Апроваск и Тецентрик

• артериальная гипертензия (при неэффективности монотерапии ирбесартаном или амлодипином).

Уротелиальный рак

Монотерапия местнораспространенного или метастатического уротелиального рака у взрослых пациентов

• местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак у пациентов, которые ранее получали платиносодержащую химиотерапию;
• местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак с наличием экспрессии PD-L1≥5% на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли, при невозможности лечения цисплатином;
• местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак при невозможности проведения любой платиносодержащей химиотерапии независимо от уровня экспрессии PD-L1.

Немелкоклеточный рак легкого

Адъювантная монотерапия немелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов

• немелкоклеточный рак легкого стадий II-IIIA (система стадирования UICC/AJCC, 7-я редакция) с наличием экспрессии PD-L1≥50% на клетках опухоли в качестве адъювантной терапии после полной хирургической резекции и последующей химиотерапии на основе препаратов платины.

Монотерапия местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов

• метастатический немелкоклеточный рак легкого с наличием экспрессии PD-L1 ≥50% на клетках опухоли или при наличии экспрессии PD-L1 ≥10% на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли, при отсутствии EGFR или ALK геномной опухолевой мутации, в первой линии терапии;
• местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого после предшествующей химиотерапии независимо от уровня экспрессии PD-L1. Пациенты с EGFR или ALK геномной опухолевой мутацией должны также получить таргетную терапию перед началом терапии препаратом Тецентрик .

Комбинированная терапия метастатического неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов независимо от уровня экспрессии PD-L1

• метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином в первой линии терапии. У пациентов с немелкоклеточным раком легкого с EGFR или ALK геномной опухолевой мутацией препарат Тецентрик в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином показан только после неэффективности соответствующей таргетной терапии;
• метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого в комбинации с наб-паклитакселом и карбоплатином в первой линии терапии при отсутствии EGFR или ALK геномной опухолевой мутации.

Мелкоклеточный рак легкого

Комбинированная терапия мелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов

• распространенный мелкоклеточный рак легкого в комбинации с карбоплатином и этопозидом в первой линии терапии независимо от уровня экспрессии PD-L1.

Тройной негативный рак молочной железы

Комбинированная терапия неоперабельного местнораспространенного или метастатического тройного негативного рака молочной железы у взрослых пациентов

• неоперабельный местнораспространенный или метастатический тройной негативный рак молочной железы в комбинации с наб-паклитакселом при наличии экспрессии PD-L1 ≥1% на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли, у пациентов без предшествующей химиотерапии по поводу метастатического заболевания.

Гепатоцеллюлярная карцинома

Комбинированная терапия гепатоцеллюлярной карциномы у взрослых пациентов

• неоперабельная гепатоцеллюлярная карцинома в комбинации с бевацизумабом у пациентов без предшествующей системной терапии независимо от уровня экспрессии PD-L1.

Меланома

Комбинированная терапия неоперабельной или метастатической меланомы у взрослых пациентов

• неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией в комбинации с препаратами Котеллик и Зелбораф независимо от уровня экспрессии PD-L1.

Препарат принимают внутрь, запивая водой, вне зависимости от приема пищи.

Начальная и поддерживающая доза препарата Апроваск - 1 таб./сут.

Апроваск следует применять у пациентов, у которых не удается достигнуть целевых значений АД при монотерапии ирбесартаном или монотерапии амлодипином, или для продолжения лечения пациентов, уже принимающих ирбесартан и амлодипин в виде отдельных таблеток. В последнем случае дозы следует подбирать индивидуально.

Максимальная рекомендуемая доза препарата Апроваск составляет 10 мг + 150 мг или 10 мг + 300 мг в сутки (в связи с тем, что максимальная суточная доза амлодипина составляет 10 мг).

Если потребуется изменение дозы одного из действующих веществ в составе препарата (например, в связи с вновь диагностированным заболеванием, изменением состояния пациента или лекарственным взаимодействием), необходим индивидуальный подбор доз отдельных компонентов.

Применение препарата у пациентов детского возраста противопоказано, безопасность и эффективность препарата Апроваск не установлены.

У пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

У пациентов с нарушением функции печени Апроваск следует применять с осторожностью в связи с наличием в составе препарата амлодипина.

У пациентов пожилого возраста с нарушением функции печени необходимо уменьшить начальную дозу препарата Апроваск до содержащей наименьшую дозу амлодипина (1 таб. 5 мг + 150 мг или 5 мг + 300 мг).

Общие рекомендации

Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом.

Препарат Тецентрик вводится медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.

Препарат Тецентрик необходимо вводить только в виде в/в инфузии. Вводить препарат Тецентрик струйно или болюсно нельзя.

Одновременно вводить другие медицинские препараты через одну инфузионную систему нельзя.

Первую дозу препарата Тецентрик необходимо вводить в течение 60 мин.

При хорошей переносимости первой инфузии все последующие инфузии можно проводить в течение 30 мин.

Рекомендуемая доза препарата Тецентрик при применении в качестве монотерапии или комбинированной терапии составляет:

• 840 мг в виде в/в инфузии каждые 2 недели или
• 1200 мг в виде в/в инфузии каждые 3 недели или
• 1680 мг в виде в/в инфузии каждые 4 недели.

Монотерапия препаратом Тецентрик

Для решения вопроса о целесообразности терапии препаратом Тецентрик пациентам следует пройти валидированный тест на экспрессию PD-L1 в следующих случаях:

• до начала терапии местнораспространенного или метастатического уротелиального рака при невозможности лечения цисплатином;
• до начала адъювантной терапии немелкоклеточного рака легкого;
• до начала терапии метастатического немелкоклеточного рака легкого при отсутствии EGFR или ALK геномной опухолевой мутации, в первой линии терапии.

Монотерапия местнораспространенного или метастатического уротелиального рака и монотерапия местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого

Препарат Тецентрик применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии, до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности.

Адъювантная монотерапия немелкоклеточного рака легкого

Препарат Тецентрик применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии, в течение одного года, при отсутствии рецидива заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

Комбинированная терапия препаратом Тецентрик

Рекомендации по дозированию в комбинированной терапии также см. в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. В случае применения в один день, препарат Тецентрик следует вводить перед внутривенной комбинированной терапией.

Неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого в первой линии терапии в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином

Начальная доза: препарат Тецентрик применяют согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии. Бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин применяют каждые 3 недели в течение 4 или 6 циклов.

Поддерживающая доза (следует за начальной дозой): препарат Тецентрик применяют согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии без сопутствующего применения химиотерапии. Бевацизумаб применяют каждые 3 недели.

Препарат Тецентрик применяется до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности. Бевацизумаб применяется до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

Неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого в первой линии терапии в комбинации с наб-паклитакселом и карбоплатином

Начальная доза: препарат Тецентрик применяют согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии. Наб-паклитаксел и карбоплатин применяют каждые 3 недели в течение 4 или 6 циклов. Наб-паклитаксел и карбоплатин применяют в день 1 каждого 21-дневного цикла. Наб-паклитаксел дополнительно применяют в день 8 и день 15.

Поддерживающая доза (следует за начальной дозой): препарат Тецентрик применяют согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии без сопутствующего применения химиотерапии. Препарат Тецентрик применяется до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности.

Распространенный мелкоклеточный рак легкого в первой линии терапии в комбинации с карбоплатином и этопозидом

Начальная доза: препарат Тецентрик применяют согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии. Карбоплатин и этопозид применяют в виде в/в инфузии каждые 3 недели на протяжении 4 циклов. Карбоплатин и этопозид применяют в первый день каждого цикла. Далее этопозид также применяют на 2 и 3 дни цикла.

Поддерживающая доза (следует за начальной дозой): препарат Тецентрик применяют согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии без сопутствующего применения химиотерапии. Препарат Тецентрик применяется до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности.

Тройной негативный рак молочной железы в первой линии терапии в комбинации с наб-паклитакселом (экспрессия PD-L1 ≥1%)

Препарат Тецентрик применяют согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии. Наб-паклитаксел применяют в дозе 100 мг/м² в день 1, 8 и 15 каждого 28-дневного цикла.

Препарат Тецентрик применяется до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности.

При отсутствии признаков прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности наб-паклитаксел применяют в течение, как минимум, 6 циклов. Терапия препаратом Тецентрик может продолжаться даже в случае развития неприемлемой токсичности наб-паклитаксела.

Для решения вопроса о назначении препарата Тецентрик в первой линии терапии пациентам с тройным негативным раком молочной железы следует пройти валидированный тест на экспрессию PD-L1.

Неоперабельная гепатоцеллюлярная карцинома в комбинации с бевацизумабом

Препарат Тецентрик применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии. Бевацизумаб применяется в дозе 15 мг/кг каждые 3 недели в виде в/в инфузии. Препарат Тецентрик в комбинации с бевацизумабом применяются до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности.

Неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией в комбинации с препаратами Котеллик и Зелбораф

Препарат Тецентрик применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии в комбинации с препаратами Котеллик и Зелбораф . Препарат Котеллик применяется внутрь в дозе 60 мг 1 раз/сут (с 1 по 21 дни терапии, 7 дней перерыва). Препарат Зелбораф применяется внутрь в дозе 720 мг 2 раза/сут. Перед началом терапии препаратом Тецентрик пациенты должны завершить 28-дневный курс терапии препаратами Котеллик (60 мг внутрь 1 раз/сут (с 1 по 21 дни терапии, 7 дней перерыва)) и Зелбораф (960 мг внутрь 2 раза/сут (с 1 по 21 дни) и 720 мг внутрь 2 раза/сут (с 22 по 28 дни)). Перед применением комбинированной терапии должен быть проведен валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации.

Препараты Тецентрик , Зелбораф и Котеллик применяются до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

Пропуск в плановом введении

При пропуске в плановом введении препарата Тецентрик необходимо в кратчайшие сроки ввести препарат в рекомендуемой дозе. График введений препарата Тецентрик должен быть скорректирован с целью поддержания соответствующего интервала между введениями.

Коррекция дозы

Снижение дозы препарата Тецентрик не рекомендуется.

Коррекция режима дозирования при иммуноопосредованных нежелательных реакциях

Таблица 1. Рекомендации по коррекции режима дозирования при отдельных нежелательных реакциях

Критерии токсичности указаны в соответствии с общими критериями терминологии Национального Института Рака для нежелательных явлений, в. 4.0.

¹ Независимо от степени тяжести.

При возникновении иных иммуноопосредованных нежелательных реакций (в зависимости от типа и тяжести) 2-й или 3-й степеней тяжести терапию препаратом Тецентрик необходимо приостановить и начать терапию ГКС (1-2 мг/кг/сут преднизолона или его эквивалента).

При купировании или снижении тяжести реакции до ≤1-й степени необходимо постепенно снижать дозу ГКС согласно клиническим показаниям. Терапия препаратом Тецентрик может быть возобновлена после купирования или снижения тяжести явления до ≤1-й степени в течение 12 недель, а также после снижения дозы ГКС (преднизолона или его эквивалента) до ≤10 мг/сут перорально.

Терапию препаратом Тецентрик необходимо полностью прекратить при возникновении иммуноопосредованных нежелательных реакций 4-й степени тяжести или при невозможности снизить дозу ГКС (преднизолона или его эквивалента) до ≤10 мг/сут в течение 12 недель после возникновения соответствующих реакций.

