Апроваск и Варгатеф

• артериальная гипертензия (при неэффективности монотерапии ирбесартаном или амлодипином).

• местнораспространенный, метастатический или рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого (аденокарцинома) после химиотерапии первой линии в комбинации с доцетакселом;
• идиопатический легочный фиброз (идиопатический фиброзирующий альвеолит); для лечения и замедления прогрессирования заболевания;
• другие хронические фиброзирующие интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) с прогрессирующим фенотипом;
• интерстициальные заболевания легких при системной склеродермии.

Препарат принимают внутрь, запивая водой, вне зависимости от приема пищи.

Начальная и поддерживающая доза препарата Апроваск - 1 таб./сут.

Апроваск следует применять у пациентов, у которых не удается достигнуть целевых значений АД при монотерапии ирбесартаном или монотерапии амлодипином, или для продолжения лечения пациентов, уже принимающих ирбесартан и амлодипин в виде отдельных таблеток. В последнем случае дозы следует подбирать индивидуально.

Максимальная рекомендуемая доза препарата Апроваск составляет 10 мг + 150 мг или 10 мг + 300 мг в сутки (в связи с тем, что максимальная суточная доза амлодипина составляет 10 мг).

Если потребуется изменение дозы одного из действующих веществ в составе препарата (например, в связи с вновь диагностированным заболеванием, изменением состояния пациента или лекарственным взаимодействием), необходим индивидуальный подбор доз отдельных компонентов.

Применение препарата у пациентов детского возраста противопоказано, безопасность и эффективность препарата Апроваск не установлены.

У пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

У пациентов с нарушением функции печени Апроваск следует применять с осторожностью в связи с наличием в составе препарата амлодипина.

У пациентов пожилого возраста с нарушением функции печени необходимо уменьшить начальную дозу препарата Апроваск до содержащей наименьшую дозу амлодипина (1 таб. 5 мг + 150 мг или 5 мг + 300 мг).

Препарат принимают внутрь, предпочтительно во время еды. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой, не разжевывая и не разламывая.

Пропуск дозы

Если очередная доза препарата Варгатеф пропущена, следует продолжить прием препарата в изначально рекомендуемой дозе по расписанию следующего приема препарата. Если доза была пропущена, пациент не должен принимать дополнительную дозу препарата.

НМРЛ

Лечение препаратом Варгатеф должен назначать и проводить врач, имеющий опыт в назначении противоопухолевой терапии.

Рекомендуемая доза препарата Варгатеф составляет 200 мг 2 раза/сут с интервалом примерно в 12 ч, со 2 по 21 день стандартного 21-дневного цикла лечения доцетакселом.

Варгатеф не должен применяться в день начала химиотерапии доцетакселом, т.е. в 1 день лечения.

Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 400 мг.

После окончания применения доцетаксела можно продолжить терапию препаратом Варгатеф до тех пор, пока сохраняется клинический эффект, или до развития неприемлемой токсичности.

Изменение дозы в случае развития нежелательных реакций

В качестве первоначальной меры для устранения нежелательных реакций рекомендуется временный перерыв в лечении препаратом Варгатеф до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до уровня, который позволит возобновить терапию (см. таблицы 1 и 2). Лечение можно возобновлять в уменьшенной дозе.

Для обеспечения индивидуальной безопасности и переносимости рекомендуется снижение суточной дозы препарата на 100 мг (т.е. уменьшение разовой дозы на 50 мг), как это описывается в таблицах 1 и 2. Если нежелательная реакция (реакции) сохраняется, т.е. если пациент не переносит препарат в дозе 100 мг 2 раза/сут, лечение следует прекратить.

В случае специфического повышения активности АСТ/АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН в сочетании с повышением концентрации общего билирубина в 2 и более раза по сравнению с ВГН и ЩФ менее чем в 2 раза по сравнению с ВГН (см. таблицу 2), применение препарата Варгатеф следует временно прекратить. Если не будет установлена альтернативная причина нарушений, Варгатеф следует окончательно отменить.

Таблица 1. Информация об изменении дозы в случае развития диареи, рвоты и других негематологических или гематологических нежелательных явлений, исключая повышение активности печеночных ферментов (см. таблицу 2)

* Общие терминологические критерии для нежелательных явлений - СТСАЕ (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

Таблица 2. Информация об изменении дозы в случае повышения активности ACT и/или АЛТ и повышения концентрации билирубина

ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом и ИЗЛ-ССД

Лечение препаратом Варгатеф следует назначать и проводить под контролем врача, имеющего опыт диагностики и лечения заболеваний, при которых показан препарат.

Рекомендуемая доза препарата составляет 150 мг 2 раза/сут, приблизительно через каждые 12 ч.

Максимальная суточная доза составляет 300 мг.

Изменение дозы в случае развития нежелательных реакций

При развитии нежелательных реакций, таких как диарея, тошнота и рвота в дополнение к симптоматической терапии, при необходимости, рекомендуется снижение дозы или временное прерывание лечения до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до уровня, который позволит возобновить терапию. Лечение препаратом Варгатеф может быть возобновлено в полной дозе (150 мг 2 раза/сут) или в сниженной дозе (100 мг 2 раза/сут). Если пациент не переносит дозу препарата 100 мг 2 раза/сут, лечение препаратом Варгатеф следует прекратить.

В случае прерывания лечения вследствие повышения активности трансаминаз (ACT или АЛТ) более чем в 3 раза по сравнению с ВГН после восстановления показателей до нормальных значений рекомендовано возобновить терапию в уменьшенной дозе (100 мг 2 раза/сут). Впоследствии доза может быть увеличена до полной дозы (150 мг 2 раза/сут).

Особые группы пациентов

Детский возраст

Безопасность и эффективность препарата у пациентов детского возраста в клинических исследованиях не изучалась.

Пожилой возраст (>65 лет)

Не отмечено никаких различий по безопасности и эффективности применения препарата у пациентов пожилого возраста (>65 лет) по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Исходной коррекции дозы препарата в зависимости от возраста пациента не требуется.

Расса и масса тела

Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа, исходная коррекция дозы препарата Варгатеф в зависимости от расы и массы тела не требуется. Данные по безопасности у пациентов негроидной расы ограничены.

Нарушения функции почек

Почками выводится менее 1% однократной дозы нинтеданиба. У пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени изменения начальной дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин) безопасность, эффективность и фармакокинетика нинтеданиба не изучались.

Нарушения функции печени

Нинтеданиб выводится преимущественно с желчью (через кишечник) (>90%). У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью, класс В по шкале Чайлд-Пью) концентрация препарата в крови повышалась. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью) безопасность, эффективность и фармакокинетика нинтеданиба не изучались. Поэтому лечение пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени препаратом Варгатеф не рекомендуется.

НМРЛ

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) изменения начальной дозы не требуется.

ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом и ИЗЛ-ССД

Для пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) рекомендованная доза препарата Варгатеф составляет 100 мг 2 раза/сут с интервалом примерно в 12 ч. Для устранения нежелательных реакций у данной категории пациентов следует рассмотреть возможность временного перерыва в лечении препаратом или окончательного прекращения терапии.

За информацией о дозировании, способе применения и модификации дозы доцетаксела следует обратиться к соответствующей инструкции по применению этого препарата.

• повышенная чувствительность к ирбесартану, амлодипину и другим производным дигидропиридина, а также к вспомогательным веществам препарата;
• шок (включая кардиогенный шок);
• обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая тяжелый аортальный стеноз);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.);
• тяжелая печеночная недостаточность (функциональный класс С или более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени (СКФ <60 мл/мин/1.73 м² поверхности тела);
• одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией.

С осторожностью:

• при гиповолемии и гипонатриемии, возникающих, например, при интенсивном лечении диуретиками, гемодиализе, соблюдении диеты с ограничением потребления поваренной соли, диарее, рвоте;
• у пациентов с функцией почек, зависящей от активности РААС (таких как пациенты с артериальной гипертензией с двусторонним или односторонним стенозом почечных артерий, пациенты с хронической сердечной недостаточностью III-IV ФК [по классификации NYHA]), лечение лекарственными препаратами, влияющими на РААС; связано с развитием олигурии и/или прогрессирующей азотемии и редко - острой почечной недостаточности и/или смертью, риск развития которых нельзя исключить и при приеме антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая ирбесартан);
• у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II-IV функционального класса по классификации NYHA неишемической этиологии (из-за наличия в составе препарата амлодипина, применение которого у таких пациентов связано с увеличением сообщений о развитии отека легких по сравнению с приемом плацебо, несмотря на отсутствие различий в частоте прогрессирования сердечной недостаточности);
• у пациентов с печеночной недостаточностью (риск увеличения Т_1/2 амлодипина);
• у пациентов с почечной недостаточностью (из-за наличия в составе препарата ирбесартана рекомендуется контроль содержания калия и концентрации креатинина в крови), после недавней трансплантации почки (отсутствие опыта клинического применения ирбесартана);
• у пациентов со стенозом аортального и митрального клапана или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией (ГОКМП);
• у пациентов с ИБС и/или клинически значимым атеросклерозом сосудов головного мозга (при чрезмерном снижении АД имеется риск усиления ишемических расстройств, вплоть до развития острого инфаркта миокарда и инсульта);
• при остром инфаркте миокарда (и в течение 1 месяца после него);
• у пациентов с СССУ (из-за наличия в составе препарата амлодипина);
• у пациентов с псориазом (в т.ч. в анамнезе) ввиду возможного обострения течения псориаза;
• при одновременном применении с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4;
• при одновременном применении НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2 (повышение риска развития нарушений функции почек, включая возможность развития острой почечной недостаточности и увеличения содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов пожилого возраста, пациентов с гиповолемией (включая пациентов, принимающих диуретики) или у пациентов с нарушением функции почек;
• при применении в комбинации с ингибиторами АПФ или алискиреном, т.к. по сравнению с монотерапией при двойной блокаде РААС имеется повышенный риск развития чрезмерного снижения АД, гиперкалиемии и нарушения функции почек.

• гиперчувствительность к нинтеданибу, сое или арахису, или любому вспомогательному компоненту препарата;
• нарушения функции печени средней и тяжелой степени (опыт применения отсутствует);
• тяжелые нарушения функции почек (КК <30 мл/мин) (опыт применения отсутствует)*;
• активные метастазы в головной мозг (опыт применения отсутствует);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (опыт применения отсутствует).

