Апрепитант и Сперидан

При шизофрении взрослым и подросткам в возрасте старше 15 лет препарат назначают 1-2 раза/сут. Начальная суточная доза составляет 2 мг. На 2-й день суточную дозу следует увеличить до 4 мг. Затем дозу можно либо сохранить на прежнем уровне, либо при необходимости индивидуально скорректировать. Оптимальная суточная доза - 4-6 мг. В ряде случаев может быть оправдано более медленное повышение дозы и более низкие начальная и поддерживающая дозы.

При назначении суточной дозы более 10 мг не отмечено более высокой эффективности по сравнению с меньшими дозами. При этом может отмечаться развитие экстрапирамидных симптомов. В связи с тем, что безопасность доз более 16 мг/сут не изучалась, дозы выше этого уровня применять нельзя.

Пациентам пожилого возраста рекомендуемая начальная доза составляет 500 мкг 2 раза/сут. Дозу можно индивидуально увеличивать на 500 мкг в сутки до 1-2 мг 2 раза/сут.

У пациентов с заболеваниями печени и почек рекомендуемая начальная доза составляет 500 мкг 2 раза/сут. Дозу можно постепенно увеличить до 1-2 мг 2 раза/сут.

Сведения по использованию препарата для лечения шизофрении у детей младше 15 лет отсутствуют.

При злоупотреблении лекарственными средствами или лекарственной зависимости рекомендуемая суточная доза препарата составляет 2-4 мг.

При поведенческих расстройствах у больных с деменцией рекомендуемая начальная доза составляет по 250 мкг 2 раза/сут (следует использовать соответствующую лекарственную форму). Дозу при необходимости можно индивидуально увеличивать на 250 мкг в день (не чаще чем через день). Для большинства пациентов оптимальной дозой является 500 мкг 2 раза/сут. Однако некоторым пациентам показан прием препарата в дозе по 1 мг 2 раза/сут. После достижения оптимальной дозы может быть рекомендован прием препарата 1 раз/сут.

При маниях при биполярных расстройствах рекомендуется начальная доза препарата составляет 2 мг 1 раз/сут. При необходимости доза может быть повышена на 2 мг в день, не чаще чем через день. Для большинства пациентов оптимальной суточной дозой является 2-6 мг.

При расстройствах поведения у пациентов с задержкой умственного развития пациентам с массой тела 50 кг и более рекомендованная начальная доза препарата — 500 мкг 1 раз/сут. При необходимости доза может быть повышена на 500 мкг в день, не чаще чем через день. Для большинства пациентов оптимальная суточная доза - 1 мг.

Однако для некоторых пациентов предпочтительней прием препарата в дозе 500 мкг/сут, тогда как некоторым пациентам требуется увеличение дозы до 1.5 мг/сут.

Пациентам с массой тела менее 50 кг рекомендуемая начальная доза препарата - 250 мкг 1 раз/сут. При необходимости эта доза может быть повышена на 250 мкг в день, не чаще чем через день. Для большинства пациентов оптимальной дозой является доза 500 мкг/сут. Однако для некоторых пациентов предпочтительней прием препарата в дозе 250 мкг/сут, тогда как некоторым требуется увеличение дозы до 750 мкг/сут.

Длительный прием Сперидана у подростков должен проводиться под постоянным контролем врача.

Применение у детей младше 15 лет не рекомендуется.

• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при заболеваниях сердечно-сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность, перенесенный инфаркт миокарда, нарушения проводимости), обезвоживании и гиповолемии, нарушениях мозгового кровообращения, болезни Паркинсона, судорогах (в т.ч. в анамнезе), тяжелой почечной или печеночной недостаточности, злоупотреблении лекарственными средствами или лекарственной зависимости, состояниях, предрасполагающих к развитию тахикардии типа "пируэт" (брадикардия, нарушение электролитного баланса, сопутствующий прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT), опухоли мозга, кишечной непроходимости, случаях острой передозировки лекарствами, синдроме Рейе (противорвотный эффект рисперидона может маскировать симптомы этих состояний), беременности, в детском возрасте до 15 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия, фебрильная нейтропения.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль, головокружение; редко - нарушения сновидений, когнитивные нарушения, дезориентация, эйфория, тревожность.

