Апрепитант и Кирин

• урогенитальная гонорея у мужчин и у женщин.

Взрослым препарат назначают в дозе 2 г (5 мл суспензии). Препарат вводят глубоко в/м в верхний наружный квадрант ягодицы. Доза может быть разделена на 2 инъекции. При необходимости дозу можно увеличить до 4 г (10 мл суспензии).

При назначении препарата пациентам пожилого возраста коррекции доз не требуется.

Не рекомендуется применение препарата Кирин у детей из-за отсутствия достаточного количества данных. Имеются сообщения о том, что доза 40 мг/кг массы тела эффективна для детей старше 2 лет. При отсутствии другой эффективной терапии можно применить препарат Кирин в этой дозе.

Нет данных о применении препарата Кирин у детей в возрасте младше 2 лет.

Правила приготовления суспензии для в/м введения

Следует добавить 3.2 мл стерильной воды для инъекций к содержимому флакона и немедленно перемешать. Полученная суспензия (5 мл) имеет концентрацию 400 мг/мл. Приготовленная суспензия должна быть сразу введена, хранению она не подлежит.

• повышенная чувствительность к препарату.

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия, фебрильная нейтропения.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль, головокружение; редко - нарушения сновидений, когнитивные нарушения, дезориентация, эйфория, тревожность.

Со стороны органов чувств: редко - конъюнктивит, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - брадикардия.

Со стороны дыхательной системы: редко - фарингит, чиханье, кашель, постназальный синдром, раздражение глотки.

Со стороны пищеварительной системы: часто - анорексия, икота, запор, диарея, диспепсия, отрыжка; редко - тошнота, кислотный рефлюкс, извращение вкуса, дискомфорт в эпигастрии, стойкий запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки, абдоминальная боль, сухость во рту, энтероколит, вздутие живота, стоматит.

Дерматологические реакции: редко - сыпь, угри, повышенная фоточувствительность, повышенная потливость и продукция сальных желез, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечные спазмы, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - полиурия, дизурия, поллакиурия.

Аллергические реакции: в единичных случаях – синдром Стивенса-Джонсона (на фоне химиотерапии), ангионевротический отек и крапивница (при монотерапии апрепитантом).

Лабораторные показатели: часто - повышение активности АЛТ и ACT; редко - повышение активности ЩФ, гипергликемия, гипонатриемия, микрогематурия.

Прочие: часто - слабость/повышенная утомляемость; редко - отеки, приступообразные ощущения жара (приливы), дискомфорт в грудной клетке, сонливость, жажда, снижение или повышение массы тела, присоединение стафилококковой или грибковой (кандидоз) инфекции.

Со стороны ЦНС: головокружение, бессонница.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь (пятнистая эритематозная, иногда переходящая в зудящую генерализованную), крапивница, анафилактические реакции.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, холестатическая желтуха, повышение уровня ЩФ.

Со стороны мочевыделительной системы: снижение диуреза, не сопровождающееся нарушением функции почек; в отдельных случаях - гематурия; при длительном применении - повышение уровня мочевины в крови, снижение КК.

Со стороны лабораторных показателей: при длительном применении - снижение гематокрита, уровня гемоглобина и глютаминовых пируват-трансаминаз в сыворотке.

Местные реакции: (<1%) уплотнение и болезненность в месте инъекции.

Противорвотное средство. Селективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина-1 (НК) субстанции Р. Избирательность связывания с НК-рецепторами примерно в 3000 раз выше, чем для других ферментов, переносчиков ионных каналов и участков рецепторов, включая допаминовые и серотониновые рецепторы.

Предупреждает развитие рвоты, вызванной химиотерапевтическими средствами (в т.ч. цисплатином), за счет центрального механизма действия: проникает в головной мозг и связывается с мозговыми НК-рецепторами, ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также усиливает при этом противорвотное действие ондансетрона и дексаметазона.

Антибиотик широкого спектра действия, выделенный путем ферментации грибов рода Streptomyces, трициклической структуры. Спектиномицин действует преимущественно бактериостатически. Ингибирует синтез белка бактериальной клетки, взаимодействуя с 30S субъединицей бактериальных рибосом, в результате чего происходит нарушение осмотической стабильности и лизис микробных клеток.