Особые указания по дозированию

Препарат Тецентрик не одобрен к применению у пациентов в возрасте <18 лет. Эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик у данной популяции пациентов не установлены. В ходе исследования клиническая польза препарата не была продемонстрирована.

Коррекции дозы препарата Тецентрик у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется.

Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется. Применение препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести не изучалось.

Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести не требуется. Применение препарата Тецентрик у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести не изучалось.

Правила приготовления и хранения раствора для инфузий

Подготовку препарата к введению следует проводить в асептических условиях. Следует использовать стерильную иглу и шприц для приготовления раствора для инфузий препарата Тецентрик .

Препарат не содержит консервантов, каждый флакон предназначен только для однократного использования.

Смешивать препарат Тецентрик с другими препаратами нельзя.

Следует утилизировать любое неиспользованное количество препарата, оставшееся во флаконе.

Приготовление раствора 1680 мг

1. Отобрать 28 мл препарата Тецентрик из двух флаконов.

2. Развести препарат в инфузионном пакете из поливинилхлорида (ПВХ), полиэтилена (ПЭ), полиолефина или полипропилена (ПП), содержащем 250 мл 0.9% стерильного раствора натрия хлорида для инъекций. После разведения препарата 1 мл полученного раствора содержит около 6 мг атезолизумаба (1680 мг/278 мл). Разбавлять необходимо только 0.9% стерильным раствором хлорида натрия для инъекций.

3. Инфузионный пакет осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая при этом пенообразования. Приготовленный раствор для инфузий должен использоваться сразу после его приготовления.

4. Раствор для парентерального введения перед использованием следует визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета. В случае обнаружения частиц или изменения цвета раствор использовать нельзя.

Приготовление раствора 1200 мг

1. Отобрать 20 мл препарата Тецентрик из флакона.

2. Развести препарат в инфузионном пакете из поливинилхлорида (ПВХ), полиэтилена (ПЭ), полиолефина или полипропилена (ПП), содержащем 250 мл 0.9% стерильного раствора натрия хлорида для инъекций. После разведения препарата 1 мл полученного раствора содержит около 4.4 мг атезолизумаба (1200 мг/270 мл). Разбавлять необходимо только 0.9% стерильным раствором хлорида натрия для инъекций.

3. Инфузионный пакет осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая при этом пенообразования. Приготовленный раствор для инфузий должен использоваться сразу после его приготовления.

4. Раствор для парентерального введения перед использованием следует визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета. В случае обнаружения частиц или изменения цвета раствор использовать нельзя.

Приготовление раствора 840 мг

1. Отобрать 14 мл препарата Тецентрик из флакона.

2. Развести препарат в инфузионном пакете из поливинилхлорида (ПВХ), полиэтилена (ПЭ), полиолефина или полипропилена (ПП), содержащем 250 мл 0.9% стерильного раствора натрия хлорида для инъекций. После разведения препарата 1 мл полученного раствора содержит около 3.18 мг атезолизумаба (840 мг/264 мл). Разбавлять необходимо только 0.9% стерильным раствором хлорида натрия для инъекций.

3. Инфузионный пакет осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая при этом пенообразования. Приготовленный раствор для инфузий должен использоваться сразу после его приготовления.

4. Раствор для парентерального введения перед использованием следует визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета. В случае обнаружения частиц или изменения цвета раствор использовать нельзя.

С точки зрения микробиологической чистоты раствор для инфузии должен быть использован сразу после приготовления.

В исключительных случаях готовый раствор может храниться не более 24 ч при температуре 2-8°C или 8 ч при комнатной температуре (≤30°С). Если препарат не используется сразу, время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя.

Совместимость

Препарат Тецентрик совместим с инфузионными пакетами с контактирующей поверхностью из поливинилхлорида (ПВХ), полиэтилена (ПЭ) или полиолефина, а также с мембранами инфузионных фильтров из полиэфирсульфона или полисульфона, инфузионными системами и другими приспособлениями для инфузий из ПВХ, ПЭ, полибутадиена или полиэфируретана.

• повышенная чувствительность к ирбесартану, амлодипину и другим производным дигидропиридина, а также к вспомогательным веществам препарата;
• шок (включая кардиогенный шок);
• обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая тяжелый аортальный стеноз);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.);
• тяжелая печеночная недостаточность (функциональный класс С или более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени (СКФ <60 мл/мин/1.73 м² поверхности тела);
• одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией.

С осторожностью:

• при гиповолемии и гипонатриемии, возникающих, например, при интенсивном лечении диуретиками, гемодиализе, соблюдении диеты с ограничением потребления поваренной соли, диарее, рвоте;
• у пациентов с функцией почек, зависящей от активности РААС (таких как пациенты с артериальной гипертензией с двусторонним или односторонним стенозом почечных артерий, пациенты с хронической сердечной недостаточностью III-IV ФК [по классификации NYHA]), лечение лекарственными препаратами, влияющими на РААС; связано с развитием олигурии и/или прогрессирующей азотемии и редко - острой почечной недостаточности и/или смертью, риск развития которых нельзя исключить и при приеме антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая ирбесартан);
• у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II-IV функционального класса по классификации NYHA неишемической этиологии (из-за наличия в составе препарата амлодипина, применение которого у таких пациентов связано с увеличением сообщений о развитии отека легких по сравнению с приемом плацебо, несмотря на отсутствие различий в частоте прогрессирования сердечной недостаточности);
• у пациентов с печеночной недостаточностью (риск увеличения Т_1/2 амлодипина);
• у пациентов с почечной недостаточностью (из-за наличия в составе препарата ирбесартана рекомендуется контроль содержания калия и концентрации креатинина в крови), после недавней трансплантации почки (отсутствие опыта клинического применения ирбесартана);
• у пациентов со стенозом аортального и митрального клапана или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией (ГОКМП);
• у пациентов с ИБС и/или клинически значимым атеросклерозом сосудов головного мозга (при чрезмерном снижении АД имеется риск усиления ишемических расстройств, вплоть до развития острого инфаркта миокарда и инсульта);
• при остром инфаркте миокарда (и в течение 1 месяца после него);
• у пациентов с СССУ (из-за наличия в составе препарата амлодипина);
• у пациентов с псориазом (в т.ч. в анамнезе) ввиду возможного обострения течения псориаза;
• при одновременном применении с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4;
• при одновременном применении НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2 (повышение риска развития нарушений функции почек, включая возможность развития острой почечной недостаточности и увеличения содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов пожилого возраста, пациентов с гиповолемией (включая пациентов, принимающих диуретики) или у пациентов с нарушением функции почек;
• при применении в комбинации с ингибиторами АПФ или алискиреном, т.к. по сравнению с монотерапией при двойной блокаде РААС имеется повышенный риск развития чрезмерного снижения АД, гиперкалиемии и нарушения функции почек.

• повышенная чувствительность к атезолизумабу или любому компоненту препарата в анамнезе;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик у детей и подростков <18 лет не изучались).

С осторожностью

Нарушение функции печени тяжелой (концентрация билирубина >3.0×ВГН и любая активность АСТ) степени тяжести (эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик не изучались).

Аутоиммунные заболевания (эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик не изучались).

Нарушение функции почек тяжелой степени тяжести.

Тяжелые или жизнеугрожающие нежелательные кожные реакции на лечение другими иммуностимулирующими противоопухолевыми средствами в анамнезе.

Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).

Ниже представлены нежелательные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях по применению комбинации с фиксированными дозами ирбесартана и амлодипина (клинические исследования I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO), в клинических исследованиях по применению монопрепаратов ирбесартана и амлодипина и при их пострегистрационном применении (таблица 1).

Частота нежелательных реакций, о которых сообщалось при пострегистрационном применении препарата, определялась как "частота неизвестна", т.к. сведения об этих нежелательных реакциях поступали из спонтанных сообщений, без указания количества пациентов, принимавших препарат.

В клинических исследованиях по сравнению комбинаций с фиксированными дозами амлодипин/ирбесартан с монотерапией амлодипином или ирбесартаном виды и частота возникающих во время лечения нежелательных явлений, возможно, связанных с изучаемым лечением, были подобны таковым, которые наблюдались в проведенных ранее клинических исследованиях или в пострегистрационных сообщениях в монотерапии амлодипином и ирбесартаном. Наиболее частой нежелательной реакцией были периферические отеки, главным образом, связанные с амлодипином.

Таблица 1

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Монотерапия препаратом Тецентрик

В таблице 2 представлены объединенные данные о нежелательных реакциях (НР), наблюдавшихся при монотерапии препаратом Тецентрик у пациентов с различными типами опухолей.

Таблица 2. НР у пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик в ходе клинических исследований

¹ Данные исследований, не вошедших в объединенную базу данных. Частота встречаемости основана на экспозиции препарата в рамках всей программы.

² Сообщения включали гипотиреоз, повышение активности тиреотропного гормона в крови, снижение активности тиреотропного гормона в крови, тиреоидит, аутоиммунный гипотиреоз, эутиреоидный патологический синдром, микседему, отклонения в результатах тестов функционального состояния щитовидной железы, острый тиреоидит и снижение активности тироксина.

³ Сообщения включали гипертиреоз, диффузный токсический зоб, эндокринную офтальмопатию, экзофтальм.

⁴ Сообщения включали надпочечниковую недостаточность, первичную надпочечниковую недостаточность.

⁵ Сообщения включали сахарный диабет, сахарный диабет 1 типа, диабетический кетоацидоз и кетоацидоз.

⁶ Сообщения включали синдром Гийена-Барре и демиелинизирующую полиневропатию.

⁷ Сообщения включали энцефалит, менингит, светобоязнь.

⁸ Сообщения включали пневмонит, инфильтрацию легких, бронхиолит, интерстициальную болезнь легких, лучевой пневмонит.

⁹ Сообщения включали колит, аутоиммунный колит, ишемический колит, микроскопический колит, язвенный колит.

¹⁰ Сообщения включали панкреатит, аутоиммунный панкреатит, острый панкреатит, увеличение активности липазы и амилазы.

¹¹ Сообщения включали инфузионные реакции и синдром высвобождения цитокинов.

¹² Сообщения включали асцит, аутоиммунный гепатит, гепатоцеллюлярное повреждение, гепатит, острый гепатит, гепатотоксичность, нарушение функции печени, лекарственно-индуцированное повреждение печени, печеночную недостаточность, жировой гепатоз, очаговое поражение печени, кровотечение варикозных вен пищевода, варикозное расширение вен пищевода.

¹³ Сообщения включали сыпь, макулопапулезную сыпь, эритему, зудящую сыпь, акнеформный дерматит, экзему, дерматит, эритематозную сыпь, язву кожных покровов, папулезную сыпь, фолликулит, макулезную сыпь, шелушение кожи, пустулезную сыпь, фурункул, акне, лекарственный дерматит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, себорейный дерматит, аллергический дерматит, эритему кожи век, токсическое поражение кожи, сыпь на коже век, стойкую эритему, папуло-сквамозную сыпь, везикулярную сыпь, волдыри, волдыри на губах, пемфигоид, и кровавый волдырь в полости рта.

¹⁴ Сообщения включали тромбоцитопению и снижение числа тромбоцитов.

¹⁵ Сообщения включали диарею, частые дефекации и усиление желудочно-кишечной моторики.

¹⁶ Сообщения включали инфекции мочевыводящего тракта, цистит, пиелонефрит, инфекции мочевыводящего тракта, вызванные энтеробактериями рода Escherichia, острый пиелонефрит, бактериальные инфекции мочевыводящего тракта, инфекции почек, грибковые инфекции мочевыводящего тракта, инфекции мочевыводящего тракта, вызванные бактериями рода Pseudomonas.

