ПегАльтевир и Прадакса

Взрослые (тройная терапия)

• лечение хронического гепатита С, генотип 1, препаратом ПегАльтевир в комбинации с рибавирином и ингибитором протеазы NS3/4A у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени, ранее не получавших противовирусной терапии или с неудачным опытом противовирусной терапии.

Взрослые (двойная терапия и монотерапия)

• лечение хронического гепатита С препаратом ПегАльтевир у взрослых пациентов, серопозитивных к РНК вируса гепатита С, включая пациентов с компенсированным циррозом печени и/или в сочетании с клинически стабильной ВИЧ-инфекцией.
• лечение хронического гепатита С препаратом ПегАльтевир в комбинации с рибавирином у взрослых пациентов, ранее не получавших противовирусной терапии, включая пациентов с сочетанной клинически стабильной ВИЧ-инфекцией, и у взрослых пациентов, которые ранее имели неудачный опыт противовирусной терапии комбинацией интерферона альфа (пегилированного или непегилированного) с рибавирином или монотерапии интерфероном альфа.
• монотерапия препаратом ПегАльтевир при хроническом гепатите С показана только в случае непереносимости или наличии противопоказаний для назначения рибавирина.

Дети (двойная терапия)

• лечение хронического гепатита С препаратом ПегАльтевир в комбинации с рибавирином у детей в возрасте от 3-х лет и старше, ранее не получавших противовирусной терапии, с компенсированным заболеванием печени и серопозитивных к РНК вируса гепатита С.
• если принимается решение не откладывать лечение до взрослого возраста, необходимо учитывать, что комбинированная терапия может вызвать задержку роста. Обратимость задержки роста не известна. Решение о назначении лечения должно приниматься индивидуально.

• профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или более факторами риска, такими как перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥75 лет, хроническая сердечная недостаточность (≥II функционального класса по классификации NYHA), сахарный диабет, артериальная гипертензия, сосудистое заболевание (перенесенный инфаркт миокарда, заболевание периферических артерий или атеросклеротическая бляшка в аорте);
• лечение и профилактика рецидивов острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями.

Терапия препаратом ПегАльтевир должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения больных гепатитом С, и в дальнейшем проводиться под его контролем.

Препарат ПегАльтевир назначается в виде подкожной инъекции один раз в неделю. Доза препарата у взрослых зависит от того, назначается он в составе комбинированной терапии (двойной или тройной) или монотерапии.

Комбинированная терапия препаратом ПегАльтевир (двойная или тройная)

Двойная терапия (препарат ПегАльтевир с рибавирином): назначается взрослым пациентам и детям 3 лет и старше.

Тройная терапия (препарат ПегАльтевир с рибавирином и ингибитором протеазы NS3/4A): назначается взрослым пациентам, инфицированным вирусом гепатита С, генотип 1.

Режим дозирования у взрослых

При комбинированной терапии с рибавирином препарат ПегАльтевир назначается в виде подкожной инъекции в дозе 1,5 мкг на 1 кг массы тела один раз в неделю. Рекомендуется чередовать места для инъекций. Рибавирин следует принимать внутрь ежедневно. Прием рибавирина совмещается с приемом пищи. Суточная доза рибавирина при комбинированной терапии рассчитывается в зависимости от массы тела. При комбинированной терапии можно руководствоваться объединенной таблицей по дозированию препаратов ПегАльтевир и рибавирин:

а: 2 утром + 2 вечером б: 2 утром + 3 вечером в: 3 утром + 3 вечером г: 2 утром + 4 вечером

При назначении препарата ПегАльтевир в составе тройной терапии, необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ингибитора протеазы NS3/4A.

Продолжительность лечения у взрослых, не получавших лечение

Тройная терапия: необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ингибитора протеазы NS3/4A.

Двойная терапия: у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипа 1, у которых не удается достичь неопределяемого уровня вирусной РНК или адекватного вирусологического ответа через 4 или 12 недель противовирусной терапии, вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа крайне мала, и у них следует оценить целесообразность продолжения лечения.

Генотип 1:

• У пациентов с неопределяемым уровнем вирусной РНК через 12 недель противовирусной терапии, лечение следует продолжать еще в течение 9 месяцев (общая продолжительность курса - 48 недель).
• у пациентов, у которых вирусная РНК определяется через 12 недель противовирусной терапии, но при этом ее уровень снизился на ≥ 2 log от исходного значения, необходимо провести повторную оценку эффективности лечения через 24 недели терапии. Если вирусная РНК через 24 недели противовирусной терапии не определяется, необходимо продолжить полный курс лечения (общая продолжительность курса - 48 недель); если вирусная РНК продолжает определяться, следует рассмотреть целесообразность отмены лечения.
• пациентам с низкой концентрацией вируса (< 600000 МЕ/мл), у которых после 4 недель лечения произошла элиминация вируса, и РНК вируса не выявлялась до 24-ой недели терапии, лечение после 24-ой недели может быть прекращено (общая продолжительность курса - 24 недели) или продолжено еще на 24 недели (общая продолжительность курса - 48 недель). Однако следует учитывать, что риск рецидива после 24-недельного курса лечения выше, чем после 48-недельного курса.

Генотип 2 или 3:

• рекомендуемая продолжительность лечения у всех пациентов этой группы - 24 недели, исключая пациентов с коинфекцией ХГС/ВИЧ, которым следует проводить лечение в течение 48 недель.

Генотип 4:

• в целом отмечено, что пациенты этой группы поддаются лечению с трудом. У пациентов этой группы возможно применение той же тактики лечения, что и в группе пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1.

Продолжительность лечения у взрослых с коинфекцией ХГС/ВИЧ

Двойная терапия: рекомендуемая продолжительность лечения составляет 48 недель, независимо от генотипа вируса. Ранний вирусологический ответ - снижение вирусной РНК ≥ 2 log от исходного значения или неопределяемый уровень РНК через 12 недель лечения - является предиктором достижения устойчивого вирусологического ответа.

Продолжительность лечения у взрослых, не ответивших на лечение (повторный курс)

Тройная терапия: необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ингибитора протеазы NS3/4A. Двойная терапия: у всех пациентов, независимо от генотипа, достигших неопределяемого уровня вирусной РНК через 12 недель терапии, лечение должно продолжаться 48 недель. При отсутствии вирусологического ответа через 12 недель терапии вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа через 48 недель терапии - низкая. Продолжительность повторной терапии пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином в течение более 48 недель у пациентов с вирусом гепатита С 1 генотипа, ответ у которых не был достигнут, не изучалась.

Режим дозирования у детей (только двойная терапия)

Режим дозирования у детей 3 лет и старше и подростков определяется площадью поверхности тела для препарата ПегАльтевир и массой тела - для рибавирина. Рекомендуемая доза ПегАльтевира составляет 60 мкг/м²/нед подкожно в комбинации с рибавирином в дозе 15 мг/кг/сут внутрь, разделенной на два приема, вместе с едой (утром и вечером).

Продолжительность лечения у детей (только двойная терапия)

Генотип 1:

• рекомендуемая продолжительность лечения составляет 48 недель. При экстраполировании данных клинических исследований комбинированной терапии, включающей стандартный интерферон, у детей (отрицательный предсказательный индекс составил 96% для комбинации интерферон альфа-2b/рибавирин) можно предположить, что у пациентов, не достигших вирусологического ответа через 12 недель, вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа крайне мала. Таким образом, у детей и подростков, получающих комбинированную терапию рибавирином и препаратом ПегАльтевир, рекомендуется прекратить лечение, если через 12 недель снижение уровня вирусной РНК составляет < 2 log в сравнении с исходным значением, либо при обнаружении в крови вирусной РНК через 24 недели лечения.

Генотипы 2 или 3:

• рекомендуемая продолжительность лечения составляет 24 недели.

Генотип 4:

• рекомендуемая продолжительность лечения составляет 48 недель. У детей и подростков, получающих комбинированную терапию рибавирином и препаратом ПегАльтевир, рекомендуется прекратить лечение, если через 12 недель снижение уровня вирусной РНК составляет < 2 log в сравнении с исходным уровнем, либо при обнаружении в крови вирусной РНК через 24 недели лечения.

Монотерапия препаратом ПегАльтевир (взрослые)

Режим дозирования

Препарат ПегАльтевир вводят подкожно в дозе 0,5 или 1,0 мкг/кг 1 раз в неделю:

* У пациентов с массой тела > 120 кг доза ПегАльтевира рассчитывается по массе тела.

Монотерапия препаратом ПегАльтевир у пациентов с коинфекцией ХГС/ВИЧ не изучалась.

Продолжительность лечения

У пациентов, у которых есть вирусологический ответ через 12 недель, лечение следует продолжить еще в течение 3 месяцев (общая продолжительность курса - 6 месяцев). Продление терапии до 1 года (48 недель) может быть основано на прогностических факторах (генотип вируса, возраст > 40 лет, мужской пол, наличие мостовидного фиброза).

Коррекция дозы у всех пациентов (монотерапия и комбинированная терапия)

При возникновении серьезных нежелательных явлений или отклонений в лабораторных показателях на фоне монотерапии или комбинированной терапии, включающей препарат ПегАльтевир, требуется коррекция дозы ПегАльтевира и/или рибавирина до прекращения нежелательных явлений. Снижение дозы ингибитора протеазы NS3/4A не рекомендуется. Ингибитор NS3/4A не должен назначаться без препарата ПегАльтевир и рибавирина. Так как дозы препарата ПегАльтевир и рибавирина влияют на исход лечения, они должны, насколько это возможно, оставаться приближенными к рекомендуемым стандартным дозам.

Примечания:

¹У взрослых первое снижение дозы рибавирина осуществляется на 200 мг/сут (у тех, кто получал 1400 мг - на 400 мг/сут). Если необходимо, второе снижение дозы рибавирина осуществляется еще на 200 мг/сут. Пациенты, у которых доза рибавирина снижена до 600 мг/сут, должны получать одну капсулу/таблетку препарата (200 мг) утром и две капсулы/таблетки (200 мг) вечером.

У детей и подростков первое снижение дозы рибавирина производят до 12 мг/кг/сут, второе снижение дозы рибавирина производят до 8 мг/кг/сут.

²У взрослых первое снижение дозы ПегАльтевира осуществляют до 1,0 мкг/кг/нед. При необходимости второе снижение дозы ПегАльтевира осуществляют до 0,5 мкг/кг/нед.

У детей и подростков первое снижение дозы ПегАльтевира производят до 40 мкг/м²/нед, второе снижение дозы ПегАльтевира производят до 20 мкг/м²/нед.

* - верхняя граница нормы.

** - Аланинаминотрансфераза / Аспартатаминотрансфераза.

Снижение дозы препарата ПегАльтевир у взрослых может быть достигнуто путем уменьшения объема вводимого раствора или применением препарата с меньшей дозировкой. У детей и подростков - путем коррекции рекомендуемой дозы в два этапа: со стартовой дозы 60 мкг/м²/в неделю до 40 мкг/м²/в неделю, затем, при необходимости, до 20 мкг/м²/в неделю.

Рекомендации по снижению дозы препарата ПегАльтевир в два этапа при комбинированной терапии у взрослых

Рекомендации по снижению дозы препарата ПегАльтевир при монотерапии у взрослых

У взрослых, получающих монотерапию препаратом ПегАльтевир в дозе 0,5 мкг/кг, снижение дозы может быть достигнуто снижением объема вводимого раствора препарата наполовину:

* У пациентов с массой тела > 120 кг, доза ПегАльтевира рассчитывается по массе тела. Это может потребовать комбинации различных объемов и доз препарата.

У взрослых, получающих монотерапию препаратом ПегАльтевир в дозе 1,0 мкг/кг, снижение дозы может быть достигнуто снижением объема вводимого раствора препарата наполовину или снижением его концентрации:

* У пациентов с массой тела > 120 кг, доза препарата ПегАльтевир рассчитывается по массе тела. Это может потребовать комбинации различных объемов и доз препарата.

