: редко - фарингит, чиханье, кашель, постназальный синдром, раздражение глотки.

Со стороны пищеварительной системы: часто - анорексия, икота, запор, диарея, диспепсия, отрыжка; редко - тошнота, кислотный рефлюкс, извращение вкуса, дискомфорт в эпигастрии, стойкий запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки, абдоминальная боль, сухость во рту, энтероколит, вздутие живота, стоматит.

Дерматологические реакции: редко - сыпь, угри, повышенная фоточувствительность, повышенная потливость и продукция сальных желез, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечные спазмы, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - полиурия, дизурия, поллакиурия.

Аллергические реакции: в единичных случаях – синдром Стивенса-Джонсона (на фоне химиотерапии), ангионевротический отек и крапивница (при монотерапии апрепитантом).

Лабораторные показатели: часто - повышение активности АЛТ и ACT; редко - повышение активности ЩФ, гипергликемия, гипонатриемия, микрогематурия.

Прочие: часто - слабость/повышенная утомляемость; редко - отеки, приступообразные ощущения жара (приливы), дискомфорт в грудной клетке, сонливость, жажда, снижение или повышение массы тела, присоединение стафилококковой или грибковой (кандидоз) инфекции.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, анорексия, рвота, боли и неприятные ощущения в животе, запор или диарея, эрозивно-язвенные поражения, кровотечения и перфорации ЖКТ; редко - стриктуры кишечника, стоматит, гастрит, метеоризм, кровотечение из сигмовидной кишки или из дивертикула, желтуха, гепатит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль, депрессия, чувство усталости; редко - тревога, обморок, сонливость, судороги, периферическая невропатия, мышечная слабость, непроизвольные мышечные движения, нарушения сна, психические расстройства (деперсонализация, психотические эпизоды), парестезии, дизартрия, паркинсонизм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки, повышение АД, тахикардия, боли в грудной клетке, аритмия, пальпитация, артериальная гипотензия, застойная сердечная недостаточность, гематурия.

Аллергические реакции: редко - зуд, крапивница, ангиит, узловатая эритема, кожная сыпь, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, выпадение волос, острый респираторный дистресс, резкое падение АД, анафилактические реакции, ангионевротический отек, диспноэ, бронхиальная астма, отек легких.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, петехии или экхимозы, пурпура, апластическая и гемолитическая анемия, тромбоцитопения, синдром ДВС.

Со стороны органов чувств: редко - нарушение четкости зрительного восприятия, диплопия, орбитальные и периорбитальные боли, тиннит, нарушения слуха, глухота.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - протеинурия, нефротический синдром, интерстициальный нефрит, нарушения функции почек почечная недостаточность.

Со стороны обмена веществ: редко - гипергликемия, глюкозурия, гиперкалиемия.

Прочие: редко - вагинальное кровотечение, приливы, повышенное потоотделение, носовое кровотечение, увеличение и напряженность молочных желез, гинекомастия.

Местные реакции: в месте в/м введения в отдельных случаях - образование инфильтрата, абсцесса; при ректальном применении возможны раздражение слизистой оболочки прямой кишки, тенезмы, обострение хронического колита.

При наружном применении: зуд, покраснение, сыпь в месте аппликации.

Противорвотное средство. Селективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина-1 (НК) субстанции Р. Избирательность связывания с НК-рецепторами примерно в 3000 раз выше, чем для других ферментов, переносчиков ионных каналов и участков рецепторов, включая допаминовые и серотониновые рецепторы.

Предупреждает развитие рвоты, вызванной химиотерапевтическими средствами (в т.ч. цисплатином), за счет центрального механизма действия: проникает в головной мозг и связывается с мозговыми НК-рецепторами, ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также усиливает при этом противорвотное действие ондансетрона и дексаметазона.

НПВС, производное индолуксусной кислоты. Оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие. Механизм действия связан с ингибированием фермента ЦОГ, что приводит к угнетению синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты.

Подавляет агрегацию тромбоцитов.