¹⁷ Сообщения включали боль в ротоглотке, дискомфорт в ротоглотке и раздражение горла.

¹⁸ Сообщения включали скелетно-мышечную боль, миалгию и боль в костях.

¹⁹ Сообщения включали нефрит и нефрит с пурпурой Шенлейна-Геноха.

²⁰ Сообщения включали миозит, рабдомиолиз, ревматическую полимиалгию, дерматомиозит, абсцесс мышц, наличие миоглобина в моче.

²¹ Фатальные случаи отмечались в клинических исследованиях, не вошедших в исследовательский пул данных.

²² Сообщения включали гипокалиемию и снижение уровня калия в крови.

²³ Сообщения включали гипонатриемию и снижение уровня натрия в крови.

²⁴ Сообщения включали гипоксию, снижение насыщения кислородом (сатурация), снижение парциального давления кислорода (РО₂).

²⁵ Сообщения включали гипофизит и нарушение температурной регуляции.

²⁶ Сообщения включали тяжелую псевдопаралитическую миастению (миастения gravis).

²⁷ Сообщения включали повышение концентрации креатинина в крови и гиперкреатининемию.

²⁸ Сообщения включали назофарингит, заложенность носа и ринорею.

²⁹ Сообщения включали псориазиформный дерматит и псориаз.

³⁰ Сообщения включали буллезные дерматит, эксфолиативную сыпь, многоформную эритему, генерализованный эксфолиативный дерматит, токсическую кожную сыпь и токсический эпидермальный некролиз.

Комбинированная терапия препаратом Тецентрик

В таблице 3 представлены дополнительные данные о нежелательных реакциях (НР), наблюдавшихся в ходе клинических исследований при применении препарата Тецентрик в составе комбинированной терапии.

В таблице 3 также представлены НР, имеющие клинически значимые отличия при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией препаратом Тецентрик (см. таблицу 2 выше).

Меланома

У пациентов, получавших препарат Тецентрик в комбинации с препаратами Котеллик и Зелбораф , чаще отмечались отклонения функциональных показателей печени (ФПП) (49.6%), панкреатит (38.7%), гипотиреоз (26.1%), гипертиреоз (18.7%), пневмонит (12.6%), менингоэнцефалит (2.6%), сахарный диабет (1.7%), миозит (1.3%), нефрит (1.3%) и гипофизит (0.9%).

Таблица 3. НР у пациентов, получавших комбинированную терапию препаратом Тецентрик в ходе клинических исследований

^* НР, встречающиеся с частотой ≥5% (все степени тяжести) или ≥2% (3-4-я степени тяжести) по сравнению с контрольной группой.

^α Наблюдаемая частота в комбинированной терапии представляет клинически значимые отличия по сравнению с монотерапией препаратом Тецентрик .

¹ Сообщения включали нейтропению, снижение числа нейтрофилов, фебрильную нейтропению, нейтропенический сепсис и гранулоцитопению.

² Сообщения включали тромбоцитопению и снижение числа тромбоцитов.

³ Сообщения включали гипотиреоз, повышение активности тиреотропного гормона в крови, снижение активности тиреотропного гормона в крови, аутоиммунный тиреоидит, зоб, тиреоидит, снижение концентрации свободного тироксина, снижение концентрации свободного трийодтиронина, нарушение функций щитовидной железы, повышение концентрации свободного тироксина, повышение концентрации тироксина, снижение концентрации трийодтиронина, повышение концентрации свободного трийодтиронина, патологическая концентрация тиреотропного гормона, синдром эутироидной слабости, микседематозная кома, патологические результаты при оценке функции щитовидной железы, снижение концентрации тироксина, патологическая концентрация трийодтиронина, бессимптомный тиреоидит и хронический тиреоидит.

⁴ Сообщения включали надпочечниковую недостаточность, снижение уровня кортизола, острую недостаточность коры надпочечников и вторичную недостаточность коры надпочечников, патологические результаты теста стимуляции адренокортикотропного гормона, болезнь Аддисона, воспаление надпочечника и недостаточность АКТГ.

⁵ Сообщения включали гипофизит и нарушение температурной регуляции.

⁶ Сообщения включали периферическую невропатию, периферическую сенсорную невропатию, полиневропатию, опоясывающий лишай, периферическую двигательную невропатию, аутоиммунную невропатию, невралгическую амиотрофию, периферическую сенсорно-моторную невропатию, аксональную невропатию, пояснично-крестцовую плексопатию, нейропатическую артропатию и токсическую невропатию и инфекцию периферических нервов.

⁷ Сообщения включали протеинурию, наличие белка в моче, гемоглобинурию, нефротический синдром, патологические изменения мочи и альбуминурию.

⁸ Сообщения включали пневмонию, бронхит, инфекции легкого, инфекцию нижних дыхательных путей, трахеобронхит, инфекционное обострение хронической обструктивной болезни дыхательных путей, инфекционный плевральный выпот, параканкрозную пневмонию, атипичную пневмонию, абсцесс легкого, инфекцию плевры и пневмоторакс.

⁹ Сообщения включали снижение числа лейкоцитов и лейкопению.

¹⁰ Сообщения включали гипомагниемию и снижение уровня магния в крови.

¹¹ Сообщения включали лимфопению и снижение числа лимфоцитов.

¹² Сообщения включали нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, аутоиммунный нефрит, аллергический нефрит, гломерулонефрит, нефротический синдром и мезангиопролиферативный гломерулонефрит.

¹³ Сообщения включали алопецию, мадароз, очаговую алопецию, тотальную алопецию и гипотрихоз.

¹⁴ Сообщения включали гипертензию, повышение АД, гипертонический криз, повышение систолического давления, диастолическую гипертензию, неадекватный контроль АД и гипертоническую ретинопатию.

¹⁵ Сообщения включали назофарингит, заложенность носа и ринорею.

¹⁶ Сообщения включали буллезный дерматит, эксфолиативную сыпь, многоформную эритему, генерализованный эксфолиативный дерматит, токсическую кожную сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами, токсический эпидермальный некролиз и кожный васкулит (случаи синдрома Стивенса-Джонсона и лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами отмечались в исследованиях вне объединенных данных).

¹⁷ Сообщения включали сепсис, септический шок, уросепсис, нейтропенический сепсис, легочный сепсис, бактериальный сепсис, сепсис, вызванный бактериями рода Klebsiella, абдоминальный сепсис, сепсис, вызванный грибами рода Candida, сепсис, вызванный бактериями рода Escherihia, Pseudomonas, Staphylococcus.

¹⁸ Сообщения включали гипокалиемию и снижение уровня калия в крови.

¹⁹ Сообщения включали гипонатриемию и снижение уровня натрия в крови.

²⁰ Сообщения включали диарею, позывы к дефекации, частые дефекации, геморрагическую диарею и усиление желудочно-кишечной моторики.

²¹ Сообщения включали акне, пустулезные акне, волдыри, кровавые волдыри, дерматит, акнеиформный дерматит, аллергический дерматит, эксфолиативный дерматит, лекарственный дерматит, экзему, инфицированную экзему, эритему, эритему кожи век, сыпь на коже век, стойкую эритему, фолликулит, фурункул, дерматит кожи рук, волдыри на губах, кровавые волдыри в полости рта, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, генерализованную сыпь, макулезную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, папуло-сквамозную сыпь, зудящую сыпь, пустулезную сыпь, везикулярную сыпь, дерматит мошонки, себорейный дерматит, шелушение кожи, токсическое поражение кожи, язвы на коже.

²² Сообщения включали боль в мышцах и костях, миалгию и боль в спине.

²³ Сообщения включали повышение концентрации креатинина в крови и гиперкреатининемию.

Описание отдельных нежелательных реакций

Указанные данные представлены для значимых НР при монотерапии препаратом Тецентрик . Данные о важных НР представлены в случае их клинически значимого отличия при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией препаратом Тецентрик .

Дополнительная информация по контролю перечисленных ниже состояний представлена в разделе "Особые указания".

Иммуноопосредованный пневмонит

Развитие пневмонита наблюдалось у 2.7% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик ; у одного пациента данная нежелательная реакция привела к летальному исходу. Медиана времени до начала проявления признаков пневмонита составила 3.4 месяца (диапазон: 0.1-24.8 месяца). Медиана длительности течения пневмонита составила 1.4 месяца (диапазон: от 0 до 21.2 месяца). У 12 пациентов (0.4%) пневмонит стал причиной постоянной отмены препарата Тецентрик . Пневмонит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 1.6% пациентов, получавших препарат.

Иммуноопосредованный гепатит

Развитие гепатита наблюдалось у 2.0% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик , 2 явления были фатальными. Медиана времени до начала проявления признаков гепатита составила 1.5 месяца (диапазон: 0.2-18.8 месяца). Медиана длительности течения гепатита составила 2.1 месяца (диапазон: 0-22.0 месяца). У 6 пациентов (0.2%) гепатит стал причиной отмены препарата Тецентрик . Гепатит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 0.6% пациентов, получавших препарат.

Иммуноопосредованный колит

Развитие колита наблюдалось у 1.1% пациентов, получавших препарат Тецентрик . Медиана времени до проявления признаков колита составила 4.7 месяца (диапазон: 0.5-17.2 месяца). Медиана длительности течения колита составила 1.2 месяца (диапазон: 0.1-17.8 месяца). У 8 пациентов (0.3%) колит стал причиной отмены препарата Тецентрик . Колит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 0.6% пациентов, получавших препарат.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Нарушения функции щитовидной железы. Развитие гипотиреоза наблюдалось у 5.2% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик . Медиана времени до проявления признаков гипотиреоза составила 4.9 месяца (диапазон: от 0 до 31.3 месяца).

Развитие гипертиреоза наблюдалось у 0.9% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик . Медиана времени до проявления признаков гипертиреоза составила 2.1 месяца (диапазон: от 0.7 до 15.7 месяца). Медиана длительности течения гипертиреоза составила 2.6 месяца (диапазон: 0-17.1 месяца).

Развитие гипертиреоза наблюдалось у 4.9% пациентов, получавших препарат Тецентрик в комбинации с карбоплатином и наб-паклитакселом. У 1 пациента (0.2%) развитие гипертиреоза привело к отмене терапии препаратом Тецентрик .

Надпочечниковая недостаточность. Развитие надпочечниковой недостаточности наблюдалось у 0.3% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик . Медиана времени до проявления признаков надпочечниковой недостаточности составила 5.5 месяца (диапазон: от 0 до 19.0 месяцев). Медиана длительности течения надпочечниковой недостаточности составила 16.8 месяца (диапазон: 0-16.8 месяца). У 1 пациента (<0.1%) развитие надпочечниковой недостаточности привело к отмене терапии препаратом Тецентрик . Надпочечниковая недостаточность, требующая сопутствующего применения ГКС, была зарегистрирована у 0.3% пациентов, получавших препарат.

Развитие надпочечниковой недостаточности наблюдалось у 1.5% пациентов, получавших препарат Тецентрик в комбинации с карбоплатином и наб-паклитакселом. Надпочечниковая недостаточность, требующая сопутствующего применения ГКС, была зарегистрирована у 0.8% пациентов, получавших препарат Тецентрик в комбинации с карбоплатином и наб-паклитакселом.

Гипофизит. Развитие гипофизита наблюдалось у <0.1% пациентов, получающих монотерапию препаратом Тецентрик . Медиана времени до проявления признаков гипофизита составляла 7.2 месяца (диапазон: от 0.8 до 13.7 месяца). Одному пациенту потребовалось применение ГКС и отмена терапии препаратом Тецентрик .