Со стороны органов чувств: редко - конъюнктивит, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - брадикардия.

Со стороны дыхательной системы: редко - фарингит, чиханье, кашель, постназальный синдром, раздражение глотки.

Со стороны пищеварительной системы: часто - анорексия, икота, запор, диарея, диспепсия, отрыжка; редко - тошнота, кислотный рефлюкс, извращение вкуса, дискомфорт в эпигастрии, стойкий запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки, абдоминальная боль, сухость во рту, энтероколит, вздутие живота, стоматит.

Дерматологические реакции: редко - сыпь, угри, повышенная фоточувствительность, повышенная потливость и продукция сальных желез, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечные спазмы, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - полиурия, дизурия, поллакиурия.

Аллергические реакции: в единичных случаях – синдром Стивенса-Джонсона (на фоне химиотерапии), ангионевротический отек и крапивница (при монотерапии апрепитантом).

Лабораторные показатели: часто - повышение активности АЛТ и ACT; редко - повышение активности ЩФ, гипергликемия, гипонатриемия, микрогематурия.

Прочие: часто - слабость/повышенная утомляемость; редко - отеки, приступообразные ощущения жара (приливы), дискомфорт в грудной клетке, сонливость, жажда, снижение или повышение массы тела, присоединение стафилококковой или грибковой (кандидоз) инфекции.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: бессонница, ажитация, тревога, головная боль; иногда — сонливость, повышенная утомляемость, головокружение, нарушение концентрации внимания, неясность зрения; редко - экстрапирамидные симптомы (тремор, ригидность, гиперсаливация, брадикинезия, акатизия, острая дистония), мания или гипомания, инсульт (у пожилых больных с предрасполагающими факторами), а также гиперволемия (либо из-за полидипсии, либо из-за синдрома неадекватной секреции АДГ), поздняя дискинезия (непроизвольные ритмические движения преимущественно языка и/или лица), нейролептический злокачественный синдром (гипертермия, мышечная ригидность, нестабильность автономных функций, нарушение сознания и повышение уровня КФК), нарушения терморегуляции и эпилептические припадки.

Со стороны пищеварительной системы: запоры, диспепсия, тошнота или рвота, боль в животе, повышение активности печеночных трансаминаз, сухость во рту, гипо- или гиперсаливация, анорексия и/или усиление аппетита, повышение или снижение массы тела.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда ортостатическая гипотензия, рефлекторная тахикардия или повышение АД.

Со стороны органов кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны эндокринной системы: галакторея, гинекомастия, нарушение менструального цикла, аменорея, увеличение массы тела, гипергликемия и обострение существовавшего ранее сахарного диабета.

Со стороны мочеполовой системы: приапизм, нарушения эрекции, нарушения эякуляции, аноргазмия, недержание мочи.

Аллергические реакции: ринит, сыпь, ангионевротический отек, фотосенсибилизация.

Дерматологические реакции: сухость кожи, гиперпигментация, зуд, себорея.

Прочие: артралгия.

Противорвотное средство. Селективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина-1 (НК) субстанции Р. Избирательность связывания с НК-рецепторами примерно в 3000 раз выше, чем для других ферментов, переносчиков ионных каналов и участков рецепторов, включая допаминовые и серотониновые рецепторы.

Предупреждает развитие рвоты, вызванной химиотерапевтическими средствами (в т.ч. цисплатином), за счет центрального механизма действия: проникает в головной мозг и связывается с мозговыми НК-рецепторами, ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также усиливает при этом противорвотное действие ондансетрона и дексаметазона.