При введении внутрь и парентерально способствует ослаблению болевого синдрома, особенно болей в суставах в покое и при движении, уменьшению утренней скованности и припухлости суставов, увеличению объема движений. Противовоспалительный эффект развивается к концу первой недели лечения.

При местном применении устраняет боль, уменьшает отек и эритему.

При наружном применении, кроме того, способствует уменьшению утренней скованности, увеличению объема движений.

При приеме внутрь биодоступность составляет 60-65%, T_max - 4 ч. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность апрепитанта. Фармакокинетика апрепитанта в диапазоне клинических доз нелинейна.

После приема внутрь в дозе 125 мг в 1-й день и затем в дозе 80 мг/сут во 2-ой и 3-й дни AUC - 19.5 мкг/ч/мл в 1-й день и 20.1 мкг/ч/мл на 3-й день; C_max - 1.5 мкг/мл и 1.4 мкг/мл в 1-й и 3-й дни соответственно, T_max – 4 ч.

Связывание с белками плазмы - более 95%. Проникает через ГЭБ.

Подвергается интенсивному метаболизму в печени посредством окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях в основном под действием CYP3A4 и небольшая часть – под действием CYP1A2 и CYP2C19 (CYP2D6, CYP2C9 или CYP2E1 в метаболизме не участвуют).

Клиренс – 60-84 мл/мин. T_1/2 – 9-13 ч. Выводится главным образом в виде метаболитов с калом (86%) и с мочой (5%).

У пациентов с печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после приема разовой дозы 125 мг в 1-й день и 80 мг в день во 2-й и 3-й дни AUC на 11% меньше в 1-й день и на 36% ниже на 3-й день. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC на 10% больше в 1-й день и на 18% больше на 3-й день.

При хронической почечной недостаточности тяжелой степени AUC для суммарного апрепитанта (как связанного, так и не связанного с белками) снижается на 21%, а C_max - на 32%. У пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, AUC для суммарного апрепитанта снижается на 42%, а C_max - на 32%.

После однократного приема внутрь в дозе 125 мг, C_max у женщин на 16% выше, чем у мужчин, а T_1/2 - на 25% меньше.

После приема внутрь индометацин быстро всасывается из ЖКТ. C_max в плазме достигается через 2 ч. Метаболизируется в печени. Подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Индометацин определяется в плазме крови в виде неизмененного вещества и несвязанных метаболитов - дезметильного, десбензоильного, дезметил-дезбензоильного.

T_1/2 составляет около 4.5 ч. Выводится с мочой - 60% в виде неизмененного вещества и метаболитов, и с калом - 33% главным образом в виде метаболитов.

Применение при беременности и в период лактации противопоказано.

Во время лечения и в течение 1 мес после приема последней дозы апрепитанта следует использовать надежные методы контрацепции.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Индометацин в небольших количествах выделяется с грудным молоком.

C осторожностью применять одновременно с варфарином и другими лекарственными средствами, метаболизм которых происходит главным образом с участием CYP3A4.

Коррекции дозы в зависимости от пола и расовой принадлежности, у пациентов пожилого возраста, при печеночной недостаточности легкой и умеренной степени тяжести, при почечной недостаточности (в т.ч. при тяжелой с КК менее 30 мл/мин, а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе) не требуется.

При одновременном применении с химиотерапевтическими средствами, метаболизм которых главным образом или частично происходит с участием CYP3A4 (этопозид, винорелбин, доцетаксел и паклитаксел) коррекции доз этих препаратов не требуется, однако рекомендуется соблюдать осторожность в отношении пациентов, получающих данные препараты, и дополнительное наблюдение.

С осторожностью применяют у пациентов пожилого возраста, а также при заболеваниях печени, почек, ЖКТ в анамнезе, при диспептических симптомах в момент применения, артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, сразу после серьезных хирургических вмешательств, при паркинсонизме, эпилепсии.

При указаниях в анамнезе на аллергические реакции к НПВС применяют только в неотложных случаях.

В период лечения необходим систематический контроль за функцией печени и почек, картиной периферической крови.