* Эффективность и безопасность нинтеданиба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин) не были изучены. Почками выводится менее 1% разовой дозы нинтеданиба.

В отношении противопоказаний для доцетаксела следует обратиться к соответствующей инструкции по применению этого препарата.

С осторожностью: нарушения функции печени легкой степени тяжести; наследственная предрасположенность к кровотечениям (болезнь фон Виллебранда); стабильные метастазы в головной мозг; терапия антикоагулянтами; венозные тромбоэмболии; перфорации ЖКТ в анамнезе; пациенты, которые ранее подвергались хирургическим вмешательствам на органах брюшной полости; артериальная тромбоэмболия.

Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).

Ниже представлены нежелательные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях по применению комбинации с фиксированными дозами ирбесартана и амлодипина (клинические исследования I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO), в клинических исследованиях по применению монопрепаратов ирбесартана и амлодипина и при их пострегистрационном применении (таблица 1).

Частота нежелательных реакций, о которых сообщалось при пострегистрационном применении препарата, определялась как "частота неизвестна", т.к. сведения об этих нежелательных реакциях поступали из спонтанных сообщений, без указания количества пациентов, принимавших препарат.

В клинических исследованиях по сравнению комбинаций с фиксированными дозами амлодипин/ирбесартан с монотерапией амлодипином или ирбесартаном виды и частота возникающих во время лечения нежелательных явлений, возможно, связанных с изучаемым лечением, были подобны таковым, которые наблюдались в проведенных ранее клинических исследованиях или в пострегистрационных сообщениях в монотерапии амлодипином и ирбесартаном. Наиболее частой нежелательной реакцией были периферические отеки, главным образом, связанные с амлодипином.

Таблица 1

Частота побочных реакций, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100; <1/10); нечасто (≥1/1000; <1/100); редко (≥1/10000; <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (частота не может быть оценена по доступным данным). Данные о побочных реакциях также учитывают опыт пострегистрационного применения.

НМРЛ

Наиболее частыми нежелательными реакциями, считавшимися связанными с применением нинтеданиба, были диарея, повышение активности ферментов печени (АЛТ и ACT) и рвота.

¹ Данные побочные реакции наблюдались при проведении клинических исследований, однако связь с приемом препарата Варгатеф не доказана.

² В клинических исследованиях частота встречаемости данных побочных реакций у пациентов, принимавших нинтеданиб в комбинации с доцетакселом, не превышала частоту встречаемости таковых у пациентов, принимавших плацебо в комбинации с доцетакселом.

³ Следует обратиться также к инструкции по медицинскому применению доцетаксела.

⁴ Случаи панкреатита были зафиксированы у пациентов, принимавших нинтеданиб при лечении ИЛФ и НМРЛ. Большая часть этих случаев была зафиксирована у пациентов с показанием ИЛФ.

Диарея является частым нежелательным явлением со стороны ЖКТ. Отмечается тесная временная связь между развитием диареи и применением доцетаксела. В клиническом исследовании LUME-Lung 1 диарея легкой и средней степени тяжести отмечалась у большинства пациентов. Диарея ≥3 степени тяжести при применении комбинированного лечения отмечалась у 6.3% пациентов, тогда как при применении одного доцетаксела - только у 3.6% пациентов.

Такие частые побочные эффекты, как тошнота и рвота, в большинстве случаев были легкой или средней степени тяжести.

По данным клинических исследований применение препарата Варгатеф в комбинации с доцетакселом сопровождалось более частым развитием нейтропении ≥3 степени тяжести (по критериям СТСАЕ), чем в случае применения одного доцетаксела.

Повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ) или концентрации билирубина было в большинстве случаев обратимым при уменьшении дозы или прерывании терапии.

Ингибирование VEGFR способно привести к увеличению риска кровотечений. В клинических исследованиях у пациентов с аденокарциномой, принимавших Варгатеф , повышение частоты кровотечений было сравнимо в обеих лечебных группах. Самым частым видом кровотечений было носовое кровотечение легкой или средней степени тяжести. Дисбаланса легочных или смертельных кровотечений не наблюдалось, о церебральных кровотечениях не сообщалось. Большинство летальных кровотечений были опухоль-ассоциированными.

В пострегистрационном периоде наблюдались случаи несерьезных и серьезных кровотечений, некоторые из которых приводили к летальному исходу. У пациентов с кровотечениями 3 или 4 степени тяжести следует тщательно оценить пользу и риск продолжения терапии препаратом Варгатеф , а также необходимо рассмотреть возможность прекращения данной терапии. При возобновлении терапии препаратом Варгатеф рекомендуется назначать сниженную суточную дозу.

Частота артериальной тромбоэмболии в двух лечебных группах исследования LUME-Lung 1 была сравнимой. Пациенты с недавно перенесенным инфарктом миокарда или инсультом из исследования исключались.

Частота перфораций ЖКТ в отдельных лечебных группах в клинических исследованиях была сопоставима.

ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом и ИЗЛ-ССД

Наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с применением нинтеданиба, были диарея, тошнота и рвота, боль в области живота, снижение аппетита, снижение массы тела и повышение активности ферментов печени.

¹ Представленный термин описывает более широкую группу нежелательных явлений, нежели чем отдельное состояние или термин, предусмотренный MedDRA.

² В пострегистрационном периоде наблюдались случаи несерьезных и серьезных кровотечений, некоторые из которых приводили к летальному исходу.

В клинических исследованиях диарея была наиболее часто репортируемым желудочно-кишечным явлением. У большинства пациентов данные явления были легкой и средней степени тяжести и отмечались на протяжении первых 3 месяцев лечения. В исследованиях INPULSIS диарея отмечалась у 62.4% по сравнению с 18.4% пациентов, получавших препарат Варгатеф или плацебо соответственно. Диарея стала причиной снижения дозы у 10.7% пациентов, а прекращения терапии препаратом Варгатеф - у 4.4% пациентов. В исследовании INBUILD у пациентов с другими хроническими фиброзирующими ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом диарея была зарегистрирована у 66.9% пациентов, получавших лечение препаратом Варгатеф по сравнению с 23.9%, получавших плацебо. Диарея стала причиной снижения дозы препарата Варгатеф у 16.0% пациентов и причиной прекращения терапии у 5.7% пациентов.

В исследовании SENSCIS у пациентов с ИЗЛ-ССД диарея отмечалась у 75.7% в сравнении с 31.6% пациентов, получавших препарат Варгатеф и плацебо соответственно. Диарея стала причиной снижения дозы препарата Варгатеф у 22.2% пациентов и причиной прекращения терапии препаратом у 6.9% пациентов.

Тошнота и рвота были часто сообщаемыми нежелательными явлениями. У большинства пациентов отмечалась тошнота и рвота легкой или средней степени тяжести. Тошнота стала причиной прекращения лечения препаратом нинтеданиб у 2% пациентов, рвота стала причиной прекращения лечения у 0.8% пациентов. В исследовании INBUILD частота возникновения тошноты и рвоты, приводящих к прекращению применения препарата Варгатеф , составила 0.3% и 0.9% соответственно. В исследовании SENSCIS тошнота и рвота стали причиной прекращения лечения препаратом Варгатеф у 2.1% и 1.4% пациентов соответственно.

Ингибирование VEGFR может быть связано с повышением риска развития кровотечений.

В клинических исследованиях частота развития кровотечений у пациентов была незначительно выше в группе препарата Варгатеф или сопоставимой между группами:

10.3% по сравнению с 7.8% в группе плацебо в исследовании INPULSIS;

11.1% по сравнению с 12.7% в группе плацебо в исследовании INBUILD;

11.1% по сравнению с 8.3% в группе плацебо в исследовании SENSCIS.

Наиболее частыми нежелательными явлениями в виде кровотечений были носовые кровотечения, не относившиеся к категории серьезных. Серьезные кровотечения возникали нечасто и с одинаковой частотой в обеих группах терапии:

1.3% по сравнению с 1.4% в группе плацебо в исследовании INPULSIS;

0.9% по сравнению с 1.5% в группе плацебо в исследовании INBUILD;

1.4% по сравнению с 0.7% в группе плацебо в исследовании SENSCIS.

В пострегистрационном периоде наблюдались случаи несерьезных и серьезных кровотечений, некоторые из которых приводили к летальному исходу. Из клинических исследований исключались пациенты с инфарктом миокарда или инсультом в ближайшем анамнезе. В клинических исследованиях случаи развития артериальной тромбоэмболии встречались нечасто:

2.5% по сравнению с 0.7% в группе плацебо в исследовании INPULSIS;

0.9% по сравнению с 0.9% в группе плацебо в исследовании INBUILD;

0.7% по сравнению с 0.7 % в группе плацебо в исследовании SENSCIS.

В исследовании INPULSIS у большего числа пациентов в группе препарата Варгатеф развивался инфаркт миокарда (1.6%) по сравнению с группой плацебо (0.5%), в то время как нежелательные реакции в виде ИБС были сравнимы в группах нинтеданиба и плацебо. В исследованиях INBUILD и SENSCIS инфаркт миокарда встречался редко в группе пациентов, получавших препарат Варгатеф - 0.9% по сравнению с 0.9% в группе плацебо в исследовании INBUILD; 0% по сравнению с 0.7% в группе плацебо в исследовании SENSCIS.

Фармакодинамические свойства каждого из действующих веществ, входящих в состав препарата Апроваск , амлодипина и ирбесартана, способствуют их аддитивному антигипертензивному действию при применении в комбинации по сравнению с применением каждого из этих препаратов в отдельности. Как антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II), так и блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК), снижают АД за счет снижения периферического сопротивления сосудов, однако блокада поступления кальция в клетку и уменьшение сосудосуживающего действия, обусловленного воздействием ангиотензина II, являются дополняющими друг друга механизмами.

Амлодипин

Амлодипин является блокатором медленных кальциевых каналов из группы производных дигидропиридина, который ингибирует трансмембранный транспорт ионов кальция внутрь клеток миокарда и гладкой мускулатуры сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим действием на гладкую мускулатуру сосудов.

Амлодипин расширяет периферические артериолы и за счет этого уменьшает ОПСС, так называемую постнагрузку. Т.к. ЧСС при приеме амлодипина практически не увеличивается, это уменьшение нагрузки на сердечную мышцу уменьшает энергозатраты миокарда и его потребность в кислороде.