Антипсихотический препарат (нейролептик), производное бензизоксазола. Оказывает также седативное, противорвотное и гипотермическое действие. Селективный моноаминергический антагонист. Обладает высокой тропностью к серотониновым 5-НТ₂-рецепторам, допаминовым D₂-рецепторам; также связывается с α₁-адренорецепторами и при несколько меньшей аффинности с гистаминовыми H₁-рецепторами и α₂-адренорецепторами. Не обладает тропностью к холинорецепторам. Антипсихотическое действие обусловлено блокадой допаминовых D₂-рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Седативное действие обусловлено блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга; противорвотное действие - блокадой допаминовых D₂-рецепторов триггерной зоны рвотного центра; гипотермическое действие - блокадой допаминовых рецепторов гипоталамуса. Снижает продуктивную симптоматику (бред, галлюцинации), автоматизм. Вызывает меньшее подавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чем классические антипсихотики (нейролептики).

Сбалансированный центральный антагонизм к серотонину и допамину может уменьшать риск возникновения экстрапирамидной симптоматики.

Рисперидон может вызывать дозозависимое увеличение концентрации пролактина в плазме.

При приеме внутрь биодоступность составляет 60-65%, T_max - 4 ч. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность апрепитанта. Фармакокинетика апрепитанта в диапазоне клинических доз нелинейна.

После приема внутрь в дозе 125 мг в 1-й день и затем в дозе 80 мг/сут во 2-ой и 3-й дни AUC - 19.5 мкг/ч/мл в 1-й день и 20.1 мкг/ч/мл на 3-й день; C_max - 1.5 мкг/мл и 1.4 мкг/мл в 1-й и 3-й дни соответственно, T_max – 4 ч.

Связывание с белками плазмы - более 95%. Проникает через ГЭБ.

Подвергается интенсивному метаболизму в печени посредством окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях в основном под действием CYP3A4 и небольшая часть – под действием CYP1A2 и CYP2C19 (CYP2D6, CYP2C9 или CYP2E1 в метаболизме не участвуют).

Клиренс – 60-84 мл/мин. T_1/2 – 9-13 ч. Выводится главным образом в виде метаболитов с калом (86%) и с мочой (5%).

У пациентов с печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после приема разовой дозы 125 мг в 1-й день и 80 мг в день во 2-й и 3-й дни AUC на 11% меньше в 1-й день и на 36% ниже на 3-й день. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC на 10% больше в 1-й день и на 18% больше на 3-й день.

При хронической почечной недостаточности тяжелой степени AUC для суммарного апрепитанта (как связанного, так и не связанного с белками) снижается на 21%, а C_max - на 32%. У пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, AUC для суммарного апрепитанта снижается на 42%, а C_max - на 32%.

После однократного приема внутрь в дозе 125 мг, C_max у женщин на 16% выше, чем у мужчин, а T_1/2 - на 25% меньше.

После приема внутрь рисперидон полностью абсорбируется из ЖКТ, C_max в плазме достигается в пределах 1-2 ч. Пища не оказывает влияния на абсорбцию рисперидона.

C_ss рисперидона в организме у большинства пациентов достигается в течение 1 дня. C_ss 9-гидроксирисперидона достигается в течение 4-5 дней. Концентрации рисперидона в плазме пропорциональны дозе (в диапазоне терапевтических доз).

Рисперидон быстро распределяется в организме, V_d составляет 1-2 л/кг. В плазме рисперидон связывается с альбумином и альфа₁-гликопротеином. Связывание рисперидона с белками плазмы составляет 88%, 9-гидроксирисперидона - на 77%.

Рисперидон метаболизируется в печени при участии изофермента CYP2D6 с образованием 9-гидроксирисперидона, который обладает аналогичным рисперидону фармакологическим действием. Антипсихотическое действие обусловлено фармакологической активностью рисперидона и 9-гидроксирисперидона. Другим путем метаболизма рисперидона является N-дезалкилирование.