Развитие гипофизита наблюдалось у 0.8% пациентов, получающих препарат Тецентрик в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином. Медиана времени до проявления признаков гипофизита составила 7.7 месяца (диапазон: от 5.0 до 8.8 месяца). Двум пациентам потребовалось применение ГКС. Гипофизит стал причиной отмены терапии у одного пациента.

Сахарный диабет. Развитие сахарного диабета наблюдалось у 0.3% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик . Медиана времени до проявления признаков сахарного диабета составила 4.2 месяца (диапазон: от 0.1 до 9.9 месяца). Медиана длительности течения сахарного диабета составила 1.6 месяца (диапазон: 0.1-15.2 месяца). У 3 пациентов (<0.1%) сахарный диабет стал причиной отмены препарата Тецентрик .

Иммуноопосредованный менингоэнцефалит

Развитие менингоэнцефалита наблюдалось у 0.4% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик . Медиана времени до проявления признаков менингоэнцефалита составила 0.5 месяца (диапазон: от 0 до 12.5 месяца). Медиана длительности течения менингоэнцефалита составила 0.7 месяца (диапазон: от 0.2 до 14.5 месяца).

Менингоэнцефалит, требующий сопутствующего применения ГКС, наблюдался у 0.2% пациентов, получающих препарат Тецентрик , при этом у 4 (0.1%) пациентов терапия препаратом Тецентрик была прекращена.

Иммуноопосредованные невропатии

Развитие невропатии, включая синдром Гийена-Барре и демиелинизирующую полиневропатию, наблюдалось у 0.2% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик . Медиана времени до проявления признаков невропатии составила 7.0 месяцев (диапазон: от 0.6 до 8.1 месяца). Медиана длительности течения невропатии составила 8.0 месяцев (от 0.6 до 8.3 месяца). У 1 пациента (<0.1%) синдром Гийена-Барре стал причиной отмены препарата Тецентрик . Синдром Гийена-Барре, требующий применения ГКС, был зарегистрирован у 2 пациентов (<0.1%), получающих терапию препаратом Тецентрик .

Иммуноопосредованный панкреатит

Развитие панкреатита, включая повышение активности амилазы и липазы, наблюдалось у 0.6% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик . Медиана времени до проявления признаков панкреатита составила 5.0 месяцев (диапазон: от 0.3 до 16.9 месяца). Медиана длительности течения панкреатита составила 0.8 месяца (диапазон: от 0.1 до 12.0 месяцев). Отмена терапии препаратом Тецентрик вследствие развития панкреатита отмечалась у 3 пациентов (<0.1%). Панкреатит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 4 пациентов (0.1%), получавших препарат.

Иммуноопосредованный миозит

Развитие миозита наблюдалось у 0.4% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик . Медиана времени до проявления признаков миозита составила 5.1 месяца (диапазон: от 0.7 до 11.0 месяцев). Медиана длительности течения миозита составила 5.0 месяца (диапазон: от 0.7 до 22.6 месяца). Отмена терапии препаратом Тецентрик вследствие развития миозита отмечалась у 1 пациента (<0.1%). Миозит, требующий сопутствующего применения глюкокортикостероидов, был зарегистрирован у 7 пациентов (0.2%), получавших препарат.

Иммуноопосредованный нефрит

Развитие нефрита наблюдалось у <0.1% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик . Медиана времени до проявления признаков нефрита составила 13.1 месяца (диапазон: от 9.0 до 17.5 месяца). Медиана длительности течения нефрита составила 2.8 месяца (диапазон: от 0.5 до 9.5 месяцев). Отмена терапии препаратом Тецентрик вследствие развития нефрита отмечалась у 2 пациентов (<0.1%). Нефрит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 1 пациента, получавшего препарат.

Иммуноопосредованные тяжелые кожные нежелательные реакции

Тяжелые кожные нежелательные реакции наблюдались у 0.7% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик .

Медиана времени до проявления признаков тяжелых кожных нежелательных реакций составила 5.9 месяцев (диапазон: от 0.1 до 15.5 месяцев).

Медиана длительности первого явления составила 1.6 месяцев (диапазон: от 0 до 22.1 + месяца; + обозначает цензурированное значение).

Отмена терапии препаратом Тецентрик вследствие развития тяжелых кожных нежелательный реакций отмечалась у 3 пациентов (<0.1%).

Тяжелые кожные нежелательные реакции, требующие сопутствующего применения ГКС, были зарегистрированы у 0.2% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик .

Пострегистрационное применение

В ходе пострегистрационного применения новых нежелательных явлений обнаружено не было.

Фармакодинамические свойства каждого из действующих веществ, входящих в состав препарата Апроваск , амлодипина и ирбесартана, способствуют их аддитивному антигипертензивному действию при применении в комбинации по сравнению с применением каждого из этих препаратов в отдельности. Как антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II), так и блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК), снижают АД за счет снижения периферического сопротивления сосудов, однако блокада поступления кальция в клетку и уменьшение сосудосуживающего действия, обусловленного воздействием ангиотензина II, являются дополняющими друг друга механизмами.

Амлодипин

Амлодипин является блокатором медленных кальциевых каналов из группы производных дигидропиридина, который ингибирует трансмембранный транспорт ионов кальция внутрь клеток миокарда и гладкой мускулатуры сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим действием на гладкую мускулатуру сосудов.

Амлодипин расширяет периферические артериолы и за счет этого уменьшает ОПСС, так называемую постнагрузку. Т.к. ЧСС при приеме амлодипина практически не увеличивается, это уменьшение нагрузки на сердечную мышцу уменьшает энергозатраты миокарда и его потребность в кислороде.

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении лежа и стоя в течение 24 ч. Вследствие медленного начала своего действия амлодипин не предназначен для купирования гипертонических кризов.

У пациентов со стенокардией однократный в течение суток прием амлодипина при выполнении пробы с физической нагрузкой увеличивает общее время выполнения физической нагрузки, время до начала приступа стенокардии и время до появления депрессии сегмента ST на ЭКГ глубиной на 1 мм. Кроме этого, прием препарата уменьшает суточное количество приступов стенокардии и суточную потребность в приеме таблеток нитроглицерина.

При приеме амлодипина не наблюдалось каких-либо нежелательных метаболических эффектов или изменения концентраций липидов в крови. Амлодипин можно назначать пациентам с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Данные клинических исследований

Применение амлодипина у пациентов с артериальной гипертензией

Для сравнения новых методов лекарственной терапии было проведено рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости и смертности "Исследование антигипертензивной и гиполипидемической терапии для профилактики инфаркта миокарда" (ALLHAT): применение при легкой и умеренной артериальной гипертензии амлодипина в дозе 2.5-10 мг/сут (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприла в дозе 10-40 мг/сут (ингибитор АПФ) в качестве терапии первой линии в сравнении с применением тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12.5-25 мг/сут. В общей сложности 33357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте 55 лет и старше были рандомизированы в группы лечения и находились под наблюдением в среднем в течение 4.9 года. Основная конечная точка представляла собой сочетание ИБС со смертельным исходом или нелетального инфаркта миокарда. Основные конечные точки для терапии амлодипином и терапии хлорталидоном не различались. Среди дополнительных конечных точек частота развития сердечной недостаточности была статистически значимо выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона. Однако не была обнаружена статистически значимая разница между показателями смертности от всех причин между группами лечения амлодипином и хлорталидоном.

Применение амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью

В исследованиях гемодинамики и контролируемых клинических исследованиях, в которых оценивалась возможность выполнения физических упражнений у пациентов с сердечной недостаточностью II-IV функционального класса (ФК) по классификации NYHA, применение амлодипина не приводило к клинически значимому ухудшению состояния при оценке толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка и клинических проявлений.

Результаты плацебо-контролируемого исследования, дизайн которого предполагал оценку состояния пациентов с сердечной недостаточностью III-IV ФК по классификации NYHA, получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, показали, что применение амлодипина не приводило к увеличению риска смерти или общего показателя смертности и заболеваемости при сердечной недостаточности. В наблюдательном долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRA1SE-2) амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью III и IV ФК по классификации NYHA без клинических проявлений или объективной патологии, указывающей на наличие ишемической болезни, в котором использовались постоянные дозы ингибиторов АПФ, дигоксина и диуретиков, применение амлодипина не оказывало влияния на общий показатель смертности из-за сердечно-сосудистых заболеваний. В этой же популяции отмечалось, что применение амлодипина было связано с увеличением числа сообщений о развитии отека легких.

Применение амлодипина у детей

В исследовании с участием 268 детей в возрасте от 6 до 17 лет с преимущественно вторичной артериальной гипертензией результаты сравнения применения 2.5 мг и 5 мг амлодипина и плацебо показали, что обе дозы препарата снижали систолическое АД статистически значимо более выраженно, чем плацебо. Разница между этими двумя дозами не была статистически значимой. Долгосрочное влияние амлодипина на рост, половое созревание и общее развитие не изучалось. Долгосрочная эффективность амлодипина в отношении снижения сердечно-сосудистой заболеваемости у детей и смертности во взрослом возрасте также не установлена.

Ирбесартан

Ирбесартан является селективным сильно действующим АРА II (подтип-AT₁). Ангиотензин II является важным компонентом РААС, участвующим в патофизиологии развития артериальной гипертензии и в гомеостазе ионов натрия. Действие ирбесартана не требует метаболической активации.

Ирбесартан блокирует сильное сосудосуживающее и альдостерон-секретирующее действия ангиотензина II за счет селективного антагонизма к рецепторам ангиотензина II (подтипа-AT₁), находящихся в клетках гладкой мускулатуры сосудов и коры надпочечников. Ирбесартан не имеет агонистической активности по отношению к АТ₁-рецепторам. Его аффинность к AT₁-рецепторам в 8500 раз больше, чем к АТ₂-рецепторам (рецепторам, у которых не было показано связи с поддержанием равновесия [гомеостаза] сердечно-сосудистой системы).

Ирбесартан не ингибирует ферменты РААС (такие как ренин, АПФ), а также не влияет на другие гормональные рецепторы или ионные каналы в сердечно-сосудистой системе, участвующие в регуляции АД и гомеостаза ионов натрия. Блокада ирбесартаном AT₁-рецепторов разрывает петлю обратной связи в ренин-ангиотензиновой системе, увеличивая плазменные концентрации ренина и ангиотензина II. При применении ирбесартана снижается плазменная концентрация альдостерона, однако при применении препарата в рекомендованных дозах не происходит существенных изменений содержания калия в сыворотке крови (среднее увеличение содержания калия в сыворотке крови составляет менее 0.1 мЭкв/л). Ирбесартан не оказывает значимого влияния на концентрации триглицеридов, холестерина или глюкозы в сыворотке крови. Ирбесартан не влияет на сывороточные концентрации мочевой кислоты или выведение мочевой кислоты почками.

Антигипертензивный эффект ирбесартана отмечается после приема первой дозы со значительным развитием терапевтического действия в течение 1-2 недель лечения с максимальным эффектом, наступающим через 4-6 недель. В долгосрочных наблюдательных исследованиях эффект ирбесартана сохранялся в течение более 1 года.