Особые популяции пациентов

Коррекция дозы при почечной недостаточности

Монотерапия:

Препарат ПегАльтевир следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени. У пациентов, страдающих почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин), начальная доза препарата ПегАльтевир должна быть снижена на 25%. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина 15-29 мл/мин), включая пациентов, которым проводится гемодиализ, начальная доза препарата ПегАльтевир должна быть снижена на 50%. Данных о применении пэгилированного интерферона альфа-2b у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин нет. Пациенты с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени, включая находящихся на гемодиализе, должны быть под тщательным наблюдением. Если во время лечения отмечается снижение функции почек, терапию препаратом ПегАльтевир следует прекратить.

Комбинированная терапия:

Пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин назначение препарата ПегАльтевир в комбинации с рибавирином противопоказано. При назначении комбинированной терапии пациентам с почечной недостаточностью следует проводить тщательное наблюдение в отношении развития анемии.

Печеночная недостаточность

Безопасность и эффективность лечения препаратом ПегАльтевир больных с тяжелым нарушением функции печени не изучалась, поэтому у таких больных применять препарат ПегАльтевир не следует.

Больные пожилого возраста (65 лет и старше)

Зависимости фармакокинетики пэгинтерферона альфа-2b от возраста не выявлено. Данные о результатах исследования фармакокинетики у пожилых людей после однократного подкожного введения пэгинтерферона альфа-2b свидетельствуют о том, что подбора дозы препарата с учетом возраста не требуется. У больных старше 70 лет фармакокинетика пэгинтерферона альфа-2b не изучалась.

Дети

Препарат ПегАльтевир в комбинации с рибавирином может назначаться детям в возрасте 3 лет и старше.

Инструкция по приготовлению раствора для инъекции

Лиофилизат препарата ПегАльтевир следует разводить только прилагаемым растворителем. Препарат ПегАльтевир нельзя смешивать с другими медицинскими препаратами. С помощью стерильного шприца 0,7 мл воды для инъекций вводят во флакон с препаратом ПегАльтевир. Флакон осторожно покачивают до полного растворения порошка. Время растворения не должно превышать 10 минут; обычно порошок растворяется быстрее. Необходимую дозу набирают в стерильный шприц. Для введения используют до 0,5 мл раствора. Как и любые другие препараты для парентерального применения готовый раствор следует осмотреть перед введением. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным и не содержать видимых частиц. В случае изменения цвета или появления видимых частиц, раствор использовать не следует.

Капсулы следует принимать внутрь, 1 или 2 раза/сут, независимо от времени приема пищи, запивая стаканом воды для облегчения прохождения препарата в желудок. Не следует вскрывать капсулу.

Особые указания при изъятии капсул из блистера:

• оторвать один индивидуальный блистер от блистер-упаковки по линии перфорации;
• вынуть капсулу из блистера, отслаивая фольгу;
• не выдавливать капсулы через фольгу.

Препарат Прадакса выпускается в капсулах 75 мг, 110 мг и 150 мг.

Препарат назначают взрослым.

Профилактика венозных тромбоэмболий (ВТЭ) у пациентов после ортопедических операций: рекомендованная доза составляет 220 мг 1 раз/сут (2 капсулы по 110 мг).

У пациентов с умеренным нарушением функции почек в связи с риском кровотечений, рекомендованная доза составляет 150 мг 1 раз/сут (2 капсулы по 75 мг).

Профилактика ВТЭ после эндопротезирования коленного сустава: применение препарата Прадакса следует начинать через 1-4 ч после завершения операции с приема 110 мг (1 капсулы) с последующим увеличением дозы до 220 мг (2 капсулы)/сут 1 раз/сут в течение последующих 10 дней. Если гемостаз не достигнут, лечение следует отложить. Если лечение не началось в день операции, терапию следует начинать с приема 220 мг (2 капсулы)/сут 1 раз/сут.

Профилактика ВТЭ после эндопротезирования тазобедренного сустава: применение препарата Прадакса следует начинать через 1-4 ч после завершения операции с приема в дозе 110 мг (1 капсула) с последующим увеличением дозы до 220 мг (2 капсулы)/сут 1 раз/сут в течение последующих 28-35 дней. Если гемостаз не достигнут, лечение следует отложить. Если лечение не началось в день операции, терапию следует начинать с приема 220 мг (2 капсулы)/сут 1 раз/сут.

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: рекомендуется применение препарата Прадакса в суточной дозе 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 раза/сут). Терапию необходимо продолжать пожизненно.

Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: рекомендуется применение препарата Прадакса в суточной дозе 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 раза/сут) после парентерального лечения антикоагулянтом, проводящегося в течение, как минимум, 5 дней. Терапию следует продолжать до 6 месяцев.

Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: рекомендуется применение препарата Прадакса в суточной дозе 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 раза/сут). Терапия может продолжаться пожизненно, в зависимости от индивидуальных факторов риска.

Применение в особых группах пациентов

Применение у детей. У пациентов в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность применения препарата Прадакса не изучали, поэтому применение препарата у детей не рекомендуется.

Нарушение функции почек. Перед терапией, во избежание назначения препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин), необходимо предварительно оценить КК. В связи с отсутствием данных по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) применение препарата Прадакса противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Функцию почек следует оценивать в процессе лечения, когда возникает подозрение о возможном снижении или ухудшении функции почек (например, при гиповолемии, дегидратации, одновременном применении определенных лекарственных препаратов).

В ходе клинической разработки препарата Прадакса в качестве метода оценки функции почек использовался расчет КК по формуле Кокрофта-Голта.

Дабигатран выводится при гемодиализе; однако клинический опыт применения у пациентов, которым проводится гемодиализ, ограничен.

При применении препарата Прадакса с целью профилактики венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций при умеренных нарушениях функции почек (КК 30-50 мл/мин) суточную дозу следует уменьшить до 150 мг (2 капсулы по 75 мг 1 раз/сут).

При применении препарата Прадакса с целью профилактики ВТЭ после эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов прием препарата Прадакса следует начинать через 1-4 ч после завершения операции с приема 1 капсулы по 75 мг и последующим приемом препарата в дозе 150 мг (2 капсулы по 75 мг) 1 раз/сут в течение 10 дней (после замены коленного сустава) или 28-35 дней (после замены тазобедренного сустава). Для обеих операций, если гемостаз не достигнут, начало лечения должно быть отложено. Если лечение не началось в день операции, лечение следует начинать с приема 2 капсул 1 раз/сут.

При применении препарата Прадакса с целью профилактики инсульта, системной тромбоэмболии и снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий при умеренных нарушениях функции почек (КК 30-50 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза/сут). Функцию почек следует оценивать, как минимум, 1 раз в год.

При применении препарата Прадакса с целью лечения острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактики смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у пациентов с КК >30 мл/мин коррекция дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг в 2 приема.

При применении препарата Прадакса с целью профилактики рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза/сут). Функцию почек следует оценивать, как минимум, 1 раз в год.

Применение у пациентов пожилого возраста. В связи с тем, что повышение экспозиции препарата у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет) часто обусловлено снижением функции почек, перед назначением препарата необходимо оценить функцию почек. Функцию почек следует оценивать, как минимум, 1 раз в год или чаще, в зависимости от клинической ситуации. Коррекцию дозы препарата следует проводить в зависимости от тяжести нарушений функции почек.

При применении препарата Прадакса с целью профилактики венозных тромбоэмболий после ортопедических операций у пожилых пациентов (старше 75 лет): опыт применения ограничен. Рекомендуемая доза - 150 мг (2 капсулы по 75 мг однократно).

При применении препарата Прадакса у пациентов старше 80 лет с целью профилактики инсульта, системной тромбоэмболии и снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий препарат Прадакса следует принимать в суточной дозе 220 мг (1 капс. по 110 мг 2 раза/сут).

Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у пациентов старше 75 лет: коррекция дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза/сут).

Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у пациентов старше 75 лет: коррекция дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг/сут (по 1 капсуле 150 мг 2 раза/сут).

Влияние массы тела

Профилактика венозных тромбоэмболий после ортопедических операций у пациентов с массой тела <50 кг и более 110 кг опыт применения ограничен. В соответствии с фармакокинетическими и клиническими данными коррекции дозы не требуется. Однако за такими пациентами рекомендуется наблюдение.

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: в соответствии с фармакокинетическими и клиническими данными коррекция дозы не требуется. Однако за пациентами с массой тела <50 кг рекомендуется наблюдение.

Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: не требуется коррекция дозы в зависимости от массы тела.

Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: не требуется коррекция дозы в зависимости от массы тела.

Одновременное применение препарата Прадакса с активными ингибиторами Р-гликопротеина (амиодарон, хинидин, верапамил) с целью профилактики венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций

При одновременном применении с амиодароном, хинидином или верапамилом дозу препарата Прадакса следует уменьшить до 150 мг 1 раз/сут (2 капсулы по 75 мг) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Пациентам, принимающим препарат Прадакса после ортопедических операций, не рекомендуется одновременно начинать применение верапамила и подключать его к терапии в дальнейшем.

С целью профилактики ВТЭ после эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов прием препарата Прадакса следует начинать через 1-4 ч после завершения операции с приема 1 капсулы по 75 мг и последующим приемом препарата в дозе 150 мг (2 капсулы по 75 мг) 1 раз/сут в течение 10 дней (после замены коленного сустава) или 28-35 дней (после замены тазобедренного сустава). Для обеих операций, если гемостаз не достигнут, начало лечения должно быть отложено. Если лечение не началось в день операции, лечение следует начинать с приема 2 капсул 1 раз/сут.

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: коррекция дозы не требуется, рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза/сут).

Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: коррекция дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг в 2 приема.

Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: коррекция дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза/сут).

Применение у пациентов с повышенным риском кровотечений

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: присутствие таких факторов как возраст 75 лет или старше, умеренное снижение функции почек (КК 30-50 мл/мин), одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина, или указание на желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе может повышать риск кровотечения (см. раздел "Особые указания"). У пациентов с одним или более указанных факторов риска, по усмотрению врача, возможно снижение суточной дозы препарата Прадакса до 220 мг (по 1 капс. 110 мг 2 раза/сут).

Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: присутствие таких факторов как возраст 75 лет или старше, умеренное снижение функции почек (КК 30-50 мл/мин) или указание на желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе могут повышать риск кровотечения (см. раздел "Особые указания"). У пациентов с одним фактором риска коррекции дозы не требуется. Для пациентов с несколькими факторами риска клинические данные ограничены. У таких пациентов препарат следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза превышает риск кровотечения.

Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: присутствие таких факторов как возраст 75 лет или старше, умеренное снижение функции почек (КК 30-50 мл/мин) или указание на желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе могут повышать риск кровотечения (см. раздел "Особые указания"). У пациентов с одним фактором риска коррекция дозы не требуется. Для пациентов с несколькими факторами риска клинические данные ограничены. У таких пациентов препарат следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза превышает риск кровотечения.

Переход от применения препарата Прадакса к парентеральному применению антикоагулянтов

Профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций: парентеральное введение антикоагулянтов следует начинать через 24 ч после приема последней дозы препарата Прадакса .

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 12 ч после приема последней дозы препарата Прадакса .

Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 12 ч после приема последней дозы препарата Прадакса .

Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 12 ч после приема последней дозы препарата Прадакса .

Переход от парентерального применения антикоагулянтов к применению препарата Прадакса

Первая доза препарата Прадакса назначается вместо отменяемого антикоагулянта в интервале 0-2 ч перед сроком очередной инъекции альтернативной терапии или одновременно с прекращением постоянной инфузии (например, в/в применения нефракционированного гепарина, НФГ).

Переход от применения антагонистов витамина К к применению препарата Прадакса

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: применение антагонистов витамина К прекращают, применение препарата Прадакса возможно при MHO <2.0.

Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: применение антагонистов витамина К прекращают, применение препарата Прадакса возможно при MHO <2.0.

Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: применение антагонистов витамина К прекращают, применение препарата Прадакса возможно при MHO <2.0.

Переход от применения препарата Прадакса к применению антагонистов витамина К

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: при КК ≥50 мл/мин применение антагонистов витамина К возможно за 3 дня, а при КК 30-50 мл/мин - за 2 дня до отмены препарата Прадакса .

Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: при КК ≥50 мл/мин применение антагонистов витамина К возможно за 3 дня, а при КК 30-50 мл/мин - за 2 дня до отмены препарата Прадакса .

Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: при КК ≥50 мл/мин применение антагонистов витамина К возможно за 3 дня, а при КК 30-50 мл/мин - за 2 дня до отмены препарата Прадакса .

Кардиоверсия

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: проведение плановой или экстренной кардиоверсии не требует отмены терапии препаратом Прадакса .

Катетерная аблация при фибрилляции предсердий

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: катетерная аблация может быть проведена у пациентов, получающих препарат Прадакса по 150 мг (1 капсула) 2 раза/сут. Выполнение катетерной аблации не требует перерыва в приеме препарата Прадакса .

Чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) со стентированием коронарных артерий

У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым выполнено ЧКВ со стентированием коронарных артерий, дабигатрана этексилат может применяться в комбинации с антитромбоцитарными препаратами. Лечение дабигатрана этексилатом может быть начато после достижения гемостаза. Пропущенная доза

Профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций: рекомендуется принять обычную суточную дозу препарата Прадакса в обычное время на следующий день. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: пропущенную дозу препарата Прадакса можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 ч и более; если срок составил менее 6 ч, пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: пропущенную дозу препарата Прадакса можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 ч и более; если срок составил менее 6 ч, пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: пропущенную дозу препарата Прадакса можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 ч и более; если срок составил менее 6 ч, пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

• повышенная чувствительность к интерферону или любому компоненту препарата;
• тяжелое заболевание сердечно-сосудистой системы в анамнезе, включая заболевание с нестабильным или неконтролируемым течением за последние 6 месяцев;
• пациенты с тяжелыми изнурительными заболеваниями;
• аутоиммунный гепатит или другое аутоиммунное заболевание в анамнезе;
• тяжелое нарушение функции печени или декомпенсированный цирроз печени;
• нарушение функции щитовидной железы, которую не удается поддерживать на нормальном уровне путем медикаментозной терапии;
• эпилепсия и/или нарушение функции центральной нервной системы;
• цирроз печени с наличием печеночной недостаточности (индекс Чайлд-Пью ≥6) у больных с коинфекцией ХГС/ВИЧ;
• одновременный прием препарата ПегАльтевир с телбивудином;
• тяжелое психическое заболевание или выраженные психические нарушения, в том числе в анамнезе, в частности тяжелая депрессия, суицидальные мысли или попытки самоубийства у пациентов детского возраста;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (тройная терапия, монотерапия);
• детский возраст до 3 лет (двойная терапия);
• беременность, в том числе беременность у женщины-партнера мужчины, которому предполагается назначить лечение ПегАльтевиром (монотерапия, двойная или тройная терапия);
• редкие наследственно передаваемые заболевания — непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, недостаточность сахаразы-изомальтазы (в связи с наличием сахарозы в составе препарата);
• нарушение функции почек - клиренс креатинина менее 50 мл/мин (при применении в комбинации с рибавирином).

При назначении препарата ПегАльтевир в комбинации с рибавирином и ингибитором протеазы NS3/4A необходимо ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению этих препаратов.

С осторожностью

• женщины репродуктивного возраста;
• мужчины-партнеры женщин репродуктивного возраста;
• дети старше 3 лет и подростки (двойная терапия);
• пациенты с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени (в случае монотерапии);
• ВИЧ-инфицированные больные;
• пациенты, получающие лекарственные препараты, метаболизирующиеся с участием изоферментов цитохрома Р450 CYP2D6 и CYP2C8/9, особенно лекарственные препараты с узким терапевтическим «окном»;
• пациенты, получающие метадон;
• взрослые пациенты с психическими расстройствами;
• пациенты, злоупотребляющие алкоголем, марихуаной или другими веществами;
• пациенты с компенсированными заболеваниями сердечно-сосудистой системы;
• пациенты, предрасположенные к аутоиммунным нарушениям;
• пациенты с заболеваниями глаз;
• пациенты с компенсированными заболеваниями щитовидной железы;
• пациенты с метаболическими нарушениями;
• пациенты, перенесшие трансплантацию органов;
• пациенты с псориазом;
• пациенты с саркоидозом;
• пациенты, управляющие автомобилем, или техникой.

• известная чувствительность к дабигатрану или дабигатрану этексилату или к любому из вспомогательных веществ;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин);
• активное клинически значимое кровотечение;
• поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение предыдущих 6 мес до начала терапии;
• наличие состояний, при которых повышен риск больших кровотечений, в т.ч. имеющиеся или недавние изъязвления ЖКТ, наличие злокачественных образований с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, недавняя операция на головном или спинном мозге или офтальмологическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, наличие или подозрение на варикозно-расширенные вены пищевода, врожденные артериовенозные дефекты, сосудистые аневризмы или большие внутрипозвоночные или внутримозговые сосудистые аномалии;
• одновременное назначение любых других антикоагулянтов, в т.ч. нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (включая эноксапарин, дальтепарин), производные гепарина(включая фондапаринукс), пероральных антикоагулянтов (включая варфарин, ривароксабан, апиксабан), за исключением случаев перехода лечения с или на препарат Прадакса или в случае применения нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для поддержания центрального венозного или артериального катетера или при выполнении катетерной аблации при фибрилляции предсердий;
• одновременное назначение мощных ингибиторов P-гликопротеина: кетоконазола для системного применения, циклоспорина, итраконазола, такролимуса и дронедарона;
• нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость;
• наличие протезированного клапана сердца при необходимости антикоагулянтной терапии;
• возраст до 18 лет (клинические данные отсутствуют).

С осторожностью

Таблица 5. Факторы риска, которые могут повышать риск кровотечения

Взрослые

Тройная терапия

Необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ингибитора протеазы NS3/4A.

Двойная терапия и монотерапия

Общие сведения о профиле безопасности:

Наиболее частыми (по результатам клинических исследований у более половины пациентов) побочными действиями комбинированной терапии препаратом пэгинтерферона альфа-2b и рибавирином являлись слабость, головная боль и реакция в месте инъекции. Более чем в 25% случаев наблюдались тошнота, озноб, бессонница, анемия, лихорадка, миалгия, астения, боль, алопеция, анорексия, снижение массы тела, депрессия, сыпь и раздражительность. Как правило, побочные действия имели легкую или умеренную степень тяжести, являлись хорошо контролируемыми и не требовали снижения дозы препаратов или отмены терапии. Слабость, алопеция, зуд, тошнота, анорексия, снижение массы тела, раздражительность и бессонница встречались реже при монотерапии препаратом пэгинтерферона альфа-2b, чем при комбинированном лечении.

Побочные действия:

Перечисленные ниже побочные действия, отмеченные при применении препарата пэгинтерферона альфа-2b, перечислены в соответствии с системно-органными классами и частотой, в соответствии со следующей градацией: очень часто - ≥ 1/10, часто - ≥ 1/100 и < 1/10, нечасто - ≥ 1/1000 и < 1/100, редко - ≥ 1/10000 и < 1/1000, очень редко - < 1/10 000, неуточненная частота (не может быть подсчитана по имеющимся данным). Внутри каждой частотной группы побочные действия расположены в порядке убывания их клинической значимости.

* Побочные действия, встречавшиеся часто (≥ 1/100 и < 1/10) при монотерапии пэгинтефероном альфа-2b.

Описание отдельных побочных действий у взрослых:

В большинстве случаев нейтропения и тромбоцитопения носят умеренный характер (1 или 2 степень (ВОЗ)). Описано несколько случаев более тяжелой нейтропении у пациентов, получавших рекомендуемые дозы пэгинтерферона альфа-2b и рибавирина.

Приблизительно у 1,2% пациентов, получавших пэгинтерферон альфа-2b или интерферон альфа-2b в комбинации с рибавирином, отмечались угрожающие жизни психические расстройства, такие как мысли о самоубийстве и попытки самоубийства.

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС), в частности аритмия, скорее всего, связаны с предшествующим заболеванием ССС и ранее проводившейся терапией средствами, обладающими кардиотоксическим действием. Редко у пациентов, не имевших заболевания ССС в анамнезе, отмечается кардиомиопатия, которая может быть обратимой после прекращения терапии интерфероном альфа.

Офтальмологические расстройства, включающие ретинопатию (включая отек макулы), кровоизлияние в сетчатку, окклюзию артерии или вены сетчатки, экссудаты на сетчатке, снижение остроты зрения или нарушения со стороны полей зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва, на фоне пэгинтерферона альфа-2b отмечались редко.

На фоне пэгинтерферона альфа-2b было зарегистрировано большое количество аутоиммунных и иммунных нарушений, включающих патологию щитовидной железы, системную красную волчанку, ревматоидный артрит (впервые выявленный или обострение), идиопатическую и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, васкулит, нейропатии, включая мононейропатии и синдром Фогта-Коянаги-Харады.

По данным клинического исследования, спектр нежелательных явлений, зарегистрированных на фоне терапии препаратами ПегАльтевир и рибавирин, не отличались от терапии препаратами ПегИнтрон и рибавирин, а также литературных данных.

Комбинированная терапия хронического гепатита С с рибавирином у ВИЧ-инфицированных больных

Общие сведения о профиле безопасности

Побочные действия:

У ВИЧ-инфицированных больных с хроническим гепатитом С, получавших пэгинтерферон альфа-2b в комбинации с рибавирином, наблюдались следующие нежелательные явления с частотой выше 5%, которые отсутствовали у пациентов с моноинфекцией: кандидоз полости рта (14%), приобретенная липодистрофия (13%), снижение числа СD4-клеток (8%), снижение аппетита (8%), повышение активности гамма-глютамилтранспептидазы (9%), боль в спине (5%), повышение уровня амилазы в крови (6%), повышение уровня молочной кислоты в крови (5%), гепатит с цитолизом (6%), повышение активности липазы (6%) и боль в конечностях (6%).

Описание отдельных побочных действий

Митохондриалmная токсичность:

У ВИЧ-инфицированных больных хроническим гепатитом С, получавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы в сочетании с рибавирином, описаны случаи митохондриальной токсичности и лактат-ацидоза.

Лабораторные показатели:

Хотя нейтропения, тромбоцитопения и анемия встречались чаще у ВИЧ-инфицированных больных хроническим гепатитом С, в большинстве случаев изменения крови удавалось устранить путем снижения дозы, поэтому они редко приводили к досрочному прекращению лечения. При лечении пэгинтерфероном альфа-2b в комбинации с рибавирином изменения со стороны крови развивались чаще, чем при лечении интерфероном альфа-2b и рибавирином.

Снижение числа СD4-лимфоцитов:

Лечение пэгинтерфероном альфа-2b в комбинации с рибавирином сопровождалось обратимым снижением абсолютного числа CD4+ клеток, которое не сочеталось с уменьшением процента этих клеток. Число CD4+ клеток увеличивалось после снижения дозы или прекращения терапии. Комбинированная терапия пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином не оказывала явного негативного влияния на уровень РНК ВИЧ как во время лечения, так и после его завершения. Данные о безопасности лечения у ВИЧ-инфицированных больных гепатитом С с числом CD4+ клеток < 200/мкл ограничены.

При назначении противовирусной терапии ХГС у больных, инфицированных ВИЧ, необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению соответствующих антиретровирусных препаратов.

