Апрепитант и Микокет

Лечение микозов кожи, вызванных чувствительными к препарату грибами:

• дерматомикоз гладкой кожи;
• паховая эпидермофития;
• эпидермофития кистей и стоп;
• кандидоз кожи;
• отрубевидный (разноцветный) лишай;
• себорейный дерматит, вызванный Pityrosporum ovale.

Дерматомикоз гладкой кожи, паховая эпидермофития, эпидермофития кистей и стоп, кандидоз кожи, отрубевидный (разноцветный) лишай: наносить мазь 1 раз/сут на пораженную кожу и непосредственно прилегающую к ней область.

Себорейный дерматит: мазь наносится на пораженную область 1-2 раза/сут в зависимости от тяжести поражения.

Следует продолжать лечение в течение достаточного промежутка времени, по крайней мере, в течение нескольких дней после исчезновения всех симптомов заболевания. Диагноз следует пересмотреть, если не отмечается клинического улучшения после 4-х недель лечения.

Обычная продолжительность лечения следующая: дерматомикоз гладкой кожи - 3-4 недели, эпидермофития стоп - 4-6 недель, паховая эпидермофития - 2-4 недели, кандидоз кожи - 2-3 недели, отрубевидный лишай - 2-3 недели. Общая продолжительность лечения себорейного дерматита - 2-4 недели. Для поддерживающей терапии при себорейном дерматите мазь наносится 1 или 2 раза в неделю.

• повышенная чувствительностъ к кетоконазолу или любому из вспомогательных компонентов препарата.

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия, фебрильная нейтропения.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль, головокружение; редко - нарушения сновидений, когнитивные нарушения, дезориентация, эйфория, тревожность.

Со стороны органов чувств: редко - конъюнктивит, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - брадикардия.

Со стороны дыхательной системы: редко - фарингит, чиханье, кашель, постназальный синдром, раздражение глотки.

Со стороны пищеварительной системы: часто - анорексия, икота, запор, диарея, диспепсия, отрыжка; редко - тошнота, кислотный рефлюкс, извращение вкуса, дискомфорт в эпигастрии, стойкий запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки, абдоминальная боль, сухость во рту, энтероколит, вздутие живота, стоматит.

Дерматологические реакции: редко - сыпь, угри, повышенная фоточувствительность, повышенная потливость и продукция сальных желез, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечные спазмы, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - полиурия, дизурия, поллакиурия.

Аллергические реакции: в единичных случаях – синдром Стивенса-Джонсона (на фоне химиотерапии), ангионевротический отек и крапивница (при монотерапии апрепитантом).

Лабораторные показатели: часто - повышение активности АЛТ и ACT; редко - повышение активности ЩФ, гипергликемия, гипонатриемия, микрогематурия.

Прочие: часто - слабость/повышенная утомляемость; редко - отеки, приступообразные ощущения жара (приливы), дискомфорт в грудной клетке, сонливость, жажда, снижение или повышение массы тела, присоединение стафилококковой или грибковой (кандидоз) инфекции.

Редко - 1/10 000 назначений (> 0.01% и < 0.1%).

Со стороны кожных покровов: редко - раздражение и ощущение жжения; местные кожные проявления аллергического характера (такие как контактный дерматит), вызываемые активным компонентом мази - кетоконазолом или одним из вспомогательных компонентов - пропиленгликолем.

Противорвотное средство. Селективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина-1 (НК) субстанции Р. Избирательность связывания с НК-рецепторами примерно в 3000 раз выше, чем для других ферментов, переносчиков ионных каналов и участков рецепторов, включая допаминовые и серотониновые рецепторы.

Предупреждает развитие рвоты, вызванной химиотерапевтическими средствами (в т.ч. цисплатином), за счет центрального механизма действия: проникает в головной мозг и связывается с мозговыми НК-рецепторами, ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также усиливает при этом противорвотное действие ондансетрона и дексаметазона.

Кетоконазол - противогрибковое средство широкого спектра действия, синтетическое производное имидазола (имидазол-диоксолана). Оказывает фунгицидное или фунгистатическое действие.

Препарат активен в отношении дерматофитов Trichophyton spp. (в т.ч. Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes), Microsporum spp. (в т.ч. Microsporum canis), Epidermophyton floccosum, дрожжеподобных грибов рода Candida spp. (в т.ч. Candida albicans), Pityrosporum spp. (в т.ч. Pityrosporum ovale, Pityrosporum orbiculare, Malassezia furfur).

Кетоконазол активен также в отношении Staphylococcus spp. и Streptococcus spp.

Механизм действия кетоконазола заключается в ингибировании биосинтеза эргостерола, триглицеридов и фосфолипидов, необходимых для синтеза клеточной стенки грибов, что приводит к нарушению проницаемости клеточной стенки грибов, к потере способности грибов к образованию нитей и колоний.

Мазь Микокет очень быстро воздействует на зуд при дерматофитных и дрожжевых инфекциях, в т.ч. при поражениях кожи, вызванных Pityrosporum spp.. При этом симптоматическое улучшение наблюдается еще до появления первых признаков выздоровления.

При приеме внутрь биодоступность составляет 60-65%, T_max - 4 ч. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность апрепитанта. Фармакокинетика апрепитанта в диапазоне клинических доз нелинейна.

После приема внутрь в дозе 125 мг в 1-й день и затем в дозе 80 мг/сут во 2-ой и 3-й дни AUC - 19.5 мкг/ч/мл в 1-й день и 20.1 мкг/ч/мл на 3-й день; C_max - 1.5 мкг/мл и 1.4 мкг/мл в 1-й и 3-й дни соответственно, T_max – 4 ч.