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении лежа и стоя в течение 24 ч. Вследствие медленного начала своего действия амлодипин не предназначен для купирования гипертонических кризов.

У пациентов со стенокардией однократный в течение суток прием амлодипина при выполнении пробы с физической нагрузкой увеличивает общее время выполнения физической нагрузки, время до начала приступа стенокардии и время до появления депрессии сегмента ST на ЭКГ глубиной на 1 мм. Кроме этого, прием препарата уменьшает суточное количество приступов стенокардии и суточную потребность в приеме таблеток нитроглицерина.

При приеме амлодипина не наблюдалось каких-либо нежелательных метаболических эффектов или изменения концентраций липидов в крови. Амлодипин можно назначать пациентам с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Данные клинических исследований

Применение амлодипина у пациентов с артериальной гипертензией

Для сравнения новых методов лекарственной терапии было проведено рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости и смертности "Исследование антигипертензивной и гиполипидемической терапии для профилактики инфаркта миокарда" (ALLHAT): применение при легкой и умеренной артериальной гипертензии амлодипина в дозе 2.5-10 мг/сут (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприла в дозе 10-40 мг/сут (ингибитор АПФ) в качестве терапии первой линии в сравнении с применением тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12.5-25 мг/сут. В общей сложности 33357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте 55 лет и старше были рандомизированы в группы лечения и находились под наблюдением в среднем в течение 4.9 года. Основная конечная точка представляла собой сочетание ИБС со смертельным исходом или нелетального инфаркта миокарда. Основные конечные точки для терапии амлодипином и терапии хлорталидоном не различались. Среди дополнительных конечных точек частота развития сердечной недостаточности была статистически значимо выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона. Однако не была обнаружена статистически значимая разница между показателями смертности от всех причин между группами лечения амлодипином и хлорталидоном.

Применение амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью

В исследованиях гемодинамики и контролируемых клинических исследованиях, в которых оценивалась возможность выполнения физических упражнений у пациентов с сердечной недостаточностью II-IV функционального класса (ФК) по классификации NYHA, применение амлодипина не приводило к клинически значимому ухудшению состояния при оценке толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка и клинических проявлений.

Результаты плацебо-контролируемого исследования, дизайн которого предполагал оценку состояния пациентов с сердечной недостаточностью III-IV ФК по классификации NYHA, получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, показали, что применение амлодипина не приводило к увеличению риска смерти или общего показателя смертности и заболеваемости при сердечной недостаточности. В наблюдательном долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRA1SE-2) амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью III и IV ФК по классификации NYHA без клинических проявлений или объективной патологии, указывающей на наличие ишемической болезни, в котором использовались постоянные дозы ингибиторов АПФ, дигоксина и диуретиков, применение амлодипина не оказывало влияния на общий показатель смертности из-за сердечно-сосудистых заболеваний. В этой же популяции отмечалось, что применение амлодипина было связано с увеличением числа сообщений о развитии отека легких.

Применение амлодипина у детей

В исследовании с участием 268 детей в возрасте от 6 до 17 лет с преимущественно вторичной артериальной гипертензией результаты сравнения применения 2.5 мг и 5 мг амлодипина и плацебо показали, что обе дозы препарата снижали систолическое АД статистически значимо более выраженно, чем плацебо. Разница между этими двумя дозами не была статистически значимой. Долгосрочное влияние амлодипина на рост, половое созревание и общее развитие не изучалось. Долгосрочная эффективность амлодипина в отношении снижения сердечно-сосудистой заболеваемости у детей и смертности во взрослом возрасте также не установлена.

Ирбесартан

Ирбесартан является селективным сильно действующим АРА II (подтип-AT₁). Ангиотензин II является важным компонентом РААС, участвующим в патофизиологии развития артериальной гипертензии и в гомеостазе ионов натрия. Действие ирбесартана не требует метаболической активации.

Ирбесартан блокирует сильное сосудосуживающее и альдостерон-секретирующее действия ангиотензина II за счет селективного антагонизма к рецепторам ангиотензина II (подтипа-AT₁), находящихся в клетках гладкой мускулатуры сосудов и коры надпочечников. Ирбесартан не имеет агонистической активности по отношению к АТ₁-рецепторам. Его аффинность к AT₁-рецепторам в 8500 раз больше, чем к АТ₂-рецепторам (рецепторам, у которых не было показано связи с поддержанием равновесия [гомеостаза] сердечно-сосудистой системы).

Ирбесартан не ингибирует ферменты РААС (такие как ренин, АПФ), а также не влияет на другие гормональные рецепторы или ионные каналы в сердечно-сосудистой системе, участвующие в регуляции АД и гомеостаза ионов натрия. Блокада ирбесартаном AT₁-рецепторов разрывает петлю обратной связи в ренин-ангиотензиновой системе, увеличивая плазменные концентрации ренина и ангиотензина II. При применении ирбесартана снижается плазменная концентрация альдостерона, однако при применении препарата в рекомендованных дозах не происходит существенных изменений содержания калия в сыворотке крови (среднее увеличение содержания калия в сыворотке крови составляет менее 0.1 мЭкв/л). Ирбесартан не оказывает значимого влияния на концентрации триглицеридов, холестерина или глюкозы в сыворотке крови. Ирбесартан не влияет на сывороточные концентрации мочевой кислоты или выведение мочевой кислоты почками.

Антигипертензивный эффект ирбесартана отмечается после приема первой дозы со значительным развитием терапевтического действия в течение 1-2 недель лечения с максимальным эффектом, наступающим через 4-6 недель. В долгосрочных наблюдательных исследованиях эффект ирбесартана сохранялся в течение более 1 года.

Однократный прием ирбесартана в дозах до 900 мг/сут вызывал дозозависимое снижение АД. Однократный прием ирбесартана в дозах 150-300 мг/сут приводил к большему снижению систолического (САД)/диастолического (ДАД) АД (через 24 ч после приема дозы) в положении лежа или сидя (в среднем на 8-13/5-8 мм рт.ст.), чем при приеме плацебо. Эффект препарата через 24 ч после приема дозы составлял 60-70% от соответствующего максимального снижения ДАД и САД. Оптимальная эффективность в отношении снижения АД в течение 24 ч достигается при однократном приеме препарата в сутки.

АД снижается приблизительно в одинаковой степени в положении стоя и лежа. Ортостатический эффект возникает редко, и, как и при применении ингибиторов АПФ, его возникновение может ожидаться у пациентов с гипонатриемией или гиповолемией.

Антигипертензивное действие ирбесартана и тиазидных диуретиков является аддитивным. У пациентов, у которых не удается достигнуть целевых значений АД при монотерапии ирбесартаном, добавление к приему ирбесартана 1 раз/сут небольших доз гидрохлоротиазида (12.5 мг) приводит к дополнительному (по сравнению с эффектом добавления плацебо) снижению САД/ДАД, определяемых через 24 ч после их приема, на 7-10/3-6 мм рт.ст., соответственно.

Возраст и пол не влияют на эффективность ирбесартана. Как и в случае лечения другими лекарственными препаратами, влияющими на РААС, у пациентов негроидной расы наблюдается более слабое антигипертензивное действие при монотерапии ирбесартаном. Когда ирбесартан принимается с малыми дозами гидрохлоротиазида (например, 12.5 мг/сут), антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы приближается к таковому у пациентов европеоидной расы.

После отмены ирбесартана АД постепенно возвращается к исходному уровню. Синдрома "отмены" при прекращении приема ирбесартана не наблюдалось.

Клинические доказательства эффективности комбинации ирбесартана и амлодипина с фиксированными дозами были получены в двух многоцентровых, проспективных, открытых исследованиях параллельных групп со слепой оценкой показателей эффективности: исследования I-ADD и I-COMBINE. Результаты обоих исследований продемонстрировали достоверно большую эффективность комбинаций с фиксированными дозами ирбесартана и амлодипина по сравнению с монотерапией амлодипином или монотерапией ирбесартаном.

Механизм действия

Нинтеданиб - ингибитор тирозинкиназы, относящийся к классу малых молекул, блокирующий киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов 1-3 (VEGFR 1-3), рецепторов тромбоцитарного фактора роста α и β (PDGFR α и β) и рецепторов фактора роста фибробластов 1-3 (FGFR 1-3). Кроме того, ингибируются Fms-подобная протеинтирозинкиназа (Flt-3), лимфоцит-специфическая протеинтирозинкиназа (Lck), протоонкогенная протеинтирозинкиназа (Src) и киназы рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R). Нинтеданиб конкурентно взаимодействует с АТФ-связывающим участком этих киназ и блокирует каскады внутриклеточной передачи сигналов, которые, как было продемонстрировано, участвуют в патогенезе ремоделирования фиброзной ткани при интерстициальных заболеваниях легких.

Фармакодинамические эффекты

Опухолевый ангиогенез является процессом, который вносит существенный вклад в рост, прогрессирование и образование метастазов опухоли. Этот процесс преимущественно запускается проангиогенными факторами, такими как фактор роста эндотелия сосудов и фактор роста фибробластов (VEGF и bFGF), секретируемыми опухолевыми клетками, чтобы привлечь эндотелиальные и периваскулярные клетки хозяина и облегчить доставку кислорода и питательных веществ через сосудистую систему. Нинтеданиб эффективно противодействует образованию и развитию сосудистой системы опухоли, приводит к замедлению и остановке роста опухоли.

В исследованиях in vitro на клетках человека было показано, что нинтеданиб ингибирует процессы, предположительно связанные с инициацией фиброзного патогенеза, с высвобождением профибротических медиаторов из моноцитов периферической крови и с поляризацией макрофагов с образованием макрофагов, активированных по альтернативному пути. Было продемонстрировано, что нинтеданиб ингибирует фундаментальные процессы фиброза органов, пролиферации и миграции фибробластов, трансформацию в активный фенотип миофибробласта и секрецию внеклеточного матрикса. В исследованиях на животных с использованием многочисленных моделей ИЛФ (идиопатический легочный фиброз), ИЗЛ-ССД (интерстициальные заболевания легких при системной склеродермии), ИЗЛ-РА (интерстициальные заболевания легких при ревматоидном артрите) и других видов фиброза органов было показано противовоспалительное и противофибротическое действие нинтеданиба в легких, коже, сердце, почках и печени. Нинтеданиб также обладает активностью в отношении сосудов. Он уменьшал апоптоз эндотелиальных клеток микрососудов кожи и замедлял ремоделирование легочных сосудов путем уменьшения пролиферации клеток гладкой мускулатуры сосудов, толщины стенки легочных сосудов и уменьшал процентную долю окклюзированных легочных сосудов.