После приема внутрь у больных с психозом T_1/2 рисперидона из плазмы составляет 3 ч. T_1/2 9-гидроксирисперидона и активной антипсихотической фракции составляет 24 ч.

Через 1 неделю приема 70% выводится с мочой, 14% - с калом. В моче суммарное содержание рисперидона и 9-гидроксирисперидона составляет 35-45%. Остальное количество приходится на неактивные метаболиты.

У пациентов пожилого возраста и у больных с почечной недостаточностью после однократного приема внутрь наблюдались повышенные концентрации в плазме и замедленное выведение рисперидона.

Применение при беременности и в период лактации противопоказано.

Во время лечения и в течение 1 мес после приема последней дозы апрепитанта следует использовать надежные методы контрацепции.

Безопасность рисперидона у беременных не изучалась. При беременности применение возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Поскольку рисперидон и 9-гидрокси-рисперидон выделяется с грудным молоком, при необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

C осторожностью применять одновременно с варфарином и другими лекарственными средствами, метаболизм которых происходит главным образом с участием CYP3A4.

Коррекции дозы в зависимости от пола и расовой принадлежности, у пациентов пожилого возраста, при печеночной недостаточности легкой и умеренной степени тяжести, при почечной недостаточности (в т.ч. при тяжелой с КК менее 30 мл/мин, а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе) не требуется.

При одновременном применении с химиотерапевтическими средствами, метаболизм которых главным образом или частично происходит с участием CYP3A4 (этопозид, винорелбин, доцетаксел и паклитаксел) коррекции доз этих препаратов не требуется, однако рекомендуется соблюдать осторожность в отношении пациентов, получающих данные препараты, и дополнительное наблюдение.

Переход от терапии другими антипсихотическими препаратами. При шизофрении в начале лечения Спериданом рекомендуется постепенно отменить предыдущую терапию, если это клинически оправдано. Если пациенты переводятся с терапии депо формами антипсихотических препаратов, то прием Сперидана рекомендуется начинать вместо следующей запланированной инъекции. Периодически следует оценивать необходимость продолжения терапии противопаркинсоническими лекарственными средствами. В связи с альфа-адреноблокирующим действием рисперидона может возникнуть ортостатическая гипотензия, особенно в период начального подбора дозы. При возникновении гипотонии следует рассмотреть вопрос о снижении дозы. У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также при обезвоживании, гиповолемии или цереброваскулярных нарушениях, дозу следует увеличивать постепенно, согласно рекомендациям.

Возникновение экстрапирамидных симптомов является фактором риска для развития поздней дискинезии. В случае возникновения признаков и симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть вопрос об отмене всех антипсихотических препаратов. При возникновении злокачественного нейролептического синдрома, характеризующегося гипертермией, мышечной ригидностью, нестабильностью автономных функций, нарушениями сознания и повышением уровня КФК необходимо отменить все антипсихотические лекарственные средства, включая рисперидон.

При отмене карбамазепина и других индукторов печеночных ферментов доза рисперидона должна быть снижена.

Пациентам следует рекомендовать воздержаться от переедания в связи с возможностью увеличения массы тела.

Во время лечения необходимо воздержаться от приема алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Одновременное назначение с варфарином может привести к клинически значимому снижению MHO.

Не отмечено влияния апрепитанта на AUC R(+)- или S(-)-варфарина, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(-)-варфарина, которое сопровождалось снижением MHO на 14% через 5 дней после окончания приема апрепитанта.

У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно контролировать MHO в течение 2 нед. при каждом цикле химиотерапии, и особенно через 7-10 дней после начала приема апрепитанта по 3-дневной схеме.

Эффективность пероральных гормональных контрацептивов может снизиться в период лечения и в течение 28 дней после его окончания.

Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором и индуктором CYP3A4, а также индуктором CYP2C9: может повышать концентрацию в плазме лекарственных средств, метаболизм которых происходит под действием CYP3A4. Не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом, т.к. ингибирование CYP3A4 апрепитантом повышает концентрации этих препаратов в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни побочным эффектам.