Однократный прием ирбесартана в дозах до 900 мг/сут вызывал дозозависимое снижение АД. Однократный прием ирбесартана в дозах 150-300 мг/сут приводил к большему снижению систолического (САД)/диастолического (ДАД) АД (через 24 ч после приема дозы) в положении лежа или сидя (в среднем на 8-13/5-8 мм рт.ст.), чем при приеме плацебо. Эффект препарата через 24 ч после приема дозы составлял 60-70% от соответствующего максимального снижения ДАД и САД. Оптимальная эффективность в отношении снижения АД в течение 24 ч достигается при однократном приеме препарата в сутки.

АД снижается приблизительно в одинаковой степени в положении стоя и лежа. Ортостатический эффект возникает редко, и, как и при применении ингибиторов АПФ, его возникновение может ожидаться у пациентов с гипонатриемией или гиповолемией.

Антигипертензивное действие ирбесартана и тиазидных диуретиков является аддитивным. У пациентов, у которых не удается достигнуть целевых значений АД при монотерапии ирбесартаном, добавление к приему ирбесартана 1 раз/сут небольших доз гидрохлоротиазида (12.5 мг) приводит к дополнительному (по сравнению с эффектом добавления плацебо) снижению САД/ДАД, определяемых через 24 ч после их приема, на 7-10/3-6 мм рт.ст., соответственно.

Возраст и пол не влияют на эффективность ирбесартана. Как и в случае лечения другими лекарственными препаратами, влияющими на РААС, у пациентов негроидной расы наблюдается более слабое антигипертензивное действие при монотерапии ирбесартаном. Когда ирбесартан принимается с малыми дозами гидрохлоротиазида (например, 12.5 мг/сут), антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы приближается к таковому у пациентов европеоидной расы.

После отмены ирбесартана АД постепенно возвращается к исходному уровню. Синдрома "отмены" при прекращении приема ирбесартана не наблюдалось.

Клинические доказательства эффективности комбинации ирбесартана и амлодипина с фиксированными дозами были получены в двух многоцентровых, проспективных, открытых исследованиях параллельных групп со слепой оценкой показателей эффективности: исследования I-ADD и I-COMBINE. Результаты обоих исследований продемонстрировали достоверно большую эффективность комбинаций с фиксированными дозами ирбесартана и амлодипина по сравнению с монотерапией амлодипином или монотерапией ирбесартаном.

Механизм действия

При связывании лиганда PD-L1 (лиганд рецептора программируемой клеточной смерти 1, также называемого PD-1) с рецепторами PD-1 и B7.1, находящимися на Т-лимфоцитах, происходит угнетение цитотоксической активности Т-лимфоцитов. Данное угнетение происходит посредством ингибирования пролиферации T-лимфоцитов и продукции цитокинов. PD-L1 может экспрессироваться на опухолевых клетках и инфильтрирующих опухоль иммунных клетках и участвовать в подавлении противоопухолевого иммунного ответа в микроокружении опухоли.

Атезолизумаб – гуманизированное моноклональное антитело из класса иммуноглобулинов G1 (IgG1) с видоизмененным Fc-фрагментом, которое непосредственно связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и B7.1. Таким образом, атезолизумаб способствует прекращению опосредованного PD-L1/PD-1 подавления иммунного ответа и вызывает реактивацию противоопухолевого иммунитета. Атезолизумаб не затрагивает взаимодействие рецептора PD-1 с лигандом PD-L2. Блокада рецептора PD-L1 у мышей с генетически родственными моделями опухолей приводит к уменьшению опухолевого роста.

Мутации в кодоне 600 (V600) гена BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1) вызывают гиперактивацию сигнального пути MAPK (митоген-активируемой протеинкиназы), что приводит к пролиферации опухолевых клеток, повышению их выживаемости и подавлению их распознавания иммунной системой. Двойное ингибирование MAPK пути посредством ингибиторов BRAF и MEK (митоген-активируемая внеклеточная сигнал-регулируемая киназа) подавляет опухолевый рост и повышает иммуногенность опухоли. Это происходит за счет улучшения презентации антигена при увеличении инфильтрации Т-лимфоцитов в опухоль. На животных моделях добавление атезолизумаба к кобиметинибу и вемурафенибу в дальнейшем уменьшает опухолевый рост и приводит к более высокой клеточной инфильтрации и активации по сравнению с применением только таргетной терапии.

Иммуногенность

При применении атезолизумаба возможно развитие реакции со стороны иммунной системы. Положительные результаты анализа на возникшие после начала терапии антитела к атезолизумабу (ATA) отмечались у 13.1-36.4% пациентов. Положительные результаты анализа на нейтрализующие антитела к атезолизумабу (НАА) отмечались у 4.3-19.7% пациентов. Статус АТА и НАА не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику, эффективность или безопасность атезолизумаба.

Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность метода, методология проведения анализа, а также обращение с образцами и время их забора, прием сопутствующих препаратов и характер основного заболевания. Таким образом, сравнение частоты встречаемости антител к препарату Тецентрик и частоты встречаемости антител к другим препаратам может быть некорректным.

Доклинические данные безопасности

Канцерогенность: канцерогенный потенциал атезолизумаба не исследовался.

Генотоксичность: мутагенный потенциал атезолизумаба не исследовался.

Влияние на фертильность: исследования фертильности при применении атезолизумаба не проводились. Тем не менее, в рамках исследования хронической токсичности у яванских макак было выявлено, что препарат Тецентрик оказывал влияние на менструальный цикл у всех самок обезьян, получавших дозу препарата 50 мг/кг, что проявлялось нерегулярностью цикла во время фазы дозирования и коррелировало с отсутствием вновь сформированного желтого тела в яичниках при терминальной некропсии. Данный эффект был обратим после отмены препарата. Влияние на мужские репродуктивные органы не отмечалось.

Репродуктивная токсичность: исследования тератогенности или токсичности в отношении репродуктивной системы при применении препарата Тецентрик не проводились. Установлено, что путь передачи сигнала PD-L1/PD-1 является ключевым для установления иммунологической толерантности материнского организма к плоду, а значит и для выживаемости плода во время беременности. Ожидается, что применение препарата Тецентрик будет оказывать неблагоприятное влияние на течение беременности, а также подвергать плод риску и потенциально вызывать гибель эмбриона.

Всасывание

Амлодипин и ирбесартан

Одновременный прием амлодипина и ирбесартана в форме таблетки с фиксированной дозой или свободной комбинации препаратов не влияет на биодоступность отдельных компонентов.

Три комбинации фиксированных доз амлодипина и ирбесартана (10 мг + 150 мг, 5 мг + 300 мг и 10 мг + 300 мг) являются биоэквивалентными комбинациям свободных доз как по скорости, так и по степени абсорбции.

При отдельном применении или одновременном использовании в дозах 10 мг и 300 мг время до медианы C_max амлодипина и ирбесартана в плазме крови остается неизменным, т.е. 5 ч и от 0.75 до 1 ч после введения соответственно. Аналогично C_max и AUC находятся в одном и том же диапазоне, что способствует достижению относительной биодоступности 98% для амлодипина и 95% для ирбесартана при их одновременном применении.

Амлодипин

После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается, C_max в плазме крови достигается через 6-12 ч после приема дозы. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Биодоступность амлодипина не зависит от приема пищи.

Ирбесартан

Ирбесартан является препаратом для приема внутрь, для его активности не требуется биотрансформация. После приема внутрь ирбесартан быстро и полностью всасывается. C_max в плазме крови достигается через 1.5-2 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность ирбесартана составляет 60-80%. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность ирбесартана.

Распределение

Амлодипин

V_d амлодипина составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях in vitro было показано, что примерно 97.5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Ирбесартан

Приблизительно 96% ирбесартана связывается с белками плазмы; уровень связывания ирбесартана с клеточными компонентами крови незначительный. V_d составляет 53-93 л/кг.

Метаболизм

Амлодипин

Амлодипин интенсивно преобразуется в неактивные метаболиты путем метаболизма в печени, при этом 10% исходного соединения и 60% метаболитов выводятся с мочой.

Ирбесартан

В плазме крови неизмененный ирбесартан составляет 80-85% циркулирующей радиоактивности после приема внутрь или в/в введения ирбесартана, меченного ¹⁴С. Ирбесартан метаболизируется в печени путем окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основным циркулирующим в плазме крови метаболитом является ирбесартана глюкуронид (приблизительно 6%). Ирбесартан подвергается окислению преимущественно под действием изофермента CYP2C9 системы цитохрома Р450; изофермент CYP3A4 оказывает на него незначительное влияние. Он не метаболизируется, а также в значимой степени не индуцирует и не ингибирует большинство изоферментов, обычно связанных с метаболизмом лекарственных препаратов (например, CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 или CYP2E1). Ирбесартан не индуцирует и не ингибирует изофермент CYP3A4.

Выведение

Амлодипин и ирбесартан

Средние значения Т_1/2 для амлодипина и ирбесартана, принимаемых отдельно или в комбинации, аналогичны: 58.5 ч по сравнению с 52.1 ч для амлодипина и 17.6 ч по сравнению с 17.7 ч для ирбесартана. Выведение амлодипина и ирбесартана остается неизменным при применении отдельно и в комбинации. Фармакокинетика обоих препаратов является линейной в диапазоне одновременно применяемых доз (т.е. между 5 и 10 мг для амлодипина и между 150 и 300 мг для ирбесартана).

Амлодипин

Конечный Т_1/2 амлодипина составляет примерно 35-50 ч и согласуется с ежедневным приемом препарата.

Ирбесартан

Конечный Т_1/2 ирбесартана составляет 11-15 ч. Общий клиренс ирбесартана после в/в введения составляет 157-176 мл/мин, из которых 3.0-3.5 мл/мин приходится на почечный клиренс. Ирбесартан демонстрирует линейную фармакокинетику во всем диапазоне терапевтических доз. Устойчивая концентрация в плазме крови достигается в течение трех суток с момента начала применения препарата 1 раз/сут. Ограниченное накопление (<20%) наблюдается в плазме крови при повторном однократном ежедневном приеме препарата.

Ирбесартан и его метаболиты выводятся как печенью (с желчью), так и почками. После приема внутрь или после в/в введения ¹⁴С ирбесартана около 20% радиоактивности обнаруживается в моче с небольшим остаточным количеством в кале. Менее 2% дозы выводится почками в виде неизмененного ирбесартана.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Расовая принадлежность

Ирбесартан. При применении у лиц европеоидной и негроидной расы с нормальным АД AUC в плазме и Т_1/2 ирбесартана были на 20-25% выше у лиц негроидной расы, чем у лиц европеоидной расы; C_max ирбесартана в плазме крови была практически эквивалентна.

Пол

Ирбесартан. Среди мужчин и женщин с артериальной гипертензией у женщин наблюдается более высокая (11-44%) концентрация ирбесартана в плазме крови, чем у мужчин, хотя после многократного приема у мужчин и женщин отсутствуют различия в периодах накопления и полувыведения. Клиническая эффективность не различалась в зависимости от пола.

Пациенты пожилого возраста

Амлодипин. Время достижения C_max амлодипина в плазме крови одинаково у пожилых пациентов и пациентов более молодого возраста. Клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению с последующим увеличением AUC и Т_1/2 у пожилых пациентов. Увеличение AUC и Т_1/2 у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовало ожидаемому для исследуемой возрастной группы пациентов.

Ирбесартан. У пожилых пациентов (мужского и женского пола) с соответствующим норме АД (65-80 лет), соответствующей клинической норме функцией почек и печени, AUC и C_max ирбесартана в плазме крови приблизительно на 20-50% выше, чем у пациентов более молодого возраста (18-40 лет). Т_1/2 не отличается в зависимости от возраста. Никаких существенных различий клинического эффекта, связанных с возрастом пациентов, не наблюдалось.