Комбинированная терапия хронического гепатита С с рибавирином у детей и подростков

Общие сведения о профиле безопасности

На фоне комбинированной терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином у детей и подростков коррекция дозы требуется в 25% случаев. Основными причинами являются анемия, нейтропения и снижение массы тела. В целом профиль побочных действий у детей и подростков аналогичен взрослым, за исключением специфичного для детей угнетения роста.

Наиболее распространенными побочными действиями являются повышение температуры тела (80%), головная боль (62%), нейтропения (33%), слабость (30%), анорексия (29%) и эритема в месте инъекции (29%). Как правило, побочные действия имеют легкую или умеренную степень тяжести.

Побочные действия

Перечисленные ниже побочные действия, отмеченные при применении препарата пэгинтерферона альфа-2b, перечислены в соответствии с системно-органными классами и частотой, в соответствии со следующей градацией: очень часто - ≥ 1/10, часто - ≥ 1/100 и < 1/10, нечасто - ≥ 1/1000 и < 1/100, редко - ≥ 1/10000 и < 1/1000, очень редко - < 1/10 000, неуточненная частота (не может быть подсчитана по имеющимся данным). Внутри каждой частотной группы побочные действия расположены в порядке убывания их клинической значимости.

Описание отдельных побочных действий у детей и подростков

Отклонения лабораторных показателей в большинстве случаев носят легкий или умеренный характер. Снижение уровня гемоглобина, числа лейкоцитов, тромбоцитов и нейтрофилов, повышение уровня билирубина может потребовать снижения дозы или отмены терапии (См. «Способ применения и дозы»). Обнаруженные в клиническом исследовании изменения лабораторных показателей у пациентов, получавших рибавирин и пэгинтерферон альфа-2b, возвращались к исходным значениям в течение нескольких недель после окончания терапии.

Побочные эффекты, выявленные при применении препарата:

• с целью профилактики ВТЭ после ортопедических операций;
• для профилактики инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий;
• для лечения острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями;
• для профилактики рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями.

Частота побочных реакций, которые могут возникать во время терапии, приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным), не применимо (побочный эффект не выявлен при применении по данному показанию).

ПегАльтевир представляет собой препарат пэгилированного интерферона альфа-2b, который получается путем ковалентной конъюгации рекомбинантного интерферона альфа-2b и монометоксиполиэтиленгликоля.

Биологическая активность препарата ПегАльтевир обусловлена интерфероном альфа-2b. Рекомбинантный интерферон альфа-2b получают из клона Escherichia coli, который содержит генно-инженерный плазмидный гибрид, кодирующий интерферон альфа-2b человеческих лейкоцитов. Интерферон альфа-2b обладает противовирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным действием. Противовирусное действие обусловлено связыванием со специфическими рецепторами на поверхности клеток и инициацией последовательности внутриклеточных реакций, включающих индукцию определенных ферментов (протеинкиназа R, 2'-5' олигоаденилатсинтетаза, белки Мх). Это ведет к подавлению транскрипции вирусного генома и ингибированию синтеза вирусных белков. Иммуномодулирующее действие связано с увеличением цитотоксичности Т-лимфоцитов и естественных киллеров и фагоцитарной активности макрофагов. Кроме того, интерферон альфа-2b способствует дифференцировке Т-хелперов, защищает Т-клетки от апоптоза и влияет на продукцию ряда цитокинов (интерлейкинов, интерферона гамма). Все эти эффекты могут опосредовать терапевтическую активность интерферона. Фармакодинамику препарата ПегАльтевир изучали по концентрации в крови эффекторного белка неоптерина, являющегося маркером активации клеточного иммунитета человека. После однократного подкожного введения препарата ПегАльтевир и препарата ПегИнтрон здоровым добровольцам в дозе 1,5 мкг/кг массы тела отмечалась сопоставимая динамика концентрации неоптерина в крови, С_max достигалось через 48 часов.

При доклиническом сравнительном изучении биологической активности на релевалентных группах животных препаратов ПегАльтевир и ПегИнтрон получены сопоставимые результаты.

Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшественником активной формы дабигатрана. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается в ЖКТ и, путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови.

Т.к. тромбин (сериновая протеаза) в процессе коагуляции превращает фибриноген в фибрин, угнетение активности тромбина препятствует образованию тромба. Дабигатран оказывает ингибирующее воздействие на свободный тромбин, тромбин, связанный с фибриновым сгустком, и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

В экспериментальных исследованиях на различных моделях тромбоза in vivo и ex vivo подтверждено антитромботическое действие и антикоагулянтная активность дабигатрана после в/в введения и дабигатрана этексилата - после приема внутрь.

Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет АЧТВ, экариновое время свертывания (ЭВС) и тромбиновое время (ТВ).

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после эндопротезирования крупных суставов

Результаты клинических исследований у пациентов, перенесших ортопедические операции - эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов - подтвердили сохранение параметров гемостаза и эквивалентность применения дабигатрана этексилата в дозах 75 мг или 110 мг через 1-4 ч после операции и последующей поддерживающей дозы 150 мг или 220 мг 1 раз/сут в течение 6-10 дней (при операции на коленном суставе) и 28-35 дней (на тазобедренном суставе) по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз/сут, который применяли накануне и после операции.

Показана эквивалентность антитромботического эффекта дабигатрана этексилата при применении в дозах 150 мг или 220 мг по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг/сут при оценке основной конечной точки, которая включает все случаи венозных тромбоэмболий и смертность от любых причин.

Профилактика инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий

При длительном, в среднем около 20 месяцев, применении у пациентов с фибрилляцией предсердий и с умеренным или высоким риском инсульта или системных тромбоэмболий было показано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг, назначенный 2 раза/сут, не уступал варфарину по эффективности предотвращения инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий; также в группе дабигатрана было отмечено снижение риска внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений. Применение препарата в более высокой дозе (150 мг 2 раза/сут) достоверно снижало риск ишемического и геморрагического инсультов, сердечно-сосудистой смертности, внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений, по сравнению с варфарином. Меньшая доза дабигатрана характеризовалась существенно более низким риском больших кровотечений по сравнению с варфарином.

Чистый клинический эффект оценивался путем определения комбинированной конечной точки, включавшей частоту инсульта, системных тромбоэмболий, легочных тромбоэмболий, острого инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смертности и больших кровотечений.

Ежегодная частота перечисленных событий у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, была ниже, чем у пациентов, получавших варфарин.

Изменения в лабораторных показателях функции печени у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, отмечались со сравнимой или меньшей частотой по сравнению с пациентами, получавшими варфарин.

Дополнительное изучение дабигатрана этексилата в наблюдательных исследованиях у пациентов с фибрилляцией предсердий свидетельствует, что показатели эффективности и безопасности препарата в клинической практике соответствуют результатам рандомизированных исследований.

Результаты проспективного рандомизированного исследования RE-CIRCUIT продемонстрировали, что выполнение катетерной аблации у пациентов с пароксизмальной или персистирующей фибрилляцией предсердий, получающих непрерывный курс дабигатрана этексилата в дозе 150 мг (1 капсула) 2 раза/сут, характеризуется меньшим риском больших кровотечений в сравнении с пациентами, у которых процедура выполнялась на фоне непрерывного курса варфарина. Различий между группами сравнения в отношении частоты комбинированной конечной точки, включающей инсульты, системные эмболии или транзиторные ишемические атаки, выявлено не было.

Результаты открытого рандомизированного исследования RE-DUAL PCI продемонстрировали, что применение дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза в сутки, либо в дозе 110 мг 2 раза в сутки в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших чрескожное коронарное вмешательство со стентированием, характеризуется меньшим риском развития первичной конечной точкм (большие и клинически значимые кровотечения по классификации ISTH) в сравнении с комбинированной терапией, включающей в себя варфарин в сочетании с клопидогрелом или тикагрелором и АСК. При этом в отношении комбинированной конечной точки эффективности, включавшей в себя смерть, тромбоэмболические события (инфаркт миокарда, инсульт или системные эмболии), либо незапланированную реваскуляризацию, объединенная группа пациентов, получавших дабигатрана этексилат (обе дозы препарата) в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором, не уступала по эффективности группе пациентов, получавших комбинированную терапию варфарином в сочетании с клопидогрелом или тикагрелором и АСК.

Профилактика тромбоэмболий у пациентов с протезированными клапанами сердца

В ходе клинических исследований фазы II применения дабигатрана и варфарина у пациентов, перенесших операцию по замене клапана сердца механическим протезом (недавно проведенные операции и операции, проведенные более 3 месяцев назад), было выявлено повышение частоты тромбоэмболий и общего числа кровотечений (преимущественно за счет малых кровотечений) у пациентов, получавших дабигатрана этексилат. В раннем послеоперационном периоде большие кровотечения в основном характеризовались геморрагическим выпотом в перикард, особенно у пациентов, которым дабигатрана этексилат был назначен в раннем периоде (на 3 день) после хирургической замены клапанов сердца

Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями

Результаты клинических исследований у пациентов с наличием острого ТГВ и/или ТЭЛА, которые первоначально получали парентеральную терапию в течение, как минимум, 5 дней, подтвердили, что дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, применяемый 2 раза/сут, не уступал варфарину по эффективности в отношении снижения частоты рецидивирующего симптоматического ТГВ и/или ТЭЛА и случаев смерти, обусловленных этими заболеваниями, на протяжении 6-месячного периода лечения. У пациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.

Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ во всех лечебных группах была низкой.

Показатели функции печени. В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения показателей функции печени возникали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, со сравнимой или меньшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. В исследовании с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей функции печени, возможно имеющих клиническое значение, между группами с применением дабигатрана этексилата и плацебо не отмечалось.

Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями

Результаты клинического исследования у пациентов с рецидивирующим ТГВ и ТЭЛА, уже получавших в течение от 3 до 12 месяцев антикоагулянтную терапию и нуждавшихся в ее продолжении, подтвердили, что лечение дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза/сут не уступало лечебному эффекту варфарина (р=0.0135). У пациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.

В исследовании сравнения дабигатрана этексилата с плацебо у пациентов, уже получавших в течение от 6 до 18 месяцев антагонисты витамина К, было установлено, что дабигатран превосходил плацебо в отношении профилактики рецидивирующего симптоматического ТГВ/ТЭЛА, включая случаи смерти от неустановленной причины; снижение риска за период лечения составило 92% (р<0.0001).

Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ во всех лечебных группах была низкой.

Показатели функции печени. В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения показателей функции печени возникали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, со сравнимой или меньшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. В исследовании с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей функции печени, возможно имеющих клиническое значение, между группами с применением дабигатрана этексилата и плацебо не отмечалось.

Пегилирование молекулы интерферона альфа-2b приводит к увеличению объема распределения и уменьшению клиренса. Уменьшение клиренса приводит более чем к 10-кратному увеличению T_1/2 по сравнению с немодифицированным интерфероном альфа-2b.

Фармакокинетика препарата ПегАльтевир изучалась в сравнении с препаратом ПегИнтрон. При доклиническом изучении статистически значимых отличий не выявлено. При однократном подкожном введении в дозе 1,5 мкг/кг здоровым добровольцам основные фармакокинетические параметры сопоставимы. С_max пэгинтерферона альфа-2b после однократного подкожного введения препарата ПегАльтевир достигалась, в среднем, через 16,5 часов и составляла порядка 579 нг/мл. Объем распределения (Vd) составлял, в среднем, 2,84 л/кг. T_1/2 составлял, в среднем, 26,9 часов; константа элиминации (K_el) - 0,03 часов^-1; клиренс (Сl) (скорость очищения крови от пэгинтерферона альфа-2b), в среднем, 90,43 мл/ч/кг.