Всасывание

Амлодипин и ирбесартан

Одновременный прием амлодипина и ирбесартана в форме таблетки с фиксированной дозой или свободной комбинации препаратов не влияет на биодоступность отдельных компонентов.

Три комбинации фиксированных доз амлодипина и ирбесартана (10 мг + 150 мг, 5 мг + 300 мг и 10 мг + 300 мг) являются биоэквивалентными комбинациям свободных доз как по скорости, так и по степени абсорбции.

При отдельном применении или одновременном использовании в дозах 10 мг и 300 мг время до медианы C_max амлодипина и ирбесартана в плазме крови остается неизменным, т.е. 5 ч и от 0.75 до 1 ч после введения соответственно. Аналогично C_max и AUC находятся в одном и том же диапазоне, что способствует достижению относительной биодоступности 98% для амлодипина и 95% для ирбесартана при их одновременном применении.

Амлодипин

После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается, C_max в плазме крови достигается через 6-12 ч после приема дозы. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Биодоступность амлодипина не зависит от приема пищи.

Ирбесартан

Ирбесартан является препаратом для приема внутрь, для его активности не требуется биотрансформация. После приема внутрь ирбесартан быстро и полностью всасывается. C_max в плазме крови достигается через 1.5-2 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность ирбесартана составляет 60-80%. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность ирбесартана.

Распределение

Амлодипин

V_d амлодипина составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях in vitro было показано, что примерно 97.5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Ирбесартан

Приблизительно 96% ирбесартана связывается с белками плазмы; уровень связывания ирбесартана с клеточными компонентами крови незначительный. V_d составляет 53-93 л/кг.

Метаболизм

Амлодипин

Амлодипин интенсивно преобразуется в неактивные метаболиты путем метаболизма в печени, при этом 10% исходного соединения и 60% метаболитов выводятся с мочой.

Ирбесартан

В плазме крови неизмененный ирбесартан составляет 80-85% циркулирующей радиоактивности после приема внутрь или в/в введения ирбесартана, меченного ¹⁴С. Ирбесартан метаболизируется в печени путем окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основным циркулирующим в плазме крови метаболитом является ирбесартана глюкуронид (приблизительно 6%). Ирбесартан подвергается окислению преимущественно под действием изофермента CYP2C9 системы цитохрома Р450; изофермент CYP3A4 оказывает на него незначительное влияние. Он не метаболизируется, а также в значимой степени не индуцирует и не ингибирует большинство изоферментов, обычно связанных с метаболизмом лекарственных препаратов (например, CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 или CYP2E1). Ирбесартан не индуцирует и не ингибирует изофермент CYP3A4.

Выведение

Амлодипин и ирбесартан

Средние значения Т_1/2 для амлодипина и ирбесартана, принимаемых отдельно или в комбинации, аналогичны: 58.5 ч по сравнению с 52.1 ч для амлодипина и 17.6 ч по сравнению с 17.7 ч для ирбесартана. Выведение амлодипина и ирбесартана остается неизменным при применении отдельно и в комбинации. Фармакокинетика обоих препаратов является линейной в диапазоне одновременно применяемых доз (т.е. между 5 и 10 мг для амлодипина и между 150 и 300 мг для ирбесартана).

Амлодипин

Конечный Т_1/2 амлодипина составляет примерно 35-50 ч и согласуется с ежедневным приемом препарата.

Ирбесартан

Конечный Т_1/2 ирбесартана составляет 11-15 ч. Общий клиренс ирбесартана после в/в введения составляет 157-176 мл/мин, из которых 3.0-3.5 мл/мин приходится на почечный клиренс. Ирбесартан демонстрирует линейную фармакокинетику во всем диапазоне терапевтических доз. Устойчивая концентрация в плазме крови достигается в течение трех суток с момента начала применения препарата 1 раз/сут. Ограниченное накопление (<20%) наблюдается в плазме крови при повторном однократном ежедневном приеме препарата.

Ирбесартан и его метаболиты выводятся как печенью (с желчью), так и почками. После приема внутрь или после в/в введения ¹⁴С ирбесартана около 20% радиоактивности обнаруживается в моче с небольшим остаточным количеством в кале. Менее 2% дозы выводится почками в виде неизмененного ирбесартана.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Расовая принадлежность

Ирбесартан. При применении у лиц европеоидной и негроидной расы с нормальным АД AUC в плазме и Т_1/2 ирбесартана были на 20-25% выше у лиц негроидной расы, чем у лиц европеоидной расы; C_max ирбесартана в плазме крови была практически эквивалентна.

Пол

Ирбесартан. Среди мужчин и женщин с артериальной гипертензией у женщин наблюдается более высокая (11-44%) концентрация ирбесартана в плазме крови, чем у мужчин, хотя после многократного приема у мужчин и женщин отсутствуют различия в периодах накопления и полувыведения. Клиническая эффективность не различалась в зависимости от пола.

Пациенты пожилого возраста

Амлодипин. Время достижения C_max амлодипина в плазме крови одинаково у пожилых пациентов и пациентов более молодого возраста. Клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению с последующим увеличением AUC и Т_1/2 у пожилых пациентов. Увеличение AUC и Т_1/2 у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовало ожидаемому для исследуемой возрастной группы пациентов.

Ирбесартан. У пожилых пациентов (мужского и женского пола) с соответствующим норме АД (65-80 лет), соответствующей клинической норме функцией почек и печени, AUC и C_max ирбесартана в плазме крови приблизительно на 20-50% выше, чем у пациентов более молодого возраста (18-40 лет). Т_1/2 не отличается в зависимости от возраста. Никаких существенных различий клинического эффекта, связанных с возрастом пациентов, не наблюдалось.

Дети

Амлодипин и ирбесартан. Информация для комбинаций фиксированных доз отсутствует.

Амлодипин. Было проведено популяционное исследование фармакокинетики с участием 74 детей с артериальной гипертензией в возрасте от 12 месяцев до 17 лет (из которых 34 пациента были в возрасте 6-12 лет и 28 пациентов - 13-17 лет), которые получали амлодипин в дозе 1.25-20 мг 1 или 2 раза/сут.

У детей 6-12 лет и подростков 13-17 лет типичный клиренс при приеме внутрь препарата (CL/F) составил 22.5 и 27.4 л/ч соответственно у пациентов мужского пола и 16.4 и 21.3 л/ч соответственно у пациентов женского пола. Наблюдалась большая вариабельность воздействия между отдельными пациентами. Данные о детях в возрасте до 6 лет ограничены.

Ирбесартан. Безопасность и эффективность применения у детей не установлены.

Нарушение функции печени

Амлодипин. Недостаточно клинических данных по применению амлодипина у пациентов с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдается снижение клиренса амлодипина, что приводит к более длительному Т_1/2 и увеличению AUC примерно на 40-60%.

Ирбесартан. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (в связи с циррозом печени) фармакокинетика ирбесартана значимо не изменяется.

Нарушение функции почек

Ирбесартан. У пациентов с нарушением функции почек (независимо от степени) и у пациентов, находящихся на гемодиализе, фармакокинетика ирбесартана значительно не изменяется. Ирбесартан не выводится с помощью гемодиализа.

Фармакокинетика нинтеданиба может считаться линейной в отношении времени (т.е. данные, полученные при применении однократной дозы, могут экстраполироваться на данные, полученные в результате многократного применения). После многократного применения препарата накопление составляет 1.04 при оценке С_max и 1.38 при оценке AUC_t. Остаточные концентрации нинтеданиба остаются стабильными в течение одного года и более.

Всасывание

С_max нинтеданиба в плазме крови достигается приблизительно через 2-4 ч после приема препарата во время еды (диапазон 0.5-8 ч). Абсолютная биодоступность при дозе 100 мг составляет у здоровых добровольцев 4.69% (90% доверительный интервал (ДИ): 3.615-6.078).

Установлено, что экспозиция нинтеданиба увеличивается пропорционально дозе (в диапазонах доз 50-450 мг 1 раз/сут и 150-300 мг 2 раза/сут). C_ss в плазме крови достигаются, как максимум, в течение одной недели после начала приема.

Экспозиция нинтеданиба увеличивается после приема пищи примерно на 20% по сравнению с приемом препарата натощак (ДИ: 95.3-152.5%), а всасывание замедляется. Медиана времени достижения С_max в плазме крови при приеме натощак - 2 ч, после еды - 3.98 ч.

Распределение

Распределение нинтеданиба осуществляется путем двухфазной кинетики. После в/в инфузии во время терминальной фазы наблюдается большой V_d - 1050 л, геометрический коэффициент вариации (gCV) 45%.

Связывание нинтеданиба с белками плазмы человека in vitro считается значительным, связанная фракция составляет 97.8%. Основным белком, участвующим в связывании, считается альбумин сыворотки крови. Нинтеданиб преимущественно распределяется в плазме, соотношение кровь/плазма составляет 0.869.

Нинтеданиб является субстратом для гликопротеина-Р (P-gp). Показано, что нинтеданиб in vitro не является субстратом или ингибитором полипептидных переносчиков органических анионов (ОАТР-1В1, ОАТР-1В3, ОАТР-2В1), переносчика органических катионов-2 (ОСТ-2) или белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью-2 (MRP-2). Нинтеданиб также не является субстратом для белка резистентности рака молочной железы (BCRP). In vitro было установлено, что нинтеданиб обладает слабой ингибирующей активностью в отношении ОСТ-1, BCRP и P-gp, что, как считается, имеет небольшую клиническую значимость. Такое же заключение сделано в отношении нинтеданиба как субстрата для ОСТ-1.

Метаболизм

Основной реакцией, участвующей в метаболизме нинтеданиба, является гидролитическое расщепление с помощью эстераз, что приводит к образованию свободного кислого метаболита нинтеданиба. В доклинических исследованиях in vivo установлено, что данный метаболит не обладает эффективностью, несмотря на влияние на целевые рецепторы препарата. В дальнейшем он глюкуронизируется ферментами уридин-дифосфат-глюкуронозилтрасферазами (UGT1А1, UGT1А7, UGT1А8 и UGT1А10) с образованием глюкуронида.