Не рекомендуется одновременное применение с ацетилсалициловой кислотой и другими НПВС.

Не следует применять индометацин одновременно с дифлунизалом.

При одновременном применении индометацина с препаратами лития следует иметь в виду возможность появления симптомов токсического действия лития.

При местном применении не следует наносить на раневую поверхность кожи, а также избегать попадания в глаза или на слизистые оболочки.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, связанных с необходимостью концентрации внимания и повышенной скорости психомоторных реакций.

Одновременное назначение с варфарином может привести к клинически значимому снижению MHO.

Не отмечено влияния апрепитанта на AUC R(+)- или S(-)-варфарина, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(-)-варфарина, которое сопровождалось снижением MHO на 14% через 5 дней после окончания приема апрепитанта.

У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно контролировать MHO в течение 2 нед. при каждом цикле химиотерапии, и особенно через 7-10 дней после начала приема апрепитанта по 3-дневной схеме.

Эффективность пероральных гормональных контрацептивов может снизиться в период лечения и в течение 28 дней после его окончания.

Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором и индуктором CYP3A4, а также индуктором CYP2C9: может повышать концентрацию в плазме лекарственных средств, метаболизм которых происходит под действием CYP3A4. Не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом, т.к. ингибирование CYP3A4 апрепитантом повышает концентрации этих препаратов в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни побочным эффектам.

Индуцирует метаболизм варфарина и толбутамида. Одновременное применение с этими или другими препаратами, метаболизирующимися CYP2C9 (в т.ч. с фенитоином), снижает их концентрации в плазме. Уменьшает AUC толбутамида (субстрат CYP2C9), на 23% в 4-й день, на 28% в 8-й день и на 15% в 15-й день (толбутамид в однократной дозе 500 мг принимался перед началом 3-дневной схемы терапии апрепитантом на 4-й, 8-й и 15-й день).

Апрепитант увеличивает AUC дексаметазона (внутрь) в 2.2 раза, метилпреднизолона (в/в) - в 1.3 раза и метилпреднизолона (внутрь) - в 2.5 раза. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при пероральном применении в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при в/в - на 25%, при пероральном - на 50% соответственно.

При одновременном приеме внутрь мидазолама отмечено увеличение AUC мидазолама. При одновременном применении с другими бензодиазепинами, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (алпразолам, триазолам) имеется вероятность повышения их концентраций в плазме крови.

Одновременный прием препаратов, ингибирующих активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме; необходимо с осторожностью применять апрепитант в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4 (в т.ч. с кетоконазолом).

Одновременный прием с умеренными ингибиторами CYP3A4 (в т.ч. с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови. Одновременный прием с препаратами, являющимися мощными индукторами CYP3A4 (в т.ч. рифампицином), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме и, соответственно, к снижению эффективности апрепитанта. У пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией прием апрепитанта в дозе 230 мг в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза/сут в течение 5 дней увеличивает AUC апрепитанта в 2 раза и дилтиазема в 1.7 раза, что не приводит к ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

Одновременный прием апрепитанта в дозе 85-170 мг 1 раз/сут и пароксетина в дозе 20 мг 1 раз/сут приводил к уменьшению AUC на 25% и C_max на 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

При одновременном применении индометацин может уменьшать эффекты салуретиков, бета-адреноблокаторов; усиливать эффекты непрямых антикоагулянтов.

При одновременном применении индометацина и дифлунизала существует опасность возникновения сильного кровотечения из ЖКТ.

При одновременном применении с пробенецидом возможно повышение концентрации индометацина в плазме крови.

Индометацин может уменьшать канальцевую секрецию метотрексата, что приводит к повышению его токсичности.

При одновременном применении с НПВС повышается токсичность циклоспорина.

Индометацин в дозе по 50 мг 3 раза/сут повышает концентрацию лития в плазме крови и уменьшает клиренс лития из организма у пациентов с психическими заболеваниями.

При одновременном применении индометацина с дигоксином возможно повышение концентрации дигоксина в плазме крови и увеличение Т_1/2 дигоксина.