Фармакокинетика у больных с нарушенной функцией почек

Почечный клиренс составляет 30% от общего клиренса пэгинтерферона альфа-2b. По данным исследования с однократным введением (1,0 мкг/кг) у пациентов с почечной недостаточностью отмечается увеличение C_max, AUC, Т_1/2 пропорционально степени почечной недостаточности. При многократном введении (1,0 мкг/кг подкожно один раз в неделю в течение четырех недель) клиренс пэгинтерферона альфа-2b снижается в среднем на 17% при почечной недостаточности средней степени (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) и в среднем на 44% - при почечной недостаточности тяжелой степени (клиренс креатинина 15-29 мл/мин), по сравнению с пациентами с неизмененной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени гемодиализ не влияет на клиренс пэгинтерферона альфа-2b. В связи с этим, у больных с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени доза препарата ПегАльтевир, при назначении в виде монотерапии, должна быть снижена.

При клиренсе креатинина < 50 мл/мин комбинированная терапии препаратами ПегАльтевир и рибавирин противопоказана. В связи с индивидуальной вариабельностью фармакокинетики интерферона, пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени, получающие ПегАльтевир, должны находиться под тщательным наблюдением.

Фармакокинетика у больных с нарушением функции печени

Фармакокинетика пэгинтерферона альфа-2b у больных с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.

Фармакокинетика у пожилых людей

Фармакокинетика пэгинтерферона альфа-2b не зависит от возраста, поэтому изменение дозы препарата ПегАльтевир у пожилых людей не требуется. Фармакокинетика у пациентов старше 70 лет не изучалась.

Фармакокинетика у детей

У детей и подростков, получающих пэгинтерферон альфа-2b в дозе 60 мкг/м /нед, логарифмически преобразованное соотношение экспозиции во время интервала дозирования ожидается на 58% (90% доверительный интервал: 141-177%) выше, чем у взрослых, получающих пэгинтерферон альфа-2b в дозе 1,5 мкг/кг/нед.

Нейтрализующие антитела к интерферону

Нейтрализующие антитела к интерферону анализировали в пробах сыворотки у больных, получавших препарат ПегАльтевир в клиническом исследовании. Эти антитела нейтрализуют противовирусную активность интерферона. Частота обнаружения нейтрализующих антител у больных, получавших препарат ПегАльтевир в дозе 1,5 мкг/кг, составила 1,9%.

После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме крови. Расщепление пролекарства дабигатрана этексилата с помощью катализируемого эстеразой гидролиза до действующего вещества дабигатрана является преобладающей метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после приема внутрь препарата Прадакса составляла приблизительно 6.5%.

После приема внутрь препарата Прадакса у здоровых добровольцев фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым увеличением плазменных концентраций с достижением C_max в течение 0.5 и 2.0 ч после приема препарата.

Всасывание

Исследование, в котором оценивали всасывание дабигатрана этексилата в послеоперационном периоде через 1-3 ч после хирургического вмешательства, показало относительно низкую скорость всасывания по сравнению с всасыванием у здоровых добровольцев, AUC характеризуется постепенным повышением амплитуды без появления высокого пика концентрации в плазме. C_max в плазме крови достигается через 6 ч после применения препарата в послеоперационном периоде за счет влияния таких сопутствующих факторов, как анестезия, парез ЖКТ и выполнение хирургического вмешательства независимо от лекарственной формы препарата. Дальнейшее исследование показало, что медленное и отсроченное всасывание обычно наблюдается только в день хирургического вмешательства. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро, с достижением C_max в плазме крови через 2 ч после приема препарата.

Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения C_max в плазме крови на 2 ч.

C_max и AUC были пропорциональны дозе.

При пероральном приеме пеллет без гидроксипропилметилцеллюлозной (ГПМЦ) оболочки капсулы, биодоступность может возрастать на 75% после однократного приема и на 37% в равновесном состоянии по сравнению с биодоступностью при применении референсной капсульной лекарственной формы. Поэтому следует всегда сохранять целостность капсул из ГПМЦ при клиническом применении для предотвращения случайного повышения биодоступности дабигатрана этексилата (см. раздел "Режим дозирования").

Распределение

Наблюдалась низкая (34-35%), независимая от концентрации степень связывания дабигатрана с белками плазмы крови. V_d дабигатрана составляет 60-70 л и превосходит объем общего содержания воды в организме, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

Метаболизм

Метаболизм и экскреция дабигатрана были изучены после однократного в/в введения меченого радиоактивным изотопом дабигатрана здоровым добровольцам мужского пола. После в/в введения меченый радиоактивным изотопом дабигатран выводился главным образом почками (85%). Экскреция через ЖКТ составила 6% введенной дозы. Установлено, что через 168 ч после введения меченого радиоактивного препарата 88-94% его дозы выводится из организма.

Дабигатран подвергается конъюгированию с образованием фармакологически активных ацилглюкуронидов. Существуют четыре позиционных изомера, 1-О, 2-О, 3-О, 4-О-ацилглюкуронид, каждый из которых составляет менее 10% общего содержания дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов можно было обнаружить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран выводится в основном в неизмененном виде с мочой со скоростью приблизительно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.

Выведение

Концентрация дабигатрана в плазме снижается биэкспоненциально со средним терминальным T_1/2 11 ч у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократного применения терминальный T_1/2 составлял около 12-14 ч. T_1/2 не зависел от дозы. T_1/2 удлиняется при нарушении функции почек.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. В исследованиях I фазы экспозиция (AUC) дабигатрана после перорального приема препарата Прадакса была приблизительно в 2.7 раза выше у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин) по сравнению с экспозицией дабигатрана у добровольцев без почечной недостаточности.

У небольшого количества добровольцев с тяжелой степенью почечной недостаточности (КК 10-30 мл/мин) экспозиция (AUC) дабигатрана была приблизительно в 6 раз выше, а T_1/2 - приблизительно в 2 раза длиннее по сравнению с популяцией пациентов без почечной недостаточности.

Таблица 1. T_1/2 общего дабигатрана у здоровых пациентов и у пациентов с нарушением функции почек

Кроме того, экспозиция дабигатрана (в момент достижения минимальной концентрации препарата в крови и в момент достижения C_max препарата в крови) была оценена в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании у пациентов с неклапанной ФП с тяжелым нарушением функции почек (определяемым как КК 15-30 мл/мин), которые получали дабигатрана этексилат 75 мг 2 раза/сут. Этот режим дозирования обеспечивал геометрическое среднее значение концентрации в момент достижения минимальной концентрации препарата в крови 155 нг/мл (gCV 76.9%) при измерении непосредственно перед приемом следующей дозы и геометрическое среднее значение C_max 202 нг/мл (gCV 70.6%) при измерении через 2 ч после приема последней дозы.

Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовался у 7 пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ТХПН) без фибрилляции предсердий. Диализ проводили со скоростью потока диализата 700 мл/мин, с продолжительностью 4 часа и скоростью кровотока 200 мл/мин или 350-390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50%-60% соответственно. Количество лекарственного средства, которое выводится с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока при скорости кровотока до 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась при уменьшении его концентрации в плазме крови, и процедура не влияла на фармакодинамические/фармакокинетические взаимосвязи.

Медиана КК в исследовании RE-LY составляла 68.4 мл/мин. Практически у половины (45.8%) пациентов в исследовании RE-LY КК составлял >50-<80 мл/мин. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин) концентрации дабигатрана в плазме крови до и после приема дозы были в среднем соответственно в 2.29 раза и 1.81 раза выше по сравнению с пациентами без нарушения функции почек (КК ≥80 мл/мин).

Медиана КК в исследовании RE-COVER составляла 100.4 мл/мин. У 21.7% пациентов было легкое нарушение функции почек (КК >50-<80 мл/мин), и у 4.5% пациентов было умеренное нарушение функции почек (КК 30-50 мл/мин). У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек концентрации дабигатрана в плазме крови в равновесном состоянии перед приемом очередной дозы были в среднем соответственно в 1.8 раза и 3.6 раза выше по сравнению с пациентами с КК >80 мл/мин. Аналогичные значения для КК были обнаружены в исследовании RE-COVER II.

Медиана КК в исследованиях RE-MEDY и RE-SONATE составляла 99.0 мл/мин и 99.7 мл/мин соответственно. У 22.9% и 22/5% пациентов в исследованиях RE-MEDY и RE-SONATE КК составлял >50-<80 мл/мин, и у 4.1% и 4.8% пациентов КК составлял от 30 до 50 мл/мин.

Пожилые пациенты. В специальных фармакокинетических исследованиях I фазы у пациентов пожилого возраста наблюдалось увеличение AUC на 40%-60% и C_max более чем на 25% по сравнению с молодыми пациентами.

Влияние возраста на экспозицию дабигатрана было подтверждено в исследовании RE-LY: с увеличением минимальной концентрации препарата в крови (перед приемом очередной дозы) примерно на 31% у пациентов в возрасте ≥75 лет и снижением примерно на 22% у пациентов в возрасте <65 лет по сравнению с минимальной концентрацией препарата в крови (перед приемом очередной дозы) у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет.

Нарушение функции печени. Не наблюдалось изменений в концентрации дабигатрана у 12 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) по сравнению с 12 пациентами из группы контроля.

Масса тела. Концентрации дабигатрана в момент достижения минимальной концентрации препарата в крови были примерно на 20% ниже у пациентов с массой тела >100 кг по сравнению с пациентами с массой тела 50-100 кг. Большинство (80.8%) пациентов были в категории массы тела ≥50 кг и <100 кг, в пределах этого диапазона явных различий концентраций дабигатрана не установлено. Клинические данные в отношении пациентов с массой тела <50 кг ограничены.

Пол. Пациенты женского пола с фибрилляцией предсердий имели минимальную концентрацию препарата в крови и концентрацию препарата в крови после приема очередной дозы в среднем на 30% выше. Коррекция дозы не требуется.

Этнические группы. Не выявлено клинически значимых этнических различий в фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана среди пациентов европеоидной расы, афроамериканцев, латиноамериканцев, японцев или китайцев.

Фармакокинетическое взаимодействие

Исследования взаимодействия in vitro не показали ингибирования или индукции основных изоферментов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vivo с участием здоровых добровольцев, у которых не наблюдалось никакого взаимодействия между этим препаратом и следующими действующими веществами: аторвастатином (CYP3A4), дигоксином (взаимодействие с белком-переносчиком P-гликопротеина) и диклофенаком (CYP2C9).

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Препарат ПегАльтевир может назначаться женщинам репродуктивного возраста, только при условии использования эффективной контрацепции во время лечения.

Комбинированная терапия с рибавирином:

У пациентов женского пола или женщин-партнеров пациентов мужского пола, получающих препарат ПегАльтевир в комбинации с рибавирином необходимо соблюдать особые меры предосторожности для предотвращения наступления беременности. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения и в течение 4 месяцев после его завершения. Пациенты-мужчины или их партнеры-женщины должны использовать эффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения и в течение 7 месяцев после его завершения.

Беременность

Данных о применении интерферона альфа-2b у беременных женщин недостаточно. На животных была продемонстрирована его репродуктивная токсичность. На приматах было показано абортивное действие. Наиболее вероятно, что препарат ПегАльтевир обладает таким же действием. Потенциальный риск для человека не известен. Применение препарата ПегАльтевир при беременности противопоказано.

Комбинированная терапия с рибавирином:

Рибавирин вызывает серьезные пороки развития при назначении во время беременности. Таким образом, назначение рибавирина противопоказано беременным женщинам.

Грудное вскармливание

О выделении компонентов пэгинтерферона альфа-2b с грудным молоком неизвестно. В связи с потенциальным риском побочных действий у детей, находящихся на грудном вскармливании, до начала терапии кормление грудью необходимо прекратить.

Репродуктивная функция

Сведений о влиянии пэгинтерферона альфа-2b на репродуктивную функцию у мужчин и женщин нет.

Данные о применении дабигатрана этексилата при беременности отсутствуют. Потенциальный риск у человека неизвестен.

В экспериментальных исследованиях не установлено неблагоприятного воздействия на фертильность или постнатальное развитие новорожденных.

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности при лечении препаратом Прадакса . При наступлении беременности применение препарата не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.