Дети

Амлодипин и ирбесартан. Информация для комбинаций фиксированных доз отсутствует.

Амлодипин. Было проведено популяционное исследование фармакокинетики с участием 74 детей с артериальной гипертензией в возрасте от 12 месяцев до 17 лет (из которых 34 пациента были в возрасте 6-12 лет и 28 пациентов - 13-17 лет), которые получали амлодипин в дозе 1.25-20 мг 1 или 2 раза/сут.

У детей 6-12 лет и подростков 13-17 лет типичный клиренс при приеме внутрь препарата (CL/F) составил 22.5 и 27.4 л/ч соответственно у пациентов мужского пола и 16.4 и 21.3 л/ч соответственно у пациентов женского пола. Наблюдалась большая вариабельность воздействия между отдельными пациентами. Данные о детях в возрасте до 6 лет ограничены.

Ирбесартан. Безопасность и эффективность применения у детей не установлены.

Нарушение функции печени

Амлодипин. Недостаточно клинических данных по применению амлодипина у пациентов с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдается снижение клиренса амлодипина, что приводит к более длительному Т_1/2 и увеличению AUC примерно на 40-60%.

Ирбесартан. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (в связи с циррозом печени) фармакокинетика ирбесартана значимо не изменяется.

Нарушение функции почек

Ирбесартан. У пациентов с нарушением функции почек (независимо от степени) и у пациентов, находящихся на гемодиализе, фармакокинетика ирбесартана значительно не изменяется. Ирбесартан не выводится с помощью гемодиализа.

Фармакокинетические параметры атезолизумаба при введении в дозе 840 мг 1 раз в 2 недели и в дозе 1200 мг 1 раз в 3 недели сопоставимы.

Фармакокинетика атезолизумаба изучалась при применении доз 0.01-20 мг/кг и фиксированной дозы 1200 мг каждые 3 недели, а также фиксированной дозы 840 мг каждые 2 недели у различных пациентов. Экспозиция атезолизумаба повышалась пропорционально дозе в диапазоне доз от 1 мг/кг до 20 мг/кг.

Фармакокинетика атезолизумаба описана с использованием линейной двухкамерной модели распределения с элиминацией первого порядка для диапазона доз 1-20 мг/кг. Согласно фармацевтическому моделированию общая экспозиция атезолизумаба была сопоставима при применении в дозе 840 мг каждые 2 недели, 1200 мг каждые 3 недели и 1680 мг каждые 4 недели. При этом равновесное состояние достигалось через 6-9 недель при многократном введении атезолизумаба. Коэффициент максимального системного накопления для различных режимов дозирования составляет 3.3.

На основании анализа экспозиции, данных профиля эффективности и безопасности следующие факторы не оказывали клинически значимого эффекта: возраст 21-89 лет, масса тела, пол, наличие АТА, уровень альбумина, опухолевая нагрузка, нарушение функции почек, нарушение функции печени легкой степени тяжести, уровень экспрессии PD-L1 или статус по шкале ECOG (шкала Восточной Кооперативной Группы Исследования Рака), а также регион или этническая принадлежность пациента.

Всасывание

Препарат Тецентрик вводится в/в. Другие пути введения препарата не изучались.

Распределение

Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики объем распределения в центральной камере (V₁) составляет 3.28 л, а объем распределения в равновесном состоянии (V_ss) – 6.91 л у среднестатистического пациента.

Метаболизм

Исследований метаболизма атезолизумаба не проводилось. Как и другие антитела, атезолизумаб преимущественно подвергается катаболизму.

Выведение

Клиренс атезолизумаба составляет 0.200 л/сут, а среднестатистический Т_1/2 – 27 дней (согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста отдельных исследований фармакокинетики атезолизумаба не проводилось. Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики у пациентов в возрасте от 21 года до 89 лет возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику атезолизумаба. Клинически значимых различий фармакокинетики атезолизумаба у пациентов в возрасте до 65 лет, в возрасте 65-75 лет и пациентов старше 75 лет не наблюдалось (см. раздел "Режим дозирования").

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек отдельных исследований фармакокинетики атезолизумаба не проводилось. Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики не наблюдалось клинически значимых различий клиренса атезолизумаба у пациентов с нарушением функции почек легкой (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 60-89 мл/мин/1.73 м²) или средней (рСКФ 30-59 мл/мин/1.73 м²) степеней тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ ≥90 мл/мин/1.73 м²). Нарушение функции почек тяжелой степени (рСКФ 15-29 мл/мин/1.73 м²) отмечалось у небольшого количества пациентов в клинических исследованиях, в связи с чем неизвестно, оказывает ли тяжелая почечная недостаточность влияние на фармакокинетику атезолизумаба (см. раздел "Режим дозирования").

Пациенты с нарушением функции печени. Отдельных исследований фармакокинетики атезолизумаба у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Не наблюдалось клинически значимых различий клиренса атезолизумаба у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (концентрация билирубина ≤ВГН) и активность АСТ >ВГН или концентрация билирубина >1.0-1.5×ВГН при любой активности АСТ) или средней степени тяжести (концентрация билирубина >1.5-3.0×ВГН при любой активности АСТ).

Данные для пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (концентрация билирубина >3.0×ВГН при любая активность АСТ) отсутствуют. Нарушение функции печени определялось в соответствии с критериями Национального института рака (NCI) (см. раздел "Режим дозирования").

Применение препарата Апроваск противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.

Соответствующих строго контролируемых исследований по применению препарата у беременных женщин не проводилось. Препарат Апроваск нельзя применять у женщин с детородным потенциалом, которые не используют эффективные методы контрацепции. При выявлении беременности препарат Апроваск необходимо отменить как можно скорее.

Беременность

Амлодипин

Безопасность применения амлодипина во время беременности не установлена. В доклинических исследованиях у животных наблюдались признаки репродуктивной токсичности при применении высоких доз амлодипина.

Ирбесартан

Отсутствуют достаточные по объему и хорошо контролируемые исследования применения ирбесартана у беременных женщин. Воздействие на плод ингибиторов АПФ, которые принимались беременными женщинами во II и III триместрах беременности, приводило к повреждению и смерти развивающегося плода. Как любые другие лекарственные средства, которые непосредственно воздействуют на РААС, ирбесартан противопоказан во время беременности.

Период грудного вскармливания

Амлодипин

Проникает в грудное молоко в количестве 3-7% от материнской дозы (максимально до 15%). Влияние амлодипина на новорожденных неизвестно. В случае лечения кормящих женщин следует отдавать предпочтение альтернативным препаратам с более изученным профилем безопасности во время грудного вскармливания, особенно при кормлении новорожденного или недоношенного ребенка. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или отмене препарата с учетом необходимости его применения для матери.

Ирбесартан

Экскретируется с молоком лактирующих крыс. Неизвестно, может ли ирбесартан/его метаболиты экскретироваться с грудным молоком человека. Во время грудного вскармливания прием ирбесартана противопоказан. После оценки соотношения предполагаемой пользы от приема препарата для матери и потенциального риска для ребенка следует прекратить или грудное вскармливание, или прием ирбесартана.

Фертильность

Амлодипин

Клинические данные относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность недостаточны. В одном исследовании на крысах были обнаружены нежелательные явления со стороны фертильности самцов.

При применении БМКК у некоторых пациентов наблюдались биохимические изменения в головке сперматозоидов. Объем клинических данных о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность является недостаточным.

Ирбесартан

В исследованиях у самцов и самок крыс ирбесартан не влиял на фертильность и репродуктивную функцию даже в дозах, оказывающих некоторое токсическое действие на родителей (до 650 мг/кг/сут). Не наблюдалось значимого действия на количество желтых тел, имплантируемых эмбрионов или живых плодов. Ирбесартан не влиял на выживаемость, развитие или воспроизводство потомства.

Фертильность

Согласно результатам исследований у животных препарат Тецентрик может оказывать влияние на фертильность у женщин с сохранной репродуктивной функцией.

Контрацепция

Женщины с сохранной репродуктивной функцией должны использовать высокоэффективные методы контрацепции и принимать активные меры для предотвращения беременности в период лечения препаратом Тецентрик и в течение минимум 5 месяцев после последней инфузии препарата.

Беременность

Применение препарата Тецентрик может оказывать отрицательное воздействие на плод в силу механизма действия. Исследования на животных показали, что ингибирование пути PD-L1/PD-1 может приводить к повышенному риску иммуноопосредованного отторжения развивающегося плода и его гибели. Необходимо проинформировать беременную женщину о наличии риска для плода.

Клинические исследования препарата Тецентрик у беременных женщин не проводились.

Препарат Тецентрик не следует применять во время беременности.

Применение препарата Тецентрик в ходе родов и родоразрешения не изучалось.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли атезолизумаб с грудным молоком. Влияние препарата на образование грудного молока или присутствие препарата Тецентрик в грудном молоке не исследовались. Поскольку возможность отрицательного воздействия на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, неизвестна, следует прекратить либо грудное вскармливание, либо применение препарата Тецентрик .

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Коррекции дозы препарата у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется.

Амлодипин

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью

В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III-IV ФК (по классификации NYHA) неишемической этиологии отмечалось повышение частоты развития отека легких несмотря на отсутствие достоверного различия в частоте прогрессирования сердечной недостаточности по сравнению с плацебо. Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, т.к. они могут увеличить риск сердечно-сосудистых осложнений и смертности.

Печеночная недостаточность

Как и при приеме других блокаторов медленных кальциевых каналов, у пациентов с нарушениями функции печени увеличиваются Т_1/2 и AUC амлодипина; рекомендации по режиму его дозирования при нарушении функции печени не определены. Рекомендуется начинать лечение с минимальных доз амлодипина, которые следует принимать с осторожностью как в начале лечения, так и при увеличении дозы у таких пациентов. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени может потребоваться медленное титрование дозы и тщательный мониторинг.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста дозу следует увеличивать с осторожностью.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек амлодипин можно применять в стандартных дозах. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не связано со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не выводится при диализе.

Гипертонический криз

Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлены.

Синдром отмены

Несмотря на отсутствие у БМКК синдрома отмены, прекращение лечения амлодипином желательно проводить, постепенно уменьшая дозу препарата.

Периферические отеки

Незначительно или умеренно выраженные периферические отеки были наиболее частым нежелательным явлением амлодипина в клинических исследованиях. Частота возникновения периферических отеков возрастает с увеличением дозы (при применении амлодипина в дозе 2.5, 5, 10 мг/сут отеки возникали соответственно у 1.8%, 3% и 10.8% пациентов). Следует тщательно дифференцировать периферические отеки, связанные с применением амлодипина, от симптомов прогрессирования левожелудочковой сердечной недостаточности.

Прочее

Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

Ирбесартан

Чрезмерное снижение АД у пациентов с гиповолемией и гипонатриемией

Ирбесартан редко вызывал чрезмерное снижение АД у пациентов с артериальной гипертензией без другой сопутствующей патологии. Как и при приеме ингибиторов АПФ, может ожидаться чрезмерное снижение АД с соответствующей симптоматикой у пациентов с гиповолемией/гипонатриемией (например, в результате интенсивной диуретической терапии, диареи, рвоты, соблюдения диеты с ограничением потребления поваренной соли), а также у пациентов, находящихся на гемодиализе. Гипонатриемия и/или гиповолемия должны быть скорректированы перед началом лечения препаратом Апроваск , или следует рассмотреть вопрос о применении более низких начальных доз.