Спектиномицин активен в отношении ряда грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Наибольшая эффективность отмечена в отношении Neisseria gonorrhoeae, на которую препарат действует бактерицидно (МПК 7.5-20 мкг/мл).

Эрадикация микроорганизмов оценивается по отсутствию роста культур спустя 96 ч после приема препарата.

При приеме внутрь биодоступность составляет 60-65%, T_max - 4 ч. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность апрепитанта. Фармакокинетика апрепитанта в диапазоне клинических доз нелинейна.

После приема внутрь в дозе 125 мг в 1-й день и затем в дозе 80 мг/сут во 2-ой и 3-й дни AUC - 19.5 мкг/ч/мл в 1-й день и 20.1 мкг/ч/мл на 3-й день; C_max - 1.5 мкг/мл и 1.4 мкг/мл в 1-й и 3-й дни соответственно, T_max – 4 ч.

Связывание с белками плазмы - более 95%. Проникает через ГЭБ.

Подвергается интенсивному метаболизму в печени посредством окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях в основном под действием CYP3A4 и небольшая часть – под действием CYP1A2 и CYP2C19 (CYP2D6, CYP2C9 или CYP2E1 в метаболизме не участвуют).

Клиренс – 60-84 мл/мин. T_1/2 – 9-13 ч. Выводится главным образом в виде метаболитов с калом (86%) и с мочой (5%).

У пациентов с печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после приема разовой дозы 125 мг в 1-й день и 80 мг в день во 2-й и 3-й дни AUC на 11% меньше в 1-й день и на 36% ниже на 3-й день. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC на 10% больше в 1-й день и на 18% больше на 3-й день.

При хронической почечной недостаточности тяжелой степени AUC для суммарного апрепитанта (как связанного, так и не связанного с белками) снижается на 21%, а C_max - на 32%. У пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, AUC для суммарного апрепитанта снижается на 42%, а C_max - на 32%.

После однократного приема внутрь в дозе 125 мг, C_max у женщин на 16% выше, чем у мужчин, а T_1/2 - на 25% меньше.

Всасывание

После в/м введения спектиномицин быстро всасывается. После однократного введения в дозе 2 г C_max в плазме составляет 100 мкг/мл и достигается в течение 1 ч.

Распределение

Связывание с белками плазмы незначительное.

Ингибирующая концентрация в сыворотке достигается в течение 8 ч и составляет 15 мкг/мл.

Выведение

T_1/2 составляет 1.7 ч. До 100% введенной дозы выводится из организма с мочой в неизмененном виде за 48 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

T_1/2 увеличивается при нарушении функции почек, однако это не имеет клинического значения при одноразовом применении.

Применение при беременности и в период лактации противопоказано.

Во время лечения и в течение 1 мес после приема последней дозы апрепитанта следует использовать надежные методы контрацепции.

Адекватных и контролируемых исследований применения препарата Кирин при беременности проведено не было. Назначение препарата Кирин при беременности возможно только в случаях, когда потенциальная польза для женщины превышает возможный вред для плода.

Имеется положительный клинический опыт использования препарата Кирин в стандартной взрослой дозе для лечения гонореи у беременных женщин в случаях повышенной чувствительности женщины к пенициллинам или при устойчивости штаммов Neisseria gonorrhoeae к другим антибиотикам.

Нет достаточного клинического опыта использования препарата Кирин в период лактации. При необходимости назначения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Не рекомендуется применение препарата Кирин у детей из-за отсутствия достаточного количества данных. Имеются сообщения о том, что доза 40 мг/кг массы тела эффективна для детей старше 2 лет. При отсутствии другой эффективной терапии можно применить препарат Кирин в этой дозе.

Нет данных о применении препарата Кирин у детей в возрасте младше 2 лет.

C осторожностью применять одновременно с варфарином и другими лекарственными средствами, метаболизм которых происходит главным образом с участием CYP3A4.