Считается, что биотрансформация нинтеданиба с участием изоферментов CYP происходит только в небольшой степени, основное участие принимает изофермент CYP3А4. В исследовании ADME у человека основной метаболит, образующийся с участием изоферментов CYP, обнаружить в плазме не удалось. По данным исследования in vitro CYP-зависимый метаболизм составляет примерно 5%, тогда как расщепление, осуществляемое эстеразами, составляет 25%.

Выведение

Общий клиренс из плазмы после в/в инфузии составляет 1390 мл/мин (gCV 28.8%). Экскреция почками неизмененного нинтеданиба в течение 48 ч после приема препарата внутрь составляет примерно 0.05% дозы (gCV 31.5%), а после в/в введения - примерно 1.4% (gCV 24.2%); почечный клиренс составляет 20 мл/мин (gCV 32.6%). После приема внутрь [¹⁴С]-нинтеданиба радиоактивный материал выводился преимущественно с желчью и обнаруживался в кале (93.4% дозы, gCV 2.61%). Вклад почечной экскреции в общий клиренс составляет 0.649% дозы (gCV 26.3%). Выведение считается полным (более 90%) через 4 дня после приема. T_1/2 нинтеданиба составляет от 10 до 15 ч (gCV примерно 50%).

Зависимость эффекта от экспозиции

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). В ходе исследования зависимости нежелательных явлений от фармакокинетики нинтеданиба была установлена тенденция к более частому повышению активности ферментов печени при большей экспозиции нинтеданиба. Подобной зависимости не отмечается для нарушений со стороны ЖКТ.

Для клинических конечных точек анализ взаимосвязи фармакокинетики с эффективностью не проводился. С помощью метода логистической регрессии установлена статистически значимая взаимосвязь между экспозицией нинтеданиба и влиянием на изменения, обнаруживаемые методом динамической контрастной МРТ.

ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом ИЗЛ-ССД. Анализ зависимости "экспозиция-ответ" показал наличие взаимосвязи типа Е_max между воздействием в диапазоне, наблюдавшемся в ряде исследований фазы II и III, и ежегодным уровнем снижения форсированной жизненной емкости легких; ЕС₅₀ составляла около 3-5 нг/мл (относительная стандартная ошибка: 54-67%). Для сравнения, медиана наблюдаемых минимальных концентраций нинтеданиба при применении препарата Варгатеф в дозе 150 мг 2 раза/сут составляла примерно 10 нг/мл.

В отношении безопасности возможно имеется слабая взаимосвязь между экспозицией нинтеданиба в плазме крови и повышением активности АЛТ и/или ACT. Фактически применяемая доза может быть более существенным прогностическим фактором риска развития диареи любой интенсивности, даже если экспозицию в плазме крови нельзя исключить в качестве определяющего фактора риска.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические свойства нинтеданиба были сопоставимы у здоровых добровольцев, пациентов с ИЛФ, другими хроническими фиброзирующими ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом, ИЗЛ-ССД и НМРЛ. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа и описательных исследований, на воздействие нинтеданиба не влиял пол (с учетом массы тела), нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести (рассчитанная по КК), метастазы в печени, общее состояние больного (оценка по опроснику Восточной Объединенной Онкологической Группы, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)), употребление алкоголя или генотип Р-гликопротеина. Популяционный фармакокинетический анализ выявил умеренное влияние возраста, массы тела и расовой принадлежности на воздействие нинтеданиба. В связи с тем, что наблюдалась высокая межиндивидуальная вариабельность воздействия, эти влияния не считались клинически значимыми. Тем не менее, рекомендуется тщательное мониторирование пациентов, у которых выявляется несколько факторов риска, представленных ниже.

Возраст

Экспозиция нинтеданиба линейно увеличивается с возрастом. У 45-летних пациентов (5-й процентиль) значение AUC_t,ss (в равновесном состоянии на период дозирования) было ниже на 16%, а у 76-летних пациентов (95-й процентиль) выше на 13% по сравнению с пациентами, медиана возраста которых составляла 62 года. Диапазон возраста, оценивавшийся в ходе анализа, составлял 29-85 лет; возраст более 75 лет отмечался примерно у 5% популяции пациентов.

Аналогичные исследования у детей не проводились.

Масса тела

Наблюдается обратная корреляция между массой тела и экспозицией нинтеданиба. У пациентов с массой тела 50 кг (5-й процентиль) величина AUC_t,ss увеличивалась на 25%, а у пациентов с массой тела 100 кг (95-й процентиль) уменьшалась на 19% по сравнению с пациентами, медиана массы тела которых составляла 71.5 кг.

Раса

Средняя популяционная экспозиция нинтеданиба на 33-50% выше у пациентов-китайцев, тайваньцев и индийцев, на 16% выше у пациентов японского происхождения, а у пациентов-корейцев - на 16-22% ниже, чем у пациентов европеоидной расы (с поправкой на массу тела). Данные в отношении пациентов негроидной расы являются очень ограниченными, диапазон этих данных сходен с пациентами европеоидной расы.

Нарушения функции печени

В исследовании I фазы при изучении однократного введения препарата значения С_max и AUC были в 2.2 раза выше у добровольцев с легкими нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью; 90% ДИ 1.3-3.7 для С_max и 1.2-3.8 для AUC соответственно), чем у здоровых добровольцев.

У добровольцев с умеренными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) значение С_max (90% ДИ 4.4-13.2) было в 7.6 раза выше и в 8.7 раза выше значение AUC (90% ДИ 5.7-13.1) соответственно, в сравнении со здоровыми добровольцами. В исследовании не принимали участия пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Применение препарата Апроваск противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.

Соответствующих строго контролируемых исследований по применению препарата у беременных женщин не проводилось. Препарат Апроваск нельзя применять у женщин с детородным потенциалом, которые не используют эффективные методы контрацепции. При выявлении беременности препарат Апроваск необходимо отменить как можно скорее.

Беременность

Амлодипин

Безопасность применения амлодипина во время беременности не установлена. В доклинических исследованиях у животных наблюдались признаки репродуктивной токсичности при применении высоких доз амлодипина.

Ирбесартан

Отсутствуют достаточные по объему и хорошо контролируемые исследования применения ирбесартана у беременных женщин. Воздействие на плод ингибиторов АПФ, которые принимались беременными женщинами во II и III триместрах беременности, приводило к повреждению и смерти развивающегося плода. Как любые другие лекарственные средства, которые непосредственно воздействуют на РААС, ирбесартан противопоказан во время беременности.

Период грудного вскармливания

Амлодипин

Проникает в грудное молоко в количестве 3-7% от материнской дозы (максимально до 15%). Влияние амлодипина на новорожденных неизвестно. В случае лечения кормящих женщин следует отдавать предпочтение альтернативным препаратам с более изученным профилем безопасности во время грудного вскармливания, особенно при кормлении новорожденного или недоношенного ребенка. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или отмене препарата с учетом необходимости его применения для матери.

Ирбесартан

Экскретируется с молоком лактирующих крыс. Неизвестно, может ли ирбесартан/его метаболиты экскретироваться с грудным молоком человека. Во время грудного вскармливания прием ирбесартана противопоказан. После оценки соотношения предполагаемой пользы от приема препарата для матери и потенциального риска для ребенка следует прекратить или грудное вскармливание, или прием ирбесартана.

Фертильность

Амлодипин

Клинические данные относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность недостаточны. В одном исследовании на крысах были обнаружены нежелательные явления со стороны фертильности самцов.

При применении БМКК у некоторых пациентов наблюдались биохимические изменения в головке сперматозоидов. Объем клинических данных о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность является недостаточным.

Ирбесартан

В исследованиях у самцов и самок крыс ирбесартан не влиял на фертильность и репродуктивную функцию даже в дозах, оказывающих некоторое токсическое действие на родителей (до 650 мг/кг/сут). Не наблюдалось значимого действия на количество желтых тел, имплантируемых эмбрионов или живых плодов. Ирбесартан не влиял на выживаемость, развитие или воспроизводство потомства.

Беременность

Специальных исследований по применению препарата Варгатеф при беременности у человека не проводилось, однако в доклинических исследованиях у животных установлена репродуктивная токсичность этого препарата. Поскольку нинтеданиб может обладать эмбриотоксическим действием у человека, препарат не следует применять при беременности. Перед началом лечения рекомендуется проведение теста на беременность, а также во время терапии по мере необходимости.

Пациенткам следует немедленно сообщить врачу о развитии беременности во время терапии препаратом Варгатеф . Если во время терапии развивается беременность, необходимо прекратить лечение препаратом Варгатеф и проинформировать пациентку о потенциальной опасности эмбриотоксического воздействия препарата.

Применение нинтеданиба может быть вредно для плода. Женщинам детородного возраста, принимающим препарат Варгатеф , следует рекомендовать избегать наступления беременности во время лечения препаратом Варгатеф и использовать высокоэффективные методы контрацепции во время применения препарата и на протяжении, по крайней мере, 3 месяцев после приема последней дозы. В данный момент неизвестно, может ли нинтеданиб снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщинам, использующим гормональные контрацептивы, необходимо использовать и барьерные методы контрацепции.

Грудное вскармливание

Специальных исследований у человека о выделении нинтеданиба и его метаболитов с грудным молоком не проводилось. В доклинических исследованиях показано, что у крыс в период лактации в грудное молоко проникает небольшое количество нинтеданиба и его метаболитов (≤0.5% от величины применявшейся дозы). Поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и грудных детей. Во время лечения препаратом Варгатеф кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

В доклинических исследованиях не было выявлено признаков нарушений фертильности у самцов. В исследованиях субхронической и хронической токсичности, во время которых уровень системного воздействия препарата был сравним с уровнем, достигающимся при применении максимальной рекомендуемой дозы у человека, признаков нарушений фертильности у самок крыс обнаружено не было.

За информацией о влиянии доцетаксела на беременность, грудное вскармливание и фертильность следует обратиться к соответствующей инструкции по применению этого препарата.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Амлодипин

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью

В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III-IV ФК (по классификации NYHA) неишемической этиологии отмечалось повышение частоты развития отека легких несмотря на отсутствие достоверного различия в частоте прогрессирования сердечной недостаточности по сравнению с плацебо. Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, т.к. они могут увеличить риск сердечно-сосудистых осложнений и смертности.