Индуцирует метаболизм варфарина и толбутамида. Одновременное применение с этими или другими препаратами, метаболизирующимися CYP2C9 (в т.ч. с фенитоином), снижает их концентрации в плазме. Уменьшает AUC толбутамида (субстрат CYP2C9), на 23% в 4-й день, на 28% в 8-й день и на 15% в 15-й день (толбутамид в однократной дозе 500 мг принимался перед началом 3-дневной схемы терапии апрепитантом на 4-й, 8-й и 15-й день).

Апрепитант увеличивает AUC дексаметазона (внутрь) в 2.2 раза, метилпреднизолона (в/в) - в 1.3 раза и метилпреднизолона (внутрь) - в 2.5 раза. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при пероральном применении в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при в/в - на 25%, при пероральном - на 50% соответственно.

При одновременном приеме внутрь мидазолама отмечено увеличение AUC мидазолама. При одновременном применении с другими бензодиазепинами, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (алпразолам, триазолам) имеется вероятность повышения их концентраций в плазме крови.

Одновременный прием препаратов, ингибирующих активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме; необходимо с осторожностью применять апрепитант в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4 (в т.ч. с кетоконазолом).

Одновременный прием с умеренными ингибиторами CYP3A4 (в т.ч. с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови. Одновременный прием с препаратами, являющимися мощными индукторами CYP3A4 (в т.ч. рифампицином), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме и, соответственно, к снижению эффективности апрепитанта. У пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией прием апрепитанта в дозе 230 мг в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза/сут в течение 5 дней увеличивает AUC апрепитанта в 2 раза и дилтиазема в 1.7 раза, что не приводит к ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

Одновременный прием апрепитанта в дозе 85-170 мг 1 раз/сут и пароксетина в дозе 20 мг 1 раз/сут приводил к уменьшению AUC на 25% и C_max на 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

Учитывая, что Сперидан оказывает действие в первую очередь на ЦНС, его следует применять с осторожностью в сочетании с другими препаратами центрального действия и с акоголем.

Сперидан уменьшает эффективность леводопы и других агонистов допамина.

Клозапин снижает клиренс рисперидона.

При применении карбамазепина отмечалось снижение концентрации активной антипсихотической фракции рисперидона в плазме. Аналогичные эффекты могут наблюдаться при применении других индукторов печеночных ферментов.

Фенотиазины, трициклические антидепрессанты и некоторые бета-адреноблокаторы могут повышать концентрации рисперидона в плазме, однако это не влияет на концентрацию активной антипсихотической фракции.

Флуоксетин может повышать концентрацию рисперидона в плазме, однако в меньшей степени концентрацию активной антипсихотической фракции, поэтому дозы рисперидона следует корректировать.

При применении Сперидана вместе с другими препаратами, в высокой степени связывающимися с белками плазмы, клинически выраженного вытеснения какого-либо препарата из белковой фракции плазмы не наблюдается.

Гипотензивные лекарственные средства усиливают выраженность снижения АД при одновременном применении со Спериданом.

Симптомы: сонливость, седативный эффект, угнетение сознания, тахикардия, артериальная гипотензия, экстрапирамидные расстройства, в редких случаях - удлинение интервала QT.

Лечение: необходимо обеспечить свободную проходимость дыхательных путей для обеспечения адекватной оксигенации и вентиляции, промывание желудка (после интубации, если больной без сознания) и назначение активированного угля в сочетании со слабительными средствами. Проводят симптоматическую терапию, направленную на поддержание жизненно важных функций организма. Специфический антидот отсутствует.

Для своевременного диагностирования возможных нарушений ритма сердца необходимо как можно быстрее начать мониторирование ЭКГ. Тщательное медицинское наблюдение и ЭКГ-мониторирование проводят до полного исчезновения симптомов интоксикации.