При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания, в связи с отсутствием клинических данных, грудное вскармливание рекомендуется прекратить (в качестве меры предосторожности).

Препарат противопоказан детям до 18 лет (тройная терапия, монотерапия).
Препарат противопоказан детям до 3 лет (двойная терапия).

С осторожностью следует назначать препарат пациентам в возрасте старше 75 лет.

В связи с тем, что повышение экспозиции препарата у пожилых больных (старше 75 лет) часто обусловлено снижением функции почек, перед назначением препарата необходимо оценить функцию почек. Почечная функция должна оцениваться как минимум 1 раз в год или чаще, в зависимости от клинической ситуации. Коррекцию дозы препарата следует проводить в зависимости от тяжести нарушений функции почек.

Психическая сфера и центральная нервная система (ЦНС).

У некоторых больных во время терапии препаратом пэгинтерферона альфа-2b и в течение 6 месяцев после ее отмены могут наблюдаться тяжелые нарушения со стороны ЦНС, в частности депрессия, суицидальные мысли и попытки самоубийства. Могут встречаться также другие нарушения со стороны ЦНС, в том числе агрессивное поведение (иногда мысли убийства), биполярные расстройства, мания, спутанность и изменение сознания. У пациентов должен проводиться тщательный мониторинг симптомов психических расстройств. При развитии этих побочных действий, в связи с их потенциальной серьезностью, следует оценить необходимость терапевтической коррекции. Если психические симптомы сохраняются или нарастают, или появляются суицидальные намерения, лечение препаратом ПегАльтевир следует отменить и обеспечить своевременную консультацию психиатра.

Пациенты с тяжелыми психическими расстройствами, в том числе в анамнезе.

При необходимости назначения препарата ПегАльтевир пациентам с тяжелыми психическими расстройствами (в том числе пациентам, имеющим указания на такие нарушения в анамнезе), лечение может быть начато только после проведения тщательного обследования и соответствующей терапии психического расстройства.

Детям и подросткам с тяжелыми психическими расстройствами в настоящее время или в анамнезе не следует назначать рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b. При комбинированной терапии с интерфероном альфа-2b у детей и подростков наблюдалась более высокая частота суицидальных мыслей и попыток самоубийства, чем у взрослых, как во время лечения, так и в последующие 6 месяцев. Также как и у взрослых, у детей и подростков могут отмечаться другие побочные действия со стороны психики (такие как депрессия, эмоциональная лабильность, сонливость).

Пациенты, злоупотребляющие различными веществами

Пациенты, инфицированные вирусом гепатита С, злоупотребляющие веществами (алкоголем, марихуаной или другими веществами), имеют повышенный риск развития и/или обострения психических расстройств на фоне терапии интерфероном альфа. При необходимости назначения интерферонотерапии таким пациентам до назначения лечения показано тщательное обследование на наличие психических расстройств и злоупотребления другими веществами, а также тщательное наблюдение во время лечения и после его окончания. При первичном или повторном развитии психического расстройства и злоупотребления веществами, рекомендуется ранее вмешательство с целью предупреждения повторного возникновения или развития психических нарушений и употребления наркотиков.

Рост и развитие (дети и подростки)

Комбинированная терапия вызывает задержку роста, обратимость которой не ясна. Оценка соотношения пользы и риска должна проводиться в каждом случае индивидуально, с учетом данных о прогрессировании заболевания (особенно степени фиброза), наличия сопутствующих заболеваний (например, коинфекции ВИЧ), а также предикторов вирусологического ответа (генотип вируса и вирусная нагрузка). Когда это возможно, дети должны получать лечение после пубертатного скачка роста. Данных о долгосрочном влиянии на половое созревание нет.

Более частые случаи спутанности сознания и комы, включая случаи энцефалопатии, могут отмечаться у некоторых пациентов, как правило, пожилого возраста, принимающих высокие дозы интерферона альфа по онкологическим показаниям. В то время как эти эффекты в основном обратимы, иногда для полного восстановления может потребоваться до 3 недель. Очень редко на фоне высоких доз интерферона альфа могут отмечаться судороги.

Гиперчувствительность немедленного типа

В редких случаях терапия интерфероном альфа-2b осложнялась реакциями гиперчувствительности немедленного типа (крапивницей, ангионевротическим отеком, бронхоспазмом, анафилаксией). При появлении таких реакций следует отменить препарат ПегАльтевир и немедленно назначить адекватную симптоматическую терапию. Транзиторная сыпь не требует прекращения лечения.

Сердечно-сосудистая система

При лечении препаратом ПегАльтевир больные с сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда и/или аритмиями, в том числе в анамнезе, должны находиться под постоянным наблюдением. У больных с заболеваниями сердца перед началом и во время лечения рекомендуется проводить ЭКГ. Аритмии (в основном наджелудочковые), как правило, поддаются обычной терапии, но могут потребовать отмены препарата ПегАльтевир. Данные о детях и подростках с заболеваниями сердечно-сосудистой системы отсутствуют.

Функция печени

При появлении признаков декомпенсации заболевания печени следует прекратить лечение препаратом ПегАльтевир.

Повышение температуры тела

Хотя повышение температуры тела может быть проявлением гриппоподобного синдрома, который часто регистрируют при лечении интерфероном, тем не менее, необходимо исключить другие причины стойкого повышения температуры тела.

Гидратация

У больных, получающих терапию препаратом ПегАльтевир, необходимо обеспечивать адекватную гидратацию, так как у некоторых пациентов, получавших пэгинтерферон альфа, наблюдалась гипотония, связанная с уменьшением объема жидкости в организме. В таких случаях может потребоваться заместительное введение жидкости.

Изменения в легких

В редких случаях у больных, получавших интерферон альфа, в легких развивались инфильтраты неясной этиологии, пневмониты или пневмонии, иногда с летальным исходом. При появлении лихорадки, кашля, одышки и других респираторных симптомов всем больным следует проводить рентгенографию грудной клетки. При наличии инфильтратов на рентгенограмме легких или признаков нарушения функции легких за такими больными следует установить более тщательное наблюдение и, при необходимости, отменить интерферон альфа. Немедленная отмена интерферона альфа и лечение глюкокортикостероидами приводят к исчезновению нежелательных явлений со стороны легких.

Аутоиммунные заболевания

При лечении препаратами интерферона альфа отмечали появление аутоантител и возникновение аутоиммунных заболеваний. Клинические проявления аутоиммунных заболеваний, по-видимому, чаще возникают при лечении интерфероном больных, предрасположенных к развитию аутоиммунных нарушений. У пациентов с симптомами, подозрительными на аутоиммунное заболевание, необходимо провести тщательное обследование и оценку пользы/риска продолжения интерферонотерапии. У больных ХГС, получающих интерферонотерапию, были зарегистрированы случаи синдрома Фогта-Каянаги-Харада. В основе синдрома лежит гранулематозное воспаление глаз, органа слуха, мозговых оболочек и кожи. При подозрении на синдром Фогта-Каянаги-Харада следует отменить противовирусное лечение и решить вопрос о назначении глюкокортикостероидов.

Изменения со стороны органа зрения

Офтальмологические нарушения, включающие кровоизлияния в сетчатку, экссудаты на сетчатке, окклюзию артерии или вены сетчатки на фоне интерферона альфа встречаются редко. Всем пациентам следует провести офтальмологическое обследование до начала терапии. При выявлении тех или иных симптомов, включающих снижение остроты зрения или изменение полей зрения, необходимо полное офтальмологическое обследование. На фоне терапии препаратом ПегАльтевир рекомендуется проводить периодическое офтальмологическое обследование, особенно у пациентов с заболеваниями, связанными с развитием ретинопатии, такими как сахарный диабет или артериальная гипертензия. При развитии новых или ухудшении течения имеющихся офтальмологических расстройств ПегАльтевир следует отменить.

Изменения со стороны щитовидной железы

Иногда у пациентов с ХГС, получающих интерферон альфа развивается гипотиреоз или гипертиреоз. До начала терапии препаратом ПегАльтевир необходимо определить концентрацию тиреотропного гормона (ТТГ), при выявлении любых отклонений функции щитовидной железы необходимо назначить соответствующее лечение. При появлении на фоне терапии симптомов возможной дисфункции щитовидной железы определяют концентрацию ТТГ. При нарушении функции щитовидной железы комбинированную терапию препаратом ПегАльтевир можно продолжить, если есть возможность медикаментозно поддерживать концентрацию ТТГ в пределах нормальных значений. У детей и подростков каждые 3 месяца следует исследовать функцию щитовидной железы (например, определять концентрацию ТТГ).

Метаболические нарушения

Может отмечаться гипертриглицеридемия и ее прогрессирование. Рекомендуется мониторинг липидного профиля.

Хронический гепатит С у ВИЧ-инфицированных больных

Митохондриальная токсичность и лактатацидоз

У ВИЧ-инфицированных больных, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), повышен риск развития лактат-ацидоза. Необходимо соблюдать осторожность при добавлении препарата ПегАльтевир и рибавирина к ВААРТ (см. инструкцию по применению рибавирина).

Декомпенсация заболевания печени у больных с ко-инфекцией ХГС/ВИЧ

У ВИЧ-инфицированных больных с далеко зашедшим циррозом, вызванным вирусом гепатита С, получающих ВААРТ, повышен риск декомпенсации заболевания печени и летального исхода. Применение интерферона альфа в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином может привести к увеличению вышеописанного риска в этой группе пациентов. К другим факторам риска декомпенсации заболевания печени у ВИЧ-инфицированных больных относится лечение диданозином и повышенный сывороточный уровень билирубина. Необходимо постоянно наблюдать больных с ко-инфекцией, получающих антиретровирусную терапию и лечение по поводу гепатита С, и периодически оценивать индекс Чайлд-Пью. При декомпенсации заболевания печени следует немедленно прекратить лечение гепатита С и пересмотреть антиретровирусную терапию.

Изменения крови у ВИЧ-инфицированных больных гепатитом С

У ВИЧ-инфицированных больных хроническим гепатитом С, получающих комбинированное лечение пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином одновременно с ВААРТ, риск развития нейтропении, тромбоцитопении и анемии выше, чем у пациентов, инфицированных только ВГС. Эти изменения в большинстве случаев удается устранить путем снижения дозы, однако у данной категории пациентов следует тщательно контролировать показатели крови. Пациенты, получающие комбинированную терапию препаратом ПегАльтевир и рибавирином вместе с зидовудином, имеют повышенный риск развития анемии, поэтому совместное назначение этой комбинации с зидовудином не рекомендуется.

Пациенты с низким числом CD4-клеток

Сведения об эффективности и безопасности лечения ВИЧ-инфицированных больных гепатитом С с числом СD4-клеток
< 200/мкл ограничены, поэтому в таких случаях следует соблюдать осторожность. Информацию о токсических эффектах антиретровирусных препаратов, которые планируется применять в сочетании с препаратом ПегАльтевир и рибавирином, и возможных перекрестных токсических реакциях - см. в инструкциях по применению соответствующих препаратов.

Изменения со стороны зубов и периодонта

У пациентов, получавших комбинированную терапию пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, отмечались патологические изменения со стороны зубов и околозубных тканей, способные привести к потере зубов. Сухость в полости рта при длительной комбинированной терапии рибавирином и пэгинтерфероном альфа-2b может способствовать повреждению зубов и слизистой оболочки полости рта. Пациенты должны чистить зубы щеткой 2 раза в день и регулярно проходить осмотр у стоматолога. Пациенты, у которых отмечается рвота, должны после этого тщательно прополоскать полость рта.

Реципиенты органов

Эффективность и безопасность применения препарата ПегАльтевир у реципиентов органов не изучались. Предварительные данные свидетельствуют о том, что терапия интерфероном альфа может способствовать учащению случаев отторжения трансплантантов почки и печени.