Печеночная недостаточность

Как и при приеме других блокаторов медленных кальциевых каналов, у пациентов с нарушениями функции печени увеличиваются Т_1/2 и AUC амлодипина; рекомендации по режиму его дозирования при нарушении функции печени не определены. Рекомендуется начинать лечение с минимальных доз амлодипина, которые следует принимать с осторожностью как в начале лечения, так и при увеличении дозы у таких пациентов. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени может потребоваться медленное титрование дозы и тщательный мониторинг.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста дозу следует увеличивать с осторожностью.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек амлодипин можно применять в стандартных дозах. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не связано со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не выводится при диализе.

Гипертонический криз

Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлены.

Синдром отмены

Несмотря на отсутствие у БМКК синдрома отмены, прекращение лечения амлодипином желательно проводить, постепенно уменьшая дозу препарата.

Периферические отеки

Незначительно или умеренно выраженные периферические отеки были наиболее частым нежелательным явлением амлодипина в клинических исследованиях. Частота возникновения периферических отеков возрастает с увеличением дозы (при применении амлодипина в дозе 2.5, 5, 10 мг/сут отеки возникали соответственно у 1.8%, 3% и 10.8% пациентов). Следует тщательно дифференцировать периферические отеки, связанные с применением амлодипина, от симптомов прогрессирования левожелудочковой сердечной недостаточности.

Прочее

Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

Ирбесартан

Чрезмерное снижение АД у пациентов с гиповолемией и гипонатриемией

Ирбесартан редко вызывал чрезмерное снижение АД у пациентов с артериальной гипертензией без другой сопутствующей патологии. Как и при приеме ингибиторов АПФ, может ожидаться чрезмерное снижение АД с соответствующей симптоматикой у пациентов с гиповолемией/гипонатриемией (например, в результате интенсивной диуретической терапии, диареи, рвоты, соблюдения диеты с ограничением потребления поваренной соли), а также у пациентов, находящихся на гемодиализе. Гипонатриемия и/или гиповолемия должны быть скорректированы перед началом лечения препаратом Апроваск , или следует рассмотреть вопрос о применении более низких начальных доз.

Гипогликемия

Применение ирбесартана может приводить к развитию гипогликемии, особенно у пациентов с артериальной гипертензией, получающих препараты для лечения сахарного диабета. Поэтому может потребоваться коррекция дозы препаратов для лечения сахарного диабета, таких как репаглинид или инсулин.

Заболеваемость и смертность плода/новорожденного

Хотя опыт применения ирбесартана у беременных женщин отсутствует, сообщалось, что внутриутробное воздействие ингибиторов АПФ, при приеме беременными женщинами во II и III триместрах, может привести к нарушению развития и смерти плода. Препарат Апроваск противопоказан к применению во время беременности, как и любой другой препарат, который оказывает прямое воздействие на РААС. Если беременность была выявлена во время лечения, применение препарата Апроваск следует прекратить как можно скорее (см. разделы "Противопоказания", "Беременность и лактация").

Влияние на функцию почек

Вследствие ингибирования РААС можно ожидать изменений в функции почек у предрасположенных к этому пациентов. У пациентов с функцией почек, зависящей от активности РААС (пациенты с артериальной гипертензией с двусторонним или односторонним стенозом почечных артерий или пациенты с хронической сердечной недостаточностью III-IV ФК [по классификации NYHA]), лечение другими препаратами, которые воздействуют на РААС, ассоциировалось с развитием олигурии и/или прогрессирующей азотемией и редко с острой почечной недостаточностью и/или смертью. Нельзя исключить возможности возникновения такого эффекта при применении АРА II, включая ирбесартан.

Трансплантация почки

Нет клинических данных по применению препарата Апроваск у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки.

Гиперкалиемия

Как и при применении других лекарственных препаратов, влияющих на РААС, при лечении препаратом Апроваск может развиваться гиперкалиемия, особенно при наличии почечной недостаточности и/или заболеваний сердца. У таких пациентов рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Стеноз аортального или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Как и при применении других вазодилататоров, при приеме препарата Апроваск пациентами с аортальным или митральным стенозом или с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией необходимо соблюдать осторожность.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно не реагируют на гипотензивные препараты, действующие через ингибирование РААС, поэтому применение препарата Апроваск в таких случаях нецелесообразно.

Пациенты с ИБС и/или клинически значимым атеросклерозом сосудов головного мозга

Как и при применении других гипотензивных препаратов, значительное снижение АД у пациентов с ИБС и/или выраженным атеросклерозом сосудов головного мозга может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта. Лечение таких пациентов должно осуществляться под строгим контролем АД.

Двойная блокада РААС при одновременном применении ирбесартана с ингибиторами АПФ или с алискиреном

Двойная блокада РААС при применении комбинации ирбесартана с ингибиторами АПФ или алискиреном не рекомендуется, т.к. имеется повышенный риск развития резкого снижения АД, гиперкалиемии и нарушения функции почек.

Одновременное применение АРА II, в т.ч. ирбесартана, входящего в состав препарата Апроваск , с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (с СКФ <60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение АРА II, в т.ч. ирбесартана, входящего в состав препарата Апроваск , с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Псориаз

У пациентов с псориазом (в т.ч. в анамнезе) решение о применении препарата следует принимать только после тщательной оценки соотношения риск/польза ввиду возможного обострения течения псориаза.

Применение у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше)

У пациентов, которые принимали ирбесартан в клинических исследованиях, не наблюдалось какого-либо различия в эффективности или безопасности ирбесартана у пациентов более пожилого возраста (65 лет и старше) по сравнению с пациентами более молодого возраста.

Применение у детей и подростков младше 18 лет

Безопасность и эффективность у детей и подростков в возрасте до 18 лет на настоящий момент не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Амлодипин. Амлодипин может оказывать слабое или умеренное влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Если пациент, получающий амлодипин, испытывает головокружение, головную боль, слабость или тошноту, скорость его реакций может быть замедлена. Рекомендуется соблюдать особую осторожность в начале лечения.

Ирбесартан. Исследования влияния ирбесартана на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами не проводились. Согласно фармакодинамическим свойствам ирбесартана, маловероятно влияние на эту способность. При управлении транспортными средствами или работе с механизмами необходимо учитывать возможность возникновения головокружения или чувства усталости на фоне лечения артериальной гипертензии.

Желудочно-кишечные расстройства

Диарея. Лечение диареи (адекватная гидратация и антидиарейные лекарственные средства, например, лоперамид) следует проводить при появлении первых признаков. В случае развития диареи может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

Тошнота и рвота. В случае сохранения тошноты и рвоты, несмотря на симптоматическое лечение (включая противорвотную терапию), может потребоваться снижение дозы, прерывание лечения или прекращение терапии.

Диарея и рвота могут приводить к обезвоживанию с нарушением или без нарушения водно-электролитного баланса, что может приводить к нарушениям функции почек. В случае обезвоживания рекомендуется восстановление водно-электролитного баланса.

Если возникают существенные желудочно-кишечные нежелательные явления, необходимо проведение контролировать концентрации электролитов в крови.

Нейтропения и сепсис

Во время терапии НМРЛ препаратом Варгатеф , в частности при комбинации с доцетакселом, необходимо проводить мониторинг форменных элементов крови на предмет развития нейтропении и возможных последующих осложнений в виде сепсиса или фебрильной нейтропении. Частое мониторирование всех форменных элементов крови следует осуществлять в начале каждого цикла лечения у пациентов, получающих терапию нинтеданибом в комбинации с доцетакселом, в период наименьших значений нейтрофилов, а также при наличии клинических показаний после окончания последнего цикла терапии данной комбинацией.

Нарушения функции печени

Безопасность и эффективность препарата не изучалась у пациентов с нарушениями функции печени средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) степени. Поэтому у таких пациентов применение препарата Варгатеф не рекомендуется.

НМРЛ. В связи с повышением концентрации препарата в крови риск развития нежелательных явлений может быть выше у пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью).

При проведении терапии нинтеданибом наблюдались случаи лекарственного поражения печени. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о тяжелых формах лекарственного поражения печени с летальным исходом.

После начала терапии рекомендуется тщательный контроль активности печеночных трансаминаз, ЩФ и концентрации билирубина (периодически, во время начала комбинации с доцетакселом, т.е. в начале каждого лечебного цикла). Если отмечается существенное повышение активности печеночных ферментов, может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение терапии препаратом Варгатеф .

Перед началом комбинированного лечения препаратом Варгатеф и доцетакселом следует определять активность трансаминаз, ЩФ и содержание билирубина. Эти показатели следует контролировать в зависимости от клинических показаний или периодически во время лечения, например, в фазе комбинации с доцетакселом в начале каждого цикла терапии и ежемесячно, если прием препарата Варгатеф продолжается в виде монотерапии после прекращения терапии доцетакселом.

Если выявляется соответствующее повышение активности ферментов печени, может потребоваться перерыв в лечении, снижение дозы или прекращение терапии препаратом Варгатеф (см. раздел "Режим дозирования"/таблица 2). Следует проводить поиск альтернативных причин повышения активности ферментов печени и принятие соответствующих мер при необходимости.

В случае повышения активности ферментов печени (ACT/АЛТ) более чем в 3 раза по сравнению с ВГН в сочетании с повышением уровня билирубина в 2 и более раза по сравнению с ВГН и повышением активности ЩФ менее чем в 2 раза по сравнению с ВГН, терапию препаратом Варгатеф следует прервать. Если не будет установлена альтернативная причина изменений этих лабораторных показателей, Варгатеф следует окончательно отменить.

Для пациентов женского пола и азиатского происхождения характерен более высокий риск повышения активности печеночных ферментов.

Увеличение экспозиции нинтеданиба характеризовалось линейной зависимостью от возраста пациента, а также было обратно пропорционально массе тела, что также может повлечь за собой более высокий риск повышения активности печеночных ферментов. У пациентов с этими факторами риска рекомендуется тщательный контроль показателей функции печени.

ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом и ИЗЛ-ССД. В связи с повышением концентрации препарата в крови риск развития нежелательных явлений может быть выше у пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью). Пациенты с легкими нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью) должны получать сниженную дозу препарата Варгатеф .