Гипогликемия

Применение ирбесартана может приводить к развитию гипогликемии, особенно у пациентов с артериальной гипертензией, получающих препараты для лечения сахарного диабета. Поэтому может потребоваться коррекция дозы препаратов для лечения сахарного диабета, таких как репаглинид или инсулин.

Заболеваемость и смертность плода/новорожденного

Хотя опыт применения ирбесартана у беременных женщин отсутствует, сообщалось, что внутриутробное воздействие ингибиторов АПФ, при приеме беременными женщинами во II и III триместрах, может привести к нарушению развития и смерти плода. Препарат Апроваск противопоказан к применению во время беременности, как и любой другой препарат, который оказывает прямое воздействие на РААС. Если беременность была выявлена во время лечения, применение препарата Апроваск следует прекратить как можно скорее (см. разделы "Противопоказания", "Беременность и лактация").

Влияние на функцию почек

Вследствие ингибирования РААС можно ожидать изменений в функции почек у предрасположенных к этому пациентов. У пациентов с функцией почек, зависящей от активности РААС (пациенты с артериальной гипертензией с двусторонним или односторонним стенозом почечных артерий или пациенты с хронической сердечной недостаточностью III-IV ФК [по классификации NYHA]), лечение другими препаратами, которые воздействуют на РААС, ассоциировалось с развитием олигурии и/или прогрессирующей азотемией и редко с острой почечной недостаточностью и/или смертью. Нельзя исключить возможности возникновения такого эффекта при применении АРА II, включая ирбесартан.

Трансплантация почки

Нет клинических данных по применению препарата Апроваск у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки.

Гиперкалиемия

Как и при применении других лекарственных препаратов, влияющих на РААС, при лечении препаратом Апроваск может развиваться гиперкалиемия, особенно при наличии почечной недостаточности и/или заболеваний сердца. У таких пациентов рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Стеноз аортального или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Как и при применении других вазодилататоров, при приеме препарата Апроваск пациентами с аортальным или митральным стенозом или с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией необходимо соблюдать осторожность.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно не реагируют на гипотензивные препараты, действующие через ингибирование РААС, поэтому применение препарата Апроваск в таких случаях нецелесообразно.

Пациенты с ИБС и/или клинически значимым атеросклерозом сосудов головного мозга

Как и при применении других гипотензивных препаратов, значительное снижение АД у пациентов с ИБС и/или выраженным атеросклерозом сосудов головного мозга может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта. Лечение таких пациентов должно осуществляться под строгим контролем АД.

Двойная блокада РААС при одновременном применении ирбесартана с ингибиторами АПФ или с алискиреном

Двойная блокада РААС при применении комбинации ирбесартана с ингибиторами АПФ или алискиреном не рекомендуется, т.к. имеется повышенный риск развития резкого снижения АД, гиперкалиемии и нарушения функции почек.

Одновременное применение АРА II, в т.ч. ирбесартана, входящего в состав препарата Апроваск , с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (с СКФ <60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение АРА II, в т.ч. ирбесартана, входящего в состав препарата Апроваск , с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Псориаз

У пациентов с псориазом (в т.ч. в анамнезе) решение о применении препарата следует принимать только после тщательной оценки соотношения риск/польза ввиду возможного обострения течения псориаза.

Применение у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше)

У пациентов, которые принимали ирбесартан в клинических исследованиях, не наблюдалось какого-либо различия в эффективности или безопасности ирбесартана у пациентов более пожилого возраста (65 лет и старше) по сравнению с пациентами более молодого возраста.

Применение у детей и подростков младше 18 лет

Безопасность и эффективность у детей и подростков в возрасте до 18 лет на настоящий момент не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Амлодипин. Амлодипин может оказывать слабое или умеренное влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Если пациент, получающий амлодипин, испытывает головокружение, головную боль, слабость или тошноту, скорость его реакций может быть замедлена. Рекомендуется соблюдать особую осторожность в начале лечения.

Ирбесартан. Исследования влияния ирбесартана на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами не проводились. Согласно фармакодинамическим свойствам ирбесартана, маловероятно влияние на эту способность. При управлении транспортными средствами или работе с механизмами необходимо учитывать возможность возникновения головокружения или чувства усталости на фоне лечения артериальной гипертензии.

В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование (Тецентрик ) и номер серии введенного препарата.

Иммуноопосредованный пневмонит

В ходе клинических исследований препарата Тецентрик наблюдались случаи пневмонита, в т.ч. с летальным исходом (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет возникновения признаков и симптомов пневмонита. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном пневмоните указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.

Иммуноопосредованный гепатит

В клинических исследованиях препарата Тецентрик наблюдались случаи гепатита, в т.ч. с летальным исходом (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо тщательно отслеживать возникновение признаков и симптомов гепатита. Следует мониторировать активность АСТ, АЛТ и уровень билирубина до начала терапии препаратом Тецентрик и периодически в ходе лечения. У пациентов с отклонениями ФПП, выявленными на исходном уровне, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего лечения. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном гепатите указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.

Иммуноопосредованный колит

В клинических исследованиях препарата Тецентрик наблюдались случаи диареи или колита (см. раздел "Побочное действие"). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков/симптомов колита. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном колите указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

В ходе клинических исследований препарата Тецентрик наблюдались случаи гипотиреоза, гипертиреоза, гипофизита, надпочечниковой недостаточности и сахарного диабета 1 типа, включая диабетический кетоацидоз (см. раздел "Побочное действие"). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов эндокринопатий. Требуется наблюдение за изменениями функции щитовидной железы до начала терапии препаратом Тецентрик и периодически в ходе лечения. У пациентов с отклонениями функциональных показателей щитовидной железы на исходном уровне следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего лечения. Пациенты с бессимптомными отклонениями функциональных показателей щитовидной железы могут получать терапию препаратом Тецентрик . Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованных эндокринопатиях указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.

Иммуноопосредованный менингоэнцефалит

В ходе клинических исследований препарата Тецентрик наблюдались случаи менингоэнцефалита (см. раздел "Побочное действие"). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов менингита или энцефалита. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном менингоэнцефалите указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.

Иммуноопосредованные невропатии

В ходе клинических исследований препарата Тецентрик наблюдались случаи миастенического синдрома/злокачественной миастении или синдрома Гийена-Барре, которые могли иметь угрожающий жизни характер (см. раздел "Побочное действие"). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения симптомов моторной и сенсорной невропатии. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованных невропатиях указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.

Иммуноопосредованный панкреатит

В клинических исследованиях препарата Тецентрик отмечались случаи панкреатита, включая повышение активности амилазы и липазы сыворотки (см. раздел "Побочное действие"). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов развития острого панкреатита. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном панкреатите указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.

Иммуноопосредованный миокардит

В клинических исследованиях препарата Тецентрик отмечались случаи миокардита, в т.ч. один случай с летальным исходом (см. раздел "Побочное действие"). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов развития миокардита. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном миокардите указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.

Иммуноопосредованный миозит

В клинических исследованиях препарата Тецентрик наблюдались случаи миозита, включая фатальные (см. раздел "Побочное действие"). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков/симптомов миозита. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном миозите указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.

Иммуноопосредованный нефрит

В клинических исследованиях препарата Тецентрик отмечались случаи нефрита (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет изменения функции почек. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном нефрите указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.

Инфузионные реакции

В ходе клинических исследований препарата Тецентрик наблюдались случаи инфузионных реакций (ИР) (см. раздел "Побочное действие"). Рекомендации по коррекции режима дозирования при развитии инфузионных реакций указаны в разделе "Режим дозирования", таблица 1.

Иммуноопосредованные тяжелые кожные нежелательные реакции

При применении препарата Тецентрик отмечались случаи иммуноопосредованных тяжелых кожных нежелательных реакций, включая случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Пациентов следует мониторировать на предмет подозреваемых тяжелых кожных реакций, следует также исключить другие причины.

Лечение препаратом Тецентрик следует приостановить на основании тяжести нежелательной реакции, а именно при развитии кожной реакции 3 степени тяжести до ее разрешения до ≤1 степени тяжести или полностью прекратить при развитии кожной реакции 4 степени тяжести и ввести ГКС (см. раздел "Режим дозирования").

При подозрении на тяжелые кожные нежелательные реакции пациентов следует направить к специалисту для дальнейшей постановки диагноза и контроля.

Препарат Тецентрик следует приостановить у пациентов с подозрением на синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз. В случае подтвержденного синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза терапию препаратом Тецентрик следует полностью прекратить.

Необходимо соблюдать осторожность при рассмотрении назначения препарата Тецентрик пациенту с тяжелыми или жизнеугрожающими нежелательными кожными реакциями на лечение другими иммуностимулирующими противоопухолевыми средствами в анамнезе.

Меры предосторожности при определенных заболеваниях

Применение атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином при метастатическом неплоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого

Перед началом терапии лечащим врачам следует тщательно оценить комбинацию рисков при применении схемы лечения, состоящей из четырех препаратов: атезолизумаб, бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин (см. раздел "Побочное действие").

Применение атезолизумаба в комбинации с наб-паклитакселом при метастатическом тройном негативном раке молочной железы

Нейтропения и периферические невропатии, которые отмечались при применении атезолизумаба и наб-паклитаксела, могут быть обратимыми в случае прерывания введения наб-паклитаксела. Лечащим врачам следует обратиться к инструкции по медицинскому применению наб-паклитаксела в отношении отдельных мер предосторожности и противопоказаний для данного лекарственного препарата.

Применение атезолизумаба при ранее нелеченном уротелиальном раке при невозможности проведения терапии цисплатином

Исходные и прогностические характеристики заболевания в соответствующей группе пациентов в исследовании были в целом сопоставимы с таковыми у пациентов в клинической практике, которым было невозможно провести терапию цисплатином, но было возможно провести комбинированную терапию на основе карбоплатина.

Данных в подгруппе пациентов, которым было невозможно провести любую химиотерапию, недостаточно.

Таким образом, применять атезолизумаб у таких пациентов необходимо с осторожностью после тщательной оценки потенциального баланса пользы и риска на индивидуальной основе.

Применение атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином

Пациенты с немелкоклеточным раком легкого и с четкой инфильтрацией опухоли в торакальные магистральные сосуды или четкой кавитацией легочных очагов (которые видны на снимках) исключались из соответствующего опорного клинического исследования после сообщения о нескольких случаях легочных кровотечений с летальным исходом, что является общеизвестным фактором риска для терапии бевацизумабом.

Ввиду отсутствия данных, у таких пациентов атезолизумаб необходимо применять с осторожностью после тщательной оценки баланса пользы и риска для каждого пациента.

Применение атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином у EGFR+ пациентов с немелкоклеточным раком легкого и прогрессированием заболевания при терапии эрлотинибом и бевацизумабом

В соответствующем опорном исследовании не было получено данных по эффективности атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином у EGFR+ пациентов, у которых ранее отмечалось прогрессирование заболевания при применении эрлотиниба и бевацизумаба.

Применение атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом при гепатоцеллюлярной карциноме

Данные у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой и заболеванием печени класса В по шкале Чайлд-Пью, которые получали атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом очень ограничены; данные о пациентах с гепатоцеллюлярной карциномой и заболеванием печени класса С по шкале Чайлд-Пью на сегодняшний день отсутствуют.

Риск кровотечений повышен у пациентов, получающих бевацизумаб.