Псориаз и саркоидоз

В связи с тем, что описаны случаи обострения псориаза и саркоидоза на фоне терапии интерфероном альфа, назначение препарата ПегАльтевир таким пациентам показано только, если потенциальная польза превышает потенциальный риск.

Лабораторные исследования

Всем больным до начала лечения препаратом ПегАльтевир рекомендуется проводить общий и биохимический анализы крови, а также исследование функции щитовидной железы.

Допустимыми являются следующие исходные значения показателей крови:

• Тромбоциты ≥100×10⁹/л

• Нейтрофилы ≥1,5×10⁹/л

• Тиреотропный гормон в пределах нормы

Последующие лабораторные исследования рекомендуется проводить на 2-ой и 4-ой неделях лечения и далее регулярно, по мере необходимости. Периодически на фоне лечения следует определять уровень РНК вируса гепатита С.

Долгосрочная поддерживающая терапия

В связи с отсутствием соответствующих данных клинических исследований пэгинтерферона альфа-2b, препарат ПегАльтевир не следует использовать для долгосрочной поддерживающей монотерапии.

Редкие наследственные заболевания

Пациентам с непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или сахаразо-изомальтазной недостаточностью ПегАльтевир противопоказан.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

При появлении утомляемости, сонливости или спутанности сознания на фоне терапии препаратом ПегАльтевир не рекомендуется управлять автомобилем или техникой.

Риск развития кровотечений

Применение препарата Прадакса , также как и других антикоагулянтов, рекомендуется с осторожностью при состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений. Во время терапии препаратом Прадакса возможно развитие кровотечений различной локализации. Снижение уровня гемоглобина и/или гематокрита по невыясненным причинам, или снижение АД является основанием для поиска источника кровотечения.

В ситуациях опасного для жизни или неконтролируемого кровотечения, когда требуется быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта дабигатрана, доступен специфический антагонист Праксбайнд (идаруцизумаб) (см. раздел "Передозировка").

В клинических исследованиях применение препарата Прадакса было связано с повышением частоты больших желудочно-кишечных кровотечений. Повышенный риск наблюдался у пациентов пожилого возраста (≥75 лет) при применении препарата Прадакса в дозе 150 мг 2 раза/сут. Дополнительные факторы риска включают одновременное применение ингибиторов агрегации тромбоцитов, например, клопидогрела и АСК или НПВП, а также наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Тщательное клиническое наблюдение

Тщательное наблюдение в отношении признаков кровотечения или анемии рекомендуется на протяжении всего периода лечения, особенно если присутствуют сразу несколько факторов риска. Особую осторожность следует соблюдать, когда препарат Прадакса назначается одновременно с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторы Р-гликопротеина) и в частности при возникновении кровотечения, особенно у пациентов, имеющих легкое или умеренное нарушение функции почек.

Тщательное наблюдение в отношении признаков кровотечения рекомендуется у пациентов, одновременно получающих НПВП.

Прекращение приема препарата

При развитии острой почечной недостаточности прием препарата Прадакса необходимо прекратить.

При развитии тяжелого кровотечения лечение необходимо прекратить, начать поиск источника кровотечения и рассмотреть возможность применения специфического антагониста - препарата Праксбайнд (идаруцизумаб).

Снижение дозы

Снижение дозы должно рассматриваться или рекомендоваться, как описано в разделе "Режим дозирования".

Применение ингибиторов протонового насоса

Возможно назначение ингибиторов протонового насоса (ИПН) для профилактики желудочно-кишечных кровотечений.

Лабораторные показатели свертывания крови

Несмотря на то, что препарат Прадакса в целом не требует регулярного антикоагулянтного мониторинга, измерение антикоагулянтного эффекта, связанного с дабигатраном, может быть полезным для обнаружения чрезмерно высокой экспозиции дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска.

Разведенное тромбиновое время (рТВ), экариновое время свертывания (ЭВС) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) могут предоставить полезную информацию, но их значения следует интерпретировать с осторожностью из-за вариабельности результатов, полученных разными методами анализа. Значение МНО является недостоверным у пациентов, принимающих препарат Прадакса , и были описаны случаи ложноположительного повышения МНО. Поэтому измерение МНО проводить не следует.

Таблица 6. Пороговые значения коагуляционных тестов в момент достижения минимальной концентрации препарата в крови, которые могут быть ассоциированы с повышенным риском кровотечений

Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта

Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта может быть рассмотрено, если результаты измерения рТВ, ЭВС или АЧТВ у пациента не превышают ВГН в соответствии с местным референсным диапазоном.

Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры

Пациенты, которые принимают препарат Прадакса , имеют повышенный риск кровотечения при выполнении хирургических или инвазивных процедур. Выполнение хирургического вмешательства может потребовать временного прекращения приема препарата Прадакса .

Проведение кардиоверсии не требует перерыва в приеме препарата Прадакса .

Выполнение катетерной аблации при фибрилляции предсердий у пациентов, получающих препарат Прадакса в дозе 150 мг (1 капсула) 2 раза/сут, не требует перерыва в приеме препарата (см. раздел "Режим дозирования").

Следует проявлять осторожность при временном прекращении лечения для выполнения хирургического вмешательства и обеспечить мониторинг антикоагуляции. Выведение дабигатрана из организма у пациентов с почечной недостаточностью может быть более длительным (см. раздел "Фармакокинетика"). Это следует учитывать при выполнении любых процедур. В таких случаях коагуляционные тесты могут помочь определить, сохраняются ли нарушения гемостаза.

Экстренные хирургические вмешательства и процедуры

Препарат Прадакса следует временно отменить. Если для выполнения вмешательства/процедуры требуется быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, следует рассмотреть возможность введения специфического антагониста к препарату Прадакса , препарата Праксбайнд (идаруцизумаб).

Прекращение терапии дабигатраном подвергает пациентов тромботическому риску, связанному с их основным заболеванием. Прием препарата Прадакса может быть возобновлен через 24 ч после введения специфического антагониста к дабигатрану Праксбайнд (идаруцизумаб) при условии достижения полного гемостаза и стабильного состояния пациента.

Срочные хирургические вмешательства/процедуры

Препарат Прадакса следует временно отменить. Срочное хирургическое вмешательство или процедуру, при наличии такой возможности, целесообразно выполнять не ранее, чем через 12 ч после последнего приема препарата Прадакса . Если операция или процедура не может быть отложена, ее выполнение у пациента, получающего дабигатран, может быть ассоциировано с повышенным риском кровотечения. Этот риск кровотечения следует сопоставить со срочностью вмешательства.

Плановые хирургические вмешательства

Если возможно, препарат Прадакса следует отменить по крайней мере за 24 ч до выполнения инвазивных или хирургических процедур. У пациентов с повышенным риском кровотечения или при обширном хирургическом вмешательстве, где может потребоваться полный гемостаз, следует рассмотреть возможность отмены препарата Прадакса за 2-4 дня до хирургического вмешательства.

Таблица 7. Правила отмены препарата Прадакса перед инвазивными или хирургическими процедурами

Спинальная анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция

Такие процедуры, как спинномозговая анестезия, могут потребовать полного восстановления гемостаза.

В случае травматичной или повторной спинномозговой пункции и длительного использования эпидурального катетера может повышаться риск развития спинномозгового кровотечения или эпидуральной гематомы. Первую дозу препарата Прадакса следует принимать не ранее, чем через 2 ч после удаления катетера. Необходим контроль состояния пациентов для исключения неврологических симптомов, которые могут быть обусловлены спинномозговым кровотечением или эпидуральной гематомой.

Послеоперационная фаза

После инвазивной процедуры/хирургического вмешательства прием препарата Прадакса следует возобновить/начать как можно быстрее, если это позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз.

У пациентов с риском кровотечения или имеющих риск чрезмерной экспозиции препарата, особенно у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин), терапию следует проводить с осторожностью.

Пациенты с высоким риском хирургической смертности и внутренними факторами риска тромбоэмболических осложнений

Данные по эффективности и безопасности препарата Прадакса в данной группе пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью.

Нарушение функции печени

Пациенты с повышением активности печеночных ферментов >2 ВГН были исключены из основных клинических исследований. Опыта применения препарата Прадакса в этой подгруппе пациентов нет. Нарушение функции печени или заболевание печени, которое, как ожидается, может повлиять на выживаемость, является противопоказанием для применения препарата Прадакса (см. раздел "Противопоказания").

Взаимодействие с индукторами Р-гликопротеина

Ожидается, что одновременное назначение индукторов Р-гликопротеина приведет к снижению концентраций дабигатрана в плазме крови, и их одновременного применения следует избегать.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

У пациентов с антифосфолипидным синдромом (особенно при тройном положительном результате на антифосфолипидные антитела) повышен риск тромбоэмболических событий. Несмотря на то, что эффективность препарата Прадакса установлена для лечения и профилактики венозной тромбоэмболии, она не была изучена конкретно в подгруппе пациентов с антифосфолипидным синдромом. Поэтому перед применением препарата Прадакса у пациентов с антифосфолипидным синдромом рекомендуется тщательно рассмотреть все возможные варианты лечения (включая стандартное лечение, такое как антагонистами витамина К).

Пациенты с активными злокачественными новообразованиями (ТГВ/ТЭЛА)

Эффективность и безопасность применения препарата Прадакса для лечения ТГВ/ТЭЛА у пациентов с активными злокачественными новообразованиями не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Прадакса на способность к управлению транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не изучалось, но учитывая, что применение препарата Прадакса может сопровождаться повышенным риском кровотечений, следует соблюдать осторожность при таких видах деятельности.

В связи с тем, что метаболизм пэгинтерферона альфа-2b сопровождается увеличением активности изоферментов цитохрома Р450 CYP2D6 и CYP2C8/9, при совместном назначении препарата ПегАльтевир и лекарственных препаратов, метаболизирующихся с участием этих изоферментов, следует соблюдать осторожность. Особенно при назначении лекарственных препаратов с узким терапевтическим «окном», таких как варфарин, фенитоин (CYP2C9) и флекаинид (CYP2D6).

Это может быть отчасти связано с улучшением метаболической функции, обусловленной купированием воспалительного процесса на фоне терапии пэгинтерфероном альфа-2b. Таким образом, требуется осторожность при назначении пэгинтерферона альфа-2b пациентам, получающим лекарственные препараты с узким терапевтическим «окном», метаболизм которых может меняться при умеренных поражениях печени.

При неоднократном совместном применении препарата ПегАльтевир и рибавирина признаков фармакокинетического взаимодействия между ними не выявлено.

Метадон

У пациентов с ХГС, получавших поддерживающую терапию метадоном, которым был впервые назначен пэгинтерферон альфа-2b в дозе 1,5 мкг/кг/нед, через 4 недели отмечалось увеличение AUC метадона приблизительно на 15%. Клиническое значение этого эффекта не ясно. Однако, при назначении препарата ПегАльтевир таким пациентам требуется мониторинг седативных эффектов, угнетения дыхания и удлинения интервала QT.

Хронический гепатит С у ВИЧ-инфицированных больных

Применение нуклеозидных аналогов по отдельности или в комбинации с другими нуклеозидами приводило к развитию лактат-ацидоза. In vitro рибавирин вызывал увеличение уровней фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов. Этот эффект может способствовать повышению риска развития лактат-ацидоза под действием аналогов пуриновых нуклеозидов (например, диданозина или абакавира). Сочетанное применение рибавирина и диданозина не рекомендуется. Сообщалось о развитии митохондриальной токсичности, в частности лактат-ацидоза и панкреатита, в некоторых случаях с летальным исходом (см. инструкцию по применению рибавирина).

Известны случаи ухудшения течения анемии, обусловленной назначением рибавирина, при назначении зидовудина, хотя точный механизм этого эффекта не ясен. Таким образом, в связи с увеличением риска развития анемии, сочетание рибавирина с зидовудином не рекомендуется. У пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, особенно с анемией, обусловленной зидовудином, в анамнезе, следует рассмотреть возможность замены зидовудина.