При проведении терапии нинтеданибом наблюдались случаи лекарственного поражения печени. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о несерьезных и серьезных случаях лекарственного поражения печени, включая тяжелые формы лекарственного поражения печени с летальным исходом.

Большая часть нарушений со стороны печени наблюдаются в течение первых 3 месяцев терапии. Таким образом, рекомендуется оценивать активность печеночных трансаминаз и концентрацию билирубина до начала терапии препаратом Варгатеф регулярно в течение первых 3 месяцев терапии, а затем периодически во время лечения (например, при каждом визите пациента) или по клиническим показаниям.

Повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, ACT, ЩФ, ГГТ) и билирубина было в большинстве случаев обратимым при уменьшении дозы или прерывании терапии.

В случае повышения активности трансаминаз (ACT или АЛТ) более чем в 3 раза выше ВГН рекомендовано уменьшить дозу или прервать терапию препаратом Варгатеф и наблюдать за состоянием пациента. Как только показатели трансаминаз вернутся к исходному уровню, доза препарата Варгатеф может быть вновь повышена до полной (150 мг 2 раза/сут) или лечение может быть возобновлено в сниженной дозе (100 мг 2 раза/сут), которая впоследствии может быть повышена до полной дозы. Если повышение каких-либо показателей функции печени сопровождается клиническими признаками или симптомами повреждения печени, например, желтухой, лечение препаратом следует окончательно прекратить. Следует провести поиск альтернативных причин повышения активности ферментов печени.

Для пациентов с низкой массой тела (<65 кг), лиц азиатского происхождения и пациентов женского пола характерен более высокий риск повышения активности печеночных ферментов.

Увеличение экспозиции нинтеданиба характеризовалось линейной зависимостью от возраста пациента, что также может повлечь за собой более высокий риск повышения активности печеночных ферментов.

У пациентов с этими факторами риска рекомендуется тщательный контроль показателей функции печени.

Риск развития кровотечений

Данных о применении препарата Варгатеф у пациентов с наследственной предрасположенностью к кровотечениям (например, болезнь Виллебранда) не имеется.

НМРЛ. Пациенты с недавно отмечавшимся легочным кровотечением (>2.5 мл крови), а также пациенты с центрально расположенными опухолями и рентгенологическими признаками локальной инвазии крупных сосудов или с рентгенологическими признаками наличия полостей или некротических изменений опухоли исключались из клинических исследований. Поэтому применение препарата Варгатеф у таких пациентов не рекомендуется.

• метастазы в головной мозг

Увеличение частоты церебральных кровотечений у пациентов с ранее адекватно лечеными метастазами в головной мозг (стабильными в течение ≥4 недель до начала лечения препаратом Варгатеф ) не наблюдалось. Однако таких пациентов следует тщательно наблюдать в отношении признаков и симптомов церебральных кровотечений.

Пациенты с активными метастазами в головной мозг исключались из клинических исследований, применение препарата Варгатеф у них не рекомендуется.

• терапия антикоагулянтами

В клинические исследования включались пациенты, получавшие длительную терапию низкомолекулярными гепаринами в низких дозах или ацетилсалициловой кислотой в дозах ≤325 мг/сут. Увеличение частоты кровотечений у таких пациентов не наблюдалось. Данных о применении препарата Варгатеф у пациентов, предварительно получавших лечение антикоагулянтами в более высоких дозах, не имеется. Пациентам, у которых во время лечения препаратом Варгатеф развивались тромбоэмболические нарушения, в связи с чем требовалась терапия антикоагулянтами, разрешалось продолжить прием препарата Варгатеф , при этом увеличения частоты кровотечений не отмечалось. У пациентов, принимающих такие антикоагулянты, как варфарин или фенпрокумон, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время, МНО или следить за клиническими признаками кровотечений.

ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом и ИЗЛ-ССД. В клинические исследования не включались пациенты с известным риском развития кровотечений, включая пациентов с наследственной предрасположенностью к кровотечениям или пациентов, получающих антикоагулянтную терапию в высоких дозах. Следовательно, данной категории пациентов лечение препаратом Варгатеф следует назначать только в том случае, если потенциальная польза проводимой терапии превышает потенциальный риск.

Артериальная тромбоэмболия

Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, включая ИБС. Следует рассмотреть возможность перерыва в лечении пациентов, у которых развились симптомы острой ишемии миокарда.

Венозная тромбоэмболия

НМРЛ. У пациентов, получающих Варгатеф , отмечался повышенный риск венозных тромбоэмболий, в т.ч. тромбоза глубоких вен. Пациентов следует тщательно наблюдать в отношении тромбоэмболических нарушений. У пациентов с опасными для жизни венозными тромбоэмболиями Варгатеф необходимо отменить.

ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом и ИЗЛ-ССД. В клинических исследованиях не наблюдалось повышенного риска развития венозных тромбоэмболических осложнений. Однако в связи с особенностями механизма действия нинтеданиба у пациентов может отмечаться повышенный риск развития тромбоэмболических явлений.

Перфорации ЖКТ

Частота перфораций ЖКТ в отдельных лечебных группах в клинических исследованиях была сопоставима. Однако механизм действия препарата Варгатеф указывает на возможность повышения риска перфораций ЖКТ. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о случаях перфорации ЖКТ, некоторые из которых приводили к летальному исходу. Особое внимание следует уделять лечению пациентов, которые ранее подвергались абдоминальным хирургическим вмешательствам, или перенесших перфорацию полого органа в недавнем анамнезе, а также пациентов с ИЛФ, имеющих в анамнезе пептическую язву, дивертикулез или получающих сопутствующую терапию ГКС или НПВП. В связи с этим Варгатеф можно применять только, как минимум, через 4 недели после обширных хирургических вмешательств (включая абдоминальные). В случае возникновения гастроинтестинальной перфорации терапию препаратом Варгатеф следует прекратить.

Нарушение заживления ран

Нинтеданиб, в связи с особенностями механизма действия, может нарушать заживление ран. В клинических исследованиях увеличение частоты нарушений заживления ран не наблюдалось. Специальных исследований, в которых бы изучалось влияние нинтеданиба на заживление ран, не проводилось. Поэтому лечение следует начинать или возобновлять (если осуществлялся перерыв в связи с хирургическим вмешательством) с учетом клинического мнения об адекватности заживления раны.

Особые группы пациентов

В исследовании LUME-Lung 1 у пациентов с массой тела менее 50 кг, принимавших нинтеданиб в сочетании с доцетакселом, наблюдалась более высокая частота развития серьезных нежелательных явлений, чем у пациентов с массой тела ≥50 кг, хотя число пациентов с массой тела менее 50 кг было небольшим. Поэтому рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с массой тела менее 50 кг.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по влиянию препарата на способность к управлению транспортными средствами и занятию другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось.

Во время применения препарата Варгатеф пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или механизмами.

Комбинация ирбесартана и амлодипина

На основании фармакокинетических исследований, в которых ирбесартан и амлодипин принимались по отдельности и в комбинации, отсутствовало фармакокинетическое взаимодействие между ирбесартаном и амлодипином.

Не проводилось исследований по лекарственному взаимодействию препарата Апроваск с другими лекарственными средствами.

Амлодипин

Фармакодинамическое взаимодействие

Другие гипотензивные и антиангинальные препараты

Амлодипин можно безопасно применять для лечения артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ.

У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно применять в сочетании с другими антиангинальными средствами, например, с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами.

Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия БМКК при одновременном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами.

Этанол, барбитураты, нейролептики, антидепрессанты, наркотические анальгетики, средства для общей анестезии

Возможно усиление антигипертензивного действия производных дигидропиридина и увеличение риска ортостатической гипотензии.

Другие препараты, способные снижать АД

Можно ожидать, что некоторые препараты (например, баклофен и аминофен) благодаря своим фармакологическим свойствам будут усиливать антигипертензивное действие амлодипина. Необходим контроль АД и функции почек, а также коррекция дозы амлодипина в случае необходимости.

Кортикостероиды (минерало- и глюкокортикоиды), тетракозактид

Снижение антигипертензивного действия амлодипина (из-за задержки жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов).

Препараты кальция могут уменьшить эффект БМКК.

Дантролен (при в/в введении)

В исследованиях на животных после введения верапамила и дантролена (в/в) наблюдались случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом и сердечно-сосудистой недостаточности, связанной с гиперкалиемией. Учитывая риск развития гиперкалиемии, следует избегать одновременного применения БМКК (в т.ч. амлодипина) и дантролена у пациентов со злокачественной гипертермией или склонных к ее развитию.

Фармакокинетическое взаимодействие

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику амлодипина

Ингибиторы изофермента CYP3A4. Одновременное применение амлодипина с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (ингибиторы протеазы [ритонавир], азольные противогрибковые средства [кетоконазол, итраконазол], макролиды [эритромицин, кларитромицин], верапамил или дилтиазем) могут увеличивать концентрацию амлодипина в плазме крови и увеличивать риск снижения АД. Следует с осторожностью применять амлодипин одновременно с ингибиторами изофермента CYP3A4 (особенно у пожилых пациентов), рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и при необходимости коррекция дозы.

Индукторы изофермента CYP3A4. При одновременном применении индукторов изофермента CYP3A4 концентрация амлодипина может варьировать. Необходимо контролировать АД, следует рассмотреть возможность коррекции дозы амлодипина во время и после одновременного приема, особенно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин и препараты зверобоя продырявленного).

Грейпфрут/грейпфрутовый сок. Применение амлодипина вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, т.к. у некоторых пациентов возможно повышение биодоступности амлодипина и, вследствие этого, усиление его антигипертензивного действия.

Алюминий- или магнийсодержащие антациды. При однократном совместном приеме не оказывают существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Силденафил. При одновременном применении амлодипин и силденафил независимо проявляли свой антигипертензивный эффект.

Циметидин. Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.

Влияние амлодипина на фармакокинетику других лекарственных средств

Симвастатин. Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77%. В таких случаях следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг.

Аторвастатин. Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями фармакокинетических показателей AUC (увеличение в среднем на 18%), C_max и T_max аторвастатина.