Отмечались случаи тяжелых желудочно-кишечных кровотечений, включая случаи с летальным исходом, у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, которые получали атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом. Необходимо провести скрининг и последующее лечение варикоза вен пищевода в соответствии с клинической практикой у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой перед началом терапии атезолизумабом в комбинации с бевацизумабом. Применение бевацизумаба следует полностью прекратить у пациентов с кровотечениями 3 или 4 степени тяжести, которые получают комбинированную терапию. См. инструкцию по медицинскому применению бевацизумаба.

При применении атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом может развиться сахарный диабет. Лечащим врачам следует мониторировать показатели глюкозы крови перед началом и периодически во время лечения атезолизумабом в комбинации с бевацизумабом в соответствии с клиническими показаниями.

Применение атезолизумаба в виде монотерапии первой линии метастатического немелкоклеточного рака легкого

Лечащим врачам следует учесть отсроченное начало эффекта терапии атезолизумабом до начала монотерапии первой линии у пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Более высокое число летальных случаев в рамках 2.5 месяцев после рандомизации с последующей более длительной пользой по показателю выживаемости отмечалось при применении атезолизумаба по сравнению с химиотерапией. Специфических факторов, связанных с ранними летальными исходами, установить не удалось.

Особые группы пациентов

Пациенты с аутоиммунными заболеваниями не подлежали включению в программу клинических исследований препарата Тецентрик , данные изучения эффективности и безопасности препарата у таких пациентов отсутствуют. У пациентов с аутоиммунными заболеваниями препарат Тецентрик необходимо применять с осторожностью после оценки потенциального риска и пользы.

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата Тецентрик в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Тецентрик на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось.

Комбинация ирбесартана и амлодипина

На основании фармакокинетических исследований, в которых ирбесартан и амлодипин принимались по отдельности и в комбинации, отсутствовало фармакокинетическое взаимодействие между ирбесартаном и амлодипином.

Не проводилось исследований по лекарственному взаимодействию препарата Апроваск с другими лекарственными средствами.

Амлодипин

Фармакодинамическое взаимодействие

Другие гипотензивные и антиангинальные препараты

Амлодипин можно безопасно применять для лечения артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ.

У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно применять в сочетании с другими антиангинальными средствами, например, с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами.

Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия БМКК при одновременном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами.

Этанол, барбитураты, нейролептики, антидепрессанты, наркотические анальгетики, средства для общей анестезии

Возможно усиление антигипертензивного действия производных дигидропиридина и увеличение риска ортостатической гипотензии.

Другие препараты, способные снижать АД

Можно ожидать, что некоторые препараты (например, баклофен и аминофен) благодаря своим фармакологическим свойствам будут усиливать антигипертензивное действие амлодипина. Необходим контроль АД и функции почек, а также коррекция дозы амлодипина в случае необходимости.

Кортикостероиды (минерало- и глюкокортикоиды), тетракозактид

Снижение антигипертензивного действия амлодипина (из-за задержки жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов).

Препараты кальция могут уменьшить эффект БМКК.

Дантролен (при в/в введении)

В исследованиях на животных после введения верапамила и дантролена (в/в) наблюдались случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом и сердечно-сосудистой недостаточности, связанной с гиперкалиемией. Учитывая риск развития гиперкалиемии, следует избегать одновременного применения БМКК (в т.ч. амлодипина) и дантролена у пациентов со злокачественной гипертермией или склонных к ее развитию.

Фармакокинетическое взаимодействие

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику амлодипина

Ингибиторы изофермента CYP3A4. Одновременное применение амлодипина с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (ингибиторы протеазы [ритонавир], азольные противогрибковые средства [кетоконазол, итраконазол], макролиды [эритромицин, кларитромицин], верапамил или дилтиазем) могут увеличивать концентрацию амлодипина в плазме крови и увеличивать риск снижения АД. Следует с осторожностью применять амлодипин одновременно с ингибиторами изофермента CYP3A4 (особенно у пожилых пациентов), рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и при необходимости коррекция дозы.

Индукторы изофермента CYP3A4. При одновременном применении индукторов изофермента CYP3A4 концентрация амлодипина может варьировать. Необходимо контролировать АД, следует рассмотреть возможность коррекции дозы амлодипина во время и после одновременного приема, особенно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин и препараты зверобоя продырявленного).

Грейпфрут/грейпфрутовый сок. Применение амлодипина вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, т.к. у некоторых пациентов возможно повышение биодоступности амлодипина и, вследствие этого, усиление его антигипертензивного действия.

Алюминий- или магнийсодержащие антациды. При однократном совместном приеме не оказывают существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Силденафил. При одновременном применении амлодипин и силденафил независимо проявляли свой антигипертензивный эффект.

Циметидин. Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.

Влияние амлодипина на фармакокинетику других лекарственных средств

Симвастатин. Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77%. В таких случаях следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг.

Аторвастатин. Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями фармакокинетических показателей AUC (увеличение в среднем на 18%), C_max и T_max аторвастатина.

Циклоспорин. Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина у здоровых добровольцев и всех групп пациентов, не проводились, за исключением пациентов после трансплантации почки, у которых наблюдалось изменчивое повышение концентрации циклоспорина (в среднем от 0 до 40%). Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов при одновременном применении циклоспорина и амлодипина, а также при необходимости снижать дозу циклоспорина.

Такролимус. При одновременном применении с амлодипином существует риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того, чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и корректировать его дозу при необходимости.

Ингибиторы mTOR (mammalian Target of Rapamycin - мишень рапамицина в клетках млекопитающих). Ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус) являются субстратами изофермента CYP3A4. Поскольку амлодипин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, при совместном применении может увеличиваться экспозиция ингибиторов mTOR.

Этанол. Амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.

Дигоксин. Амлодипин не оказывает влияние на концентрацию дигоксина в сыворотке крови и его почечный клиренс у здоровых добровольцев. В исследованиях in vitro амлодипин не влиял на связывание дигоксина с белками плазмы крови.

Варфарин. Амлодипин не оказывает существенное влияние на действие варфарина (протромбиновое время). В исследованиях in vitro амлодипин не влиял на связывание варфарина с белками плазмы крови.

Фенитоин. В исследованиях in vitro амлодипин не влиял на связывание фенитоина с белками плазмы крови.

Прочее взаимодействие

Амлодипин может безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.

В отличие от других БМКК, не было обнаружено клинически значимого взаимодействия амлодипина при совместном применении с НПВП, в т.ч. с индометацином. В исследованиях in vitro амлодипин не влиял на связывание индометацина с белками плазмы крови.

Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдалось, тем не менее, некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарона и хинидина).

Ирбесартан

На основании данных исследований in vitro не должно ожидаться возникновения никаких взаимодействий с препаратами, чей метаболизм осуществляется с помощью следующих изоферментов цитохрома Р450: CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4.

Ирбесартан преимущественно метаболизируется с помощью изофермента CYP2C9, однако во время клинических исследований по изучению взаимодействия, когда ирбесартан принимался одновременно с варфарином, который метаболизируется с помощью изофермента CYP2C9, никакого значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось. Фармакокинетические показатели ирбесартана не нарушаются при его одновременном применении с нифедипином и гидрохлоротиазидом.

Ирбесартан не изменяет фармакокинетику симвастатина, который метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, или дигоксина (субстрата Р-гликопротеина).

Лекарственные препараты, содержащие алискирен

Одновременное применение АРА II, в т.ч. ирбесартана, входящего в состав препарата Апроваск , с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени (с СКФ <60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Ингибиторы АПФ

Одновременное применение АРА II, в т.ч. ирбесартана, входящего в состав препарата Апроваск , с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Репаглинид

Ирбесартан может ингибировать транспортер ОАТР1В1. В ходе клинического исследования сообщалось, что применение ирбесартана за 1 ч до приема репаглинида повышало C_max и AUC репаглинида (субстрата ОАТР1В1) в 1.8 и 1.3 раза соответственно. В рамках другого исследования не было зарегистрировано значимого фармакокинетического взаимодействия при совместном применении ирбесартана и репаглинида. Поэтому может потребоваться коррекция дозы репаглинида для лечения сахарного диабета.

Препараты калия и калийсберегающие диуретики, гепарин

На основании опыта, полученного при применении других лекарственных средств, влияющих на РААС, одновременное применение ирбесартана с препаратами калия; заменителями соли, содержащими калий; калийсберегающими диуретиками или другими, способными повышать содержание калия в плазме крови лекарственными средствами (гепарин), может приводить к увеличению содержания калия в плазме крови (иногда тяжелой степени), что требует тщательного наблюдения за показателями калия плазмы крови у пациентов во время лечения.

НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2

У пациентов пожилого возраста, пациентов с гиповолемией (вследствие приема диуретиков) или с нарушением функции почек одновременное применение НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с АРА II, включая ирбесартан, может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно являются обратимыми. Следует периодически контролировать функцию почек у пациентов, одновременно принимающих АРА II и НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. Антигипертензивное действие АРА II, включая ирбесартан, может быть ослаблено применением НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Препараты лития

Сообщалось о повышении концентрации лития в сыворотке крови и усилении токсичности лития при одновременном применении с ирбесартаном. У пациентов, принимающих ирбесартан совместно с препаратами лития, следует контролировать концентрации лития в плазме крови.

Диуретики и прочие гипотензивные средства

Возможно усиление антигипертензивного действия. Ирбесартан может применяться с другими гипотензивными средствами, такими как бета-адреноблокаторы, БМКК длительного действия и тиазидные диуретики.

Предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах может приводить к гиповолемии и повышению риска чрезмерного снижения АД в начале лечения ирбесартаном.

Отдельных фармакокинетических исследований взаимодействия атезолизумаба с другими лекарственными средствами не проводилось.

Поскольку атезолизумаб выводится посредством катаболизма, метаболического лекарственного взаимодействия не ожидается.

Перед применением атезолизумаба следует избегать использования системных ГКС или иммунодепрессантов из-за их потенциального влияния на фармакодинамическую активность и эффективность атезолизумаба. Тем не менее, после начала терапии атезолизумабом системные ГКС или другие иммунодепрессанты могут использоваться для лечения иммуноопосредованных нежелательных реакций (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания").

Симптомы: при приеме взрослыми ирбесартана в дозах до 900 мг/сут установлено отсутствие токсичности.

Имеющиеся данные для амлодипина предполагают, что сильная передозировка может привести к выраженной периферической вазодилатации и, возможно, к развитию рефлекторной тахикардии. Сообщалось о развитии выраженного и длительного чрезмерного снижения АД, вплоть до развития шока со смертельным исходом.

Лечение: пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим основные жизненно важные функции организма.

Отсутствует специальная информация по лечению передозировки ирбесартана. Предлагаемые меры при передозировке препарата Апроваск включают промывание желудка. Прием активированного угля здоровыми добровольцами сразу после или через 2 ч после приема внутрь 10 мг амлодипина показал незначительное уменьшение абсорбции амлодипина.

В связи с тем, что амлодипин характеризуется высокой степенью связывания с белками крови, а ирбесартан не выводится из организма при помощи гемодиализа, маловероятно, что при передозировке может быть полезен гемодиализ.

При тяжелой передозировке следует начать активный мониторинг сердечной деятельности и дыхания. Необходимо частое измерение АД. Клинически значимое снижение АД вследствие передозировки амлодипина требует активного поддержания сердечно-сосудистой деятельности, включая придание возвышенного положения конечностям. Следует контролировать ОЦК и диурез. Может потребоваться введение сосудосуживающих препаратов для восстановления сосудистого тонуса и АД (при условии отсутствия противопоказаний к их введению). В/в введение глюконата кальция может быть полезным в ликвидации последствий блокады кальциевых каналов.

Информация о передозировке препарата Тецентрик отсутствует.