Коррекции дозы в зависимости от пола и расовой принадлежности, у пациентов пожилого возраста, при печеночной недостаточности легкой и умеренной степени тяжести, при почечной недостаточности (в т.ч. при тяжелой с КК менее 30 мл/мин, а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе) не требуется.

При одновременном применении с химиотерапевтическими средствами, метаболизм которых главным образом или частично происходит с участием CYP3A4 (этопозид, винорелбин, доцетаксел и паклитаксел) коррекции доз этих препаратов не требуется, однако рекомендуется соблюдать осторожность в отношении пациентов, получающих данные препараты, и дополнительное наблюдение.

Назначение препарата Кирин пациентам с нарушениями функции почек возможно только при неэффективности применения других препаратов.

Кирин не следует назначать за 24 ч до сеанса диализа, т.к. эффективность его может быть снижена за счет снижения концентрации препарата в сыворотке. Диализ приводит к 50% снижению уровня спектиномицина в плазме.

Лечение гонореи препаратом Кирин может маскировать симптомы сифилиса, поэтому в периоде 4-6 недель больные должны проходить обследование на наличие сифилиса. В случае подозрения на заболевание сифилисом серологическое тестирование должно проводиться в течение по крайней мере 4 мес.

При назначении препарата следует учитывать возможность развития резистентности Neisseria gonorrhoeae. Несмотря на то, что это происходит редко, нужно наблюдать за клинической эффективностью препарата, чтобы выявить любые признаки развития резистентности.

Одновременное назначение с варфарином может привести к клинически значимому снижению MHO.

Не отмечено влияния апрепитанта на AUC R(+)- или S(-)-варфарина, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(-)-варфарина, которое сопровождалось снижением MHO на 14% через 5 дней после окончания приема апрепитанта.

У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно контролировать MHO в течение 2 нед. при каждом цикле химиотерапии, и особенно через 7-10 дней после начала приема апрепитанта по 3-дневной схеме.

Эффективность пероральных гормональных контрацептивов может снизиться в период лечения и в течение 28 дней после его окончания.

Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором и индуктором CYP3A4, а также индуктором CYP2C9: может повышать концентрацию в плазме лекарственных средств, метаболизм которых происходит под действием CYP3A4. Не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом, т.к. ингибирование CYP3A4 апрепитантом повышает концентрации этих препаратов в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни побочным эффектам.

Индуцирует метаболизм варфарина и толбутамида. Одновременное применение с этими или другими препаратами, метаболизирующимися CYP2C9 (в т.ч. с фенитоином), снижает их концентрации в плазме. Уменьшает AUC толбутамида (субстрат CYP2C9), на 23% в 4-й день, на 28% в 8-й день и на 15% в 15-й день (толбутамид в однократной дозе 500 мг принимался перед началом 3-дневной схемы терапии апрепитантом на 4-й, 8-й и 15-й день).

Апрепитант увеличивает AUC дексаметазона (внутрь) в 2.2 раза, метилпреднизолона (в/в) - в 1.3 раза и метилпреднизолона (внутрь) - в 2.5 раза. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при пероральном применении в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при в/в - на 25%, при пероральном - на 50% соответственно.

При одновременном приеме внутрь мидазолама отмечено увеличение AUC мидазолама. При одновременном применении с другими бензодиазепинами, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (алпразолам, триазолам) имеется вероятность повышения их концентраций в плазме крови.

Одновременный прием препаратов, ингибирующих активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме; необходимо с осторожностью применять апрепитант в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4 (в т.ч. с кетоконазолом).

Одновременный прием с умеренными ингибиторами CYP3A4 (в т.ч. с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови. Одновременный прием с препаратами, являющимися мощными индукторами CYP3A4 (в т.ч. рифампицином), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме и, соответственно, к снижению эффективности апрепитанта. У пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией прием апрепитанта в дозе 230 мг в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза/сут в течение 5 дней увеличивает AUC апрепитанта в 2 раза и дилтиазема в 1.7 раза, что не приводит к ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

Одновременный прием апрепитанта в дозе 85-170 мг 1 раз/сут и пароксетина в дозе 20 мг 1 раз/сут приводил к уменьшению AUC на 25% и C_max на 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.