Циклоспорин. Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина у здоровых добровольцев и всех групп пациентов, не проводились, за исключением пациентов после трансплантации почки, у которых наблюдалось изменчивое повышение концентрации циклоспорина (в среднем от 0 до 40%). Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов при одновременном применении циклоспорина и амлодипина, а также при необходимости снижать дозу циклоспорина.

Такролимус. При одновременном применении с амлодипином существует риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того, чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и корректировать его дозу при необходимости.

Ингибиторы mTOR (mammalian Target of Rapamycin - мишень рапамицина в клетках млекопитающих). Ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус) являются субстратами изофермента CYP3A4. Поскольку амлодипин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, при совместном применении может увеличиваться экспозиция ингибиторов mTOR.

Этанол. Амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.

Дигоксин. Амлодипин не оказывает влияние на концентрацию дигоксина в сыворотке крови и его почечный клиренс у здоровых добровольцев. В исследованиях in vitro амлодипин не влиял на связывание дигоксина с белками плазмы крови.

Варфарин. Амлодипин не оказывает существенное влияние на действие варфарина (протромбиновое время). В исследованиях in vitro амлодипин не влиял на связывание варфарина с белками плазмы крови.

Фенитоин. В исследованиях in vitro амлодипин не влиял на связывание фенитоина с белками плазмы крови.

Прочее взаимодействие

Амлодипин может безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.

В отличие от других БМКК, не было обнаружено клинически значимого взаимодействия амлодипина при совместном применении с НПВП, в т.ч. с индометацином. В исследованиях in vitro амлодипин не влиял на связывание индометацина с белками плазмы крови.

Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдалось, тем не менее, некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарона и хинидина).

Ирбесартан

На основании данных исследований in vitro не должно ожидаться возникновения никаких взаимодействий с препаратами, чей метаболизм осуществляется с помощью следующих изоферментов цитохрома Р450: CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4.

Ирбесартан преимущественно метаболизируется с помощью изофермента CYP2C9, однако во время клинических исследований по изучению взаимодействия, когда ирбесартан принимался одновременно с варфарином, который метаболизируется с помощью изофермента CYP2C9, никакого значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось. Фармакокинетические показатели ирбесартана не нарушаются при его одновременном применении с нифедипином и гидрохлоротиазидом.

Ирбесартан не изменяет фармакокинетику симвастатина, который метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, или дигоксина (субстрата Р-гликопротеина).

Лекарственные препараты, содержащие алискирен

Одновременное применение АРА II, в т.ч. ирбесартана, входящего в состав препарата Апроваск , с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени (с СКФ <60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Ингибиторы АПФ

Одновременное применение АРА II, в т.ч. ирбесартана, входящего в состав препарата Апроваск , с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Репаглинид

Ирбесартан может ингибировать транспортер ОАТР1В1. В ходе клинического исследования сообщалось, что применение ирбесартана за 1 ч до приема репаглинида повышало C_max и AUC репаглинида (субстрата ОАТР1В1) в 1.8 и 1.3 раза соответственно. В рамках другого исследования не было зарегистрировано значимого фармакокинетического взаимодействия при совместном применении ирбесартана и репаглинида. Поэтому может потребоваться коррекция дозы репаглинида для лечения сахарного диабета.

Препараты калия и калийсберегающие диуретики, гепарин

На основании опыта, полученного при применении других лекарственных средств, влияющих на РААС, одновременное применение ирбесартана с препаратами калия; заменителями соли, содержащими калий; калийсберегающими диуретиками или другими, способными повышать содержание калия в плазме крови лекарственными средствами (гепарин), может приводить к увеличению содержания калия в плазме крови (иногда тяжелой степени), что требует тщательного наблюдения за показателями калия плазмы крови у пациентов во время лечения.

НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2

У пациентов пожилого возраста, пациентов с гиповолемией (вследствие приема диуретиков) или с нарушением функции почек одновременное применение НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с АРА II, включая ирбесартан, может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно являются обратимыми. Следует периодически контролировать функцию почек у пациентов, одновременно принимающих АРА II и НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. Антигипертензивное действие АРА II, включая ирбесартан, может быть ослаблено применением НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Препараты лития

Сообщалось о повышении концентрации лития в сыворотке крови и усилении токсичности лития при одновременном применении с ирбесартаном. У пациентов, принимающих ирбесартан совместно с препаратами лития, следует контролировать концентрации лития в плазме крови.

Диуретики и прочие гипотензивные средства

Возможно усиление антигипертензивного действия. Ирбесартан может применяться с другими гипотензивными средствами, такими как бета-адреноблокаторы, БМКК длительного действия и тиазидные диуретики.

Предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах может приводить к гиповолемии и повышению риска чрезмерного снижения АД в начале лечения ирбесартаном.

Индукторы/ингибиторы P-gp

Нинтеданиб является субстратом для P-gp. Показано, что совместное применение с активным ингибитором P-gp кетоконазолом увеличивает экспозицию нинтеданиба, судя по величине AUC, в 1.61 раза, а судя по величине С_max, в 1.83 раза.

Одновременное применение рифампицина (активного индуктора P-gp) приводит к уменьшению экспозиции нинтеданиба, судя по величине AUC, на 50.3%, а судя по величине С_max, на 60.3% (по сравнению с применением только нинтеданиба).

Активные ингибиторы P-gp (например, кетоконазол или эритромицин) в случае совместного применения с препаратом Варгатеф могут увеличивать экспозицию нинтеданиба. У таких пациентов переносимость нинтеданиба следует тщательно контролировать.

Активные индукторы P-gp (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин и препараты зверобоя продырявленного) могут уменьшать экспозицию нинтеданиба. Рекомендуется подбор альтернативной сопутствующей терапии с отсутствием или минимальным индуцирующим действием на систему P-gp.

Изоферменты CYP

Изоферменты CYP принимают лишь небольшое участие в биотрансформации нинтеданиба. В доклинических исследованиях нинтеданиб и его метаболиты (свободный кислый метаболит нинтеданиба и его глюкуронид) не ингибировали и не индуцировали изоферменты CYP. Поэтому вероятность лекарственного взаимодействия с нинтеданибом, основанного на влиянии на изоферменты CYP, считается небольшой.

Одновременное применение с пирфенидоном

Было проведено изучение совместного применения нинтеданиба и пирфенидона у пациентов с ИЛФ в рамках специального фармакокинетического исследования. Пациенты первой группы получали однократную дозу нинтеданиба 150 мг до начала постепенного повышения дозы пирфенидона до максимальной (по 801 мг 3 раза/сут), и еще одну дозу нинтеданиба 150 мг по достижении равновесного состояния (в последний день). Пациенты второй группы получали пирфенидон в постоянной дозе 801 мг 3 раза/сут. У них была проведена оценка фармакокинетического профиля до начала совместной терапии и через 7 дней совместного приема нинтеданиба в дозе 150 мг 2 раза/сут. В первой группе скорректированные соотношения среднегеометрических значений (90% ДИ) составляли 93% (57-151%) и 96% (70-131%) для показателей С_max и AUC_0-tz нинтеданиба соответственно (n=12). Во второй группе скорректированные соотношения среднегеометрических значений (90% ДИ) составляли 97% (86-110%) и 95% (86-106%) для показателей C_max^ss и AUC_t,ss пирфенидона соответственно (n=12). На основании полученных результатов можно сделать вывод об отсутствии признаков значимого фармакокинетического взаимодействия между нинтеданибом и пирфенидоном при совместном применении.

Одновременное применение с другими препаратами

Одновременное применение нинтеданиба с доцетакселом (75 мг/м²) не изменяет в существенной степени фармакокинетику этих препаратов.

Одновременное применение нинтеданиба с бозентаном не изменяет фармакокинетику нинтеданиба.

Возможность взаимодействия нинтеданиба с гормональными контрацептивными средствами не изучалась.

Одновременный прием с пищей

Варгатеф рекомендуется принимать одновременно с пищей (см. раздел "Фармакокинетика").

Симптомы: при приеме взрослыми ирбесартана в дозах до 900 мг/сут установлено отсутствие токсичности.

Имеющиеся данные для амлодипина предполагают, что сильная передозировка может привести к выраженной периферической вазодилатации и, возможно, к развитию рефлекторной тахикардии. Сообщалось о развитии выраженного и длительного чрезмерного снижения АД, вплоть до развития шока со смертельным исходом.

Лечение: пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим основные жизненно важные функции организма.

Отсутствует специальная информация по лечению передозировки ирбесартана. Предлагаемые меры при передозировке препарата Апроваск включают промывание желудка. Прием активированного угля здоровыми добровольцами сразу после или через 2 ч после приема внутрь 10 мг амлодипина показал незначительное уменьшение абсорбции амлодипина.

В связи с тем, что амлодипин характеризуется высокой степенью связывания с белками крови, а ирбесартан не выводится из организма при помощи гемодиализа, маловероятно, что при передозировке может быть полезен гемодиализ.

При тяжелой передозировке следует начать активный мониторинг сердечной деятельности и дыхания. Необходимо частое измерение АД. Клинически значимое снижение АД вследствие передозировки амлодипина требует активного поддержания сердечно-сосудистой деятельности, включая придание возвышенного положения конечностям. Следует контролировать ОЦК и диурез. Может потребоваться введение сосудосуживающих препаратов для восстановления сосудистого тонуса и АД (при условии отсутствия противопоказаний к их введению). В/в введение глюконата кальция может быть полезным в ликвидации последствий блокады кальциевых каналов.

Симптомы: в клинических исследованиях нинтеданиб изучался в максимальной однократной дозе 450 мг 1 раз/сут. Также зафиксированы случаи передозировки при применении препарата в максимальной дозе 600 мг в течение 8 дней. Наблюдавшиеся нежелательные явления были сопоставимы с известным профилем безопасности нинтеданиба: увеличение активности ферментов печени и нарушения со стороны ЖКТ. Пациенты полностью восстановились после нежелательных явлений. В исследованиях INPULSIS был зафиксирован один случай непреднамеренного повышения дозы до 600 мг 2 раза/сут на протяжении 21 дня у пациента с ИЛФ. В период некорректного приема препарата было зафиксировано развитие несерьезного нежелательного явления (назофарингит), которое купировалось в данном периоде без регистрации каких-либо других нежелательных реакций.

Лечение: специфического антидота на случай передозировки нет. При подозрении на передозировку необходимо отменить Варгатеф и проводить симптоматическую терапию.