Связывание с белками плазмы - более 95%. Проникает через ГЭБ.

Подвергается интенсивному метаболизму в печени посредством окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях в основном под действием CYP3A4 и небольшая часть – под действием CYP1A2 и CYP2C19 (CYP2D6, CYP2C9 или CYP2E1 в метаболизме не участвуют).

Клиренс – 60-84 мл/мин. T_1/2 – 9-13 ч. Выводится главным образом в виде метаболитов с калом (86%) и с мочой (5%).

У пациентов с печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после приема разовой дозы 125 мг в 1-й день и 80 мг в день во 2-й и 3-й дни AUC на 11% меньше в 1-й день и на 36% ниже на 3-й день. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC на 10% больше в 1-й день и на 18% больше на 3-й день.

При хронической почечной недостаточности тяжелой степени AUC для суммарного апрепитанта (как связанного, так и не связанного с белками) снижается на 21%, а C_max - на 32%. У пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, AUC для суммарного апрепитанта снижается на 42%, а C_max - на 32%.

После однократного приема внутрь в дозе 125 мг, C_max у женщин на 16% выше, чем у мужчин, а T_1/2 - на 25% меньше.

При наружном применении кетоконазол не всасывается в системный кровоток, при длительном применении мази концентрация кетоконазола в крови не определяется.

Применение при беременности и в период лактации противопоказано.

Во время лечения и в течение 1 мес после приема последней дозы апрепитанта следует использовать надежные методы контрацепции.

C осторожностью применять одновременно с варфарином и другими лекарственными средствами, метаболизм которых происходит главным образом с участием CYP3A4.

Коррекции дозы в зависимости от пола и расовой принадлежности, у пациентов пожилого возраста, при печеночной недостаточности легкой и умеренной степени тяжести, при почечной недостаточности (в т.ч. при тяжелой с КК менее 30 мл/мин, а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе) не требуется.

При одновременном применении с химиотерапевтическими средствами, метаболизм которых главным образом или частично происходит с участием CYP3A4 (этопозид, винорелбин, доцетаксел и паклитаксел) коррекции доз этих препаратов не требуется, однако рекомендуется соблюдать осторожность в отношении пациентов, получающих данные препараты, и дополнительное наблюдение.

Только для наружного применения.

Мазь нельзя применять в офтальмологической практике. Следует избегать попадания в глаза.

Следует соблюдать общие меры гигиены для контроля за источниками инфекции и реинфекции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами, механизмами и занятия другими опасными видами деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций.

Одновременное назначение с варфарином может привести к клинически значимому снижению MHO.

Не отмечено влияния апрепитанта на AUC R(+)- или S(-)-варфарина, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(-)-варфарина, которое сопровождалось снижением MHO на 14% через 5 дней после окончания приема апрепитанта.

У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно контролировать MHO в течение 2 нед. при каждом цикле химиотерапии, и особенно через 7-10 дней после начала приема апрепитанта по 3-дневной схеме.

Эффективность пероральных гормональных контрацептивов может снизиться в период лечения и в течение 28 дней после его окончания.

Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором и индуктором CYP3A4, а также индуктором CYP2C9: может повышать концентрацию в плазме лекарственных средств, метаболизм которых происходит под действием CYP3A4. Не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом, т.к. ингибирование CYP3A4 апрепитантом повышает концентрации этих препаратов в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни побочным эффектам.

Индуцирует метаболизм варфарина и толбутамида. Одновременное применение с этими или другими препаратами, метаболизирующимися CYP2C9 (в т.ч. с фенитоином), снижает их концентрации в плазме. Уменьшает AUC толбутамида (субстрат CYP2C9), на 23% в 4-й день, на 28% в 8-й день и на 15% в 15-й день (толбутамид в однократной дозе 500 мг принимался перед началом 3-дневной схемы терапии апрепитантом на 4-й, 8-й и 15-й день).

Апрепитант увеличивает AUC дексаметазона (внутрь) в 2.2 раза, метилпреднизолона (в/в) - в 1.3 раза и метилпреднизолона (внутрь) - в 2.5 раза. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при пероральном применении в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при в/в - на 25%, при пероральном - на 50% соответственно.

При одновременном приеме внутрь мидазолама отмечено увеличение AUC мидазолама. При одновременном применении с другими бензодиазепинами, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (алпразолам, триазолам) имеется вероятность повышения их концентраций в плазме крови.

Одновременный прием препаратов, ингибирующих активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме; необходимо с осторожностью применять апрепитант в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4 (в т.ч. с кетоконазолом).

Одновременный прием с умеренными ингибиторами CYP3A4 (в т.ч. с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови. Одновременный прием с препаратами, являющимися мощными индукторами CYP3A4 (в т.ч. рифампицином), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме и, соответственно, к снижению эффективности апрепитанта. У пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией прием апрепитанта в дозе 230 мг в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза/сут в течение 5 дней увеличивает AUC апрепитанта в 2 раза и дилтиазема в 1.7 раза, что не приводит к ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

Одновременный прием апрепитанта в дозе 85-170 мг 1 раз/сут и пароксетина в дозе 20 мг 1 раз/сут приводил к уменьшению AUC на 25% и C_max на 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

Лекарственное взаимодействие кетоконазола не описано.

Использование мази в чрезмерных количествах может привести к эритеме, отеку и ощущению жжения, которые обычно исчезают после прекращения терапии.

При случайном приеме мази внутрь следует провести промывание желудка. Проводят симптоматическую терапию.