Телбивудин

Совместное назначение телбивудина с пэгинтерфероном альфа-2b связано с увеличением риска периферической нейропатии. Механизм этого эффекта не ясен. Комбинация препарата ПегАльтевир с телбивудином противопоказана.

Совместное применение препарата Прадакса с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз или систему коагуляции, включая нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин, ацетилсалициловую кислоту, НПВП, антагонисты витамина К, может существенно повысить риск развития кровотечений.

Фармакокинетическое взаимодействие. Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются микросомальными ферментами печени и не являются ни индукторами, ни ингибиторами активности изоферментов цитохрома Р450. Поэтому предполагается, что у дабигатрана отсутствует клинически значимое фармакокинетическое лекарственное взаимодействие с препаратами, метаболизм которых осуществляется изоферментами цитохрома Р450. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев не выявлено какое-либо взаимодействие дабигатрана с аторвастатином (субстрат CYP3A4) и диклофенаком (субстрат CYP2C9).

Взаимодействие с ингибиторами/индукторами Р-гликопротеина. Субстратом для транспортной молекулы Р-гликопротеина является пролекарство дабигатрана этексилат, но не дабигатран. Поэтому проводилось изучение совместного применения с ингибиторами и индукторами транспортера Р-гликопротеина. Одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина (амиодарона, верапамила, хинидина, кетоконазола для системного применения, дронедарона, тикагрелора и кларитромицина) приводит к увеличению концентрации дабигатрана в плазме крови.

Одновременное применение с ингибиторами Р-гликопротеина. Одновременное применение с такими ингибиторами Р-гликопротеина, как кетоконазол для системного применения, циклоспорин, итраконазол, такролимус и дронедарон противопоказано. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с ингибиторами Р-гликопротеина (например, амиодарон, хинидин, верапамил и тикагрелор).

Амиодарон. При одновременном применении дабигатрана этексилата с амиодароном внутрь в однократной дозе 600 мг степень и скорость всасывания амиодарона и активного его метаболита, дезэтиламиодарона, не изменялись. Значения AUC и С_max дабигатрана увеличивались примерно в 1.6 и 1.5 раза (на 60% и 50%) соответственно.

В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 14%, повышение риска кровотечений не было зарегистрировано. Рекомендуется наблюдение за пациентами, применяющими одновременно амиодарон и дабигатрана этексилат, в отношении риска кровотечения, особенно при наличии почечной недостаточности (от легкой до средней степени тяжести).

Дронедарон. После одновременного применения дабигатрана этексилата и дронедарона в дозе 400 мг однократно, AUC_0-∞ и С_max дабигатрана увеличиваются в 2.1 и 1.9 раза (на 114% и 87%) соответственно, а после многократного применения дронедарона в дозе 400 мг/сут - в 2.4 и 2.3 раза (на 136% и 125%) соответственно. После однократного и многократного применения дронедарона через 2 ч после приема дабигатрана этексилата AUC_0-∞ возрастала в 1.3 и 1.6 раз соответственно. Дронедарон не влиял на конечный T_1/2 и почечный клиренс дабигатрана. Одновременное применение препарата Прадакса и дронедарона противопоказано.

Тикагрелор. После одновременного применения однократной дозы (75 мг) дабигатрана этексилата с нагрузочной дозой тикагрелора (180 мг) значения AUC_0-∞ и С_max дабигатрана увеличиваются в 1.73 и 1.95 раз (на 73% и 95%) соответственно. После многократного приема тикагрелора (90 мг 2 раза/сут) повышение биодоступности дабигатрана (AUC_0-∞ и С_max) уменьшалось соответственно до 1.56 раза (до 56%) и до 1.46 раза (до 46%).

Концентрация дабигатрана у здоровых добровольцев повышалась в 1.26 раз (до 26%) при одновременном применении с тикагрелором в равновесном состоянии или в 1.49 раз (до 49%) при применении нагрузочной дозы тикагрелора с одновременным применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг 2 раза/сут. Повышение концентрации было менее выраженным, если нагрузочная доза тикагрелора (180 мг) принималась через 2 ч после приема дабигатрана (до 27%). Одновременное применение нагрузочной дозы тикагрелора (180 мг) и дабигатрана этексилата в дозе 110 мг (в равновесном состоянии) увеличивало показатели AUC_t,ss и C_max,ss дабигатрана в 1.49 раз и 1.65 раз (49% и 65%) соответственно, по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата. Если нагрузочная доза тикагрелора (180 мг) давалась через 2 ч после приема дабигатрана этексилата в дозе 110 мг (в равновесном состоянии), степень повышения AUC_t,ss и C_max,ss дабигатрана уменьшалась в 1.27 и 1.24 раза (27% и 24%) соответственно, по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата. Совместное применение тикагрелора в дозе 90 мг 2 раза/сут (поддерживающая доза) с дабигатрана этексилатом в дозе 110 мг повышало корректированные показатели AUC_t,ss и C_max,ss в 1.26 и в 1.29 раз соответственно, по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата.

Верапамил. При одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, назначавшимся перорально, значения С_max и AUC и дабигатрана увеличивались в зависимости от времени применения и лекарственной формы верапамила.

Наибольшее повышение эффекта дабигатрана наблюдалось при применении первой дозы верапамила в лекарственной форме с немедленным высвобождением, которая была принята за 1 ч до приема дабигатрана этексилата (С_max увеличилась на 180%, a AUC - на 150%). При применении лекарственной формы верапамила с замедленным высвобождением этот эффект прогрессивно снижался (С_max увеличилась на 90%, a AUC - на 70%), также как при применении верапамила в многократных дозах (С_max увеличилась на 60%, a AUC - на 50%), что может объясняться индукцией Р-гликопротеина в ЖКТ при длительном применении верапамила.

При применении верапамила через 2 ч после приема дабигатрана этексилата клинически значимого взаимодействия не наблюдалось (С_max увеличилась на 10%, a AUC - на 20%), поскольку через 2 ч дабигатран полностью всасывается.

В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 21%, повышение риска кровотечений не было зарегистрировано.

Данные о взаимодействии дабигатрана этексилата с верапамилом, введенным парентерально, отсутствуют; клинически значимого взаимодействия не ожидается.

Кетоконазол. Кетоконазол для системного применения после однократного назначения в дозе 400 мг увеличивает AUC_0-∞ и С_max дабигатрана примерно в 2.4 раза (на 138% и 135%) соответственно, а после многократного назначения кетоконазола в дозе 400 мг/сут - примерно в 2.5 раза (на 153% и 149%) соответственно. Кетоконазол не влиял на Т_max и конечный T_1/2. Одновременное применение препарата Прадакса и кетоконазола для системного применения противопоказано.

Кларитромицин. При одновременном применении кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза/сут с дабигатрана этексилатом клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось (С_max увеличивалась на 15%, а AUC на 19%).

Хинидин. Значения AUC_t,ss и C_ss,max дабигатрана при применении 2 раза/сут в случае одновременного назначения с хинидином в дозе 200 мг каждые 2 ч до достижения суммарной дозы 1000 мг повышались в среднем соответственно на 53% и на 56%.

Взаимодействие с итраконазолом, такролимусом и циклоспорином не изучалось, однако из данных in vitro можно ожидать сходного эффекта, как и при взаимодействии с кетоконазолом. Одновременное применение этих ингибиторов Р-гликопротеина противопоказано.

Одновременное применение с субстратами Р-гликопротеина

Дигоксин. В исследовании, проведенном с участием 24 здоровых добровольцев, при одновременном применении препарата Прадакса с дигоксином не наблюдалось изменение концентрации дигоксина и клинически значимых изменений концентрации дабигатрана. При одновременном применении дабигатрана этексилата с дигоксином, являющимся субстратом Р-гликопротеина, фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось. Ни дабигатран, ни пролекарство дабигатрана этексилат не являются клинически значимыми ингибиторами Р-гликопротеина.

Одновременное применение с индукторами Р-гликопротеина

Следует избегать одновременного назначения препарата Прадакса и индукторов Р-гликопротеина, поскольку совместное применение приводит к снижению воздействия дабигатрана.

Рифампицин. Предварительное применение рифампицина в качестве тестового индуктора Р-гликопротеина в дозе 600 мг/сут в течение 7 дней приводило к снижению воздействия дабигатрана. После отмены рифампицина этот индуцирующий эффект снижался, на 7 день эффект дабигатрана был близок к исходному уровню. В течение последующих 7 дней дальнейшего увеличения биодоступности дабигатрана не наблюдалось. Через 7 дней лечения рифампицином в дозе 600 мг ежедневно ППК_0-∞ и C_max общего дабигатрана были снижены на 67% и 66% соответственно по сравнению с референсным лечением.

Предполагается, что другие индукторы Р-гликопротеина, такие как зверобой продырявленный или карбамазепин, могут также снижать концентрацию дабигатрана в плазме крови и их следует применять с осторожностью.

Одновременное применение с антиагрегантами

Совместное применение препарата Прадакса с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз или систему коагуляции, включая нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин, ацетилсалициловую кислоту, НПВС, антагонисты витамина К, может существенно повысить риск развития кровотечений.

Нефракционированный гепарин: можно применять в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера.

Ацетилсалициловая кислота (АСК). Эффект одновременного применения дабигатрана этексилата и АСК на риск развития кровотечений был изучен у пациентов с фибрилляцией предсердий в рандомизированном исследовании II фазы совместного применения с АСК.

При изучении одновременного применения дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза/сут и АСК у пациентов с фибрилляцией предсердий установлено, что риск кровотечений может повышаться с 12% до 18% (при применении АСК в дозе 81 мг) и до 24% (при применении АСК в дозе 325 мг).

НПВС. Применявшиеся НПВС для краткосрочной анальгезии после операций не повышали риск кровотечений при одновременном использовании с дабигатрана этексилатом. Длительное применение НПВС увеличивало риск развития кровотечения приблизительно на 50%, как при одновременном применении дабигатрана этексилата, так и варфарина. Необходим тщательный контроль признаков кровотечения в связи с риском развития при совместном применении с НПВС (Т_1/2 более 12 ч).

Низкомолекулярный гепарин. Специальных исследований по одновременному применению дабигатрана этексилата и низкомолекулярных гепаринов, таких как эноксапарин, не проводилось. Через 24 ч после 3-дневного лечения эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз/сут экспозиция дабигатрана была ниже, чем после приема дабигатрана этексилата в разовой дозе 220 мг.

Высокая активность анти-FXa/FII наблюдалась после применения дабигатрана этексилата с эноксапарином по сравнению с лечением только дабигатрана этексилатом. Считается, что это связано с действием эноксапарина и не имеет клинического значения.

Другие тесты, связанные с антикоагулянтным действием дабигатрана, значительно не изменялись при предшествующем лечении эноксапарином.

Клопидогрел. Установлено, что одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогрела не приводит к дополнительному увеличению времени капиллярного кровотечения в сравнении с монотерапией клопидогрелом. Кроме того, показано, что значения AUC_t,ss и C_ss,max дабигатрана, а также параметры свертывания крови, которые контролировались для оценки эффекта дабигатрана (АЧТВ, экариновое время свертывания или тромбиновое время (антиFIIa), а также степень ингибирования агрегации тромбоцитов (основной показатель эффекта клопидогрела) во время комбинированной терапии не изменялись по сравнению с соответствующими показателями в монотерапии. При применении клопидогрела в нагрузочной дозе (300 мг или 600 мг) значения AUC_t,ss и C_ss,max дабигатрана повышались на 30-40%.

Одновременное применение с препаратами, повышающими рН содержимого желудка

Выявленные в ходе популяционного анализа изменения фармакокинетических параметров дабигатрана под влиянием ингибиторов протоновой помпы и антацидных препаратов оказались клинически незначимыми, поскольку степень выраженности этих изменений была небольшой (снижение биодоступности не было значимым для антацидов, а для ингибиторов протоновой помпы составляло 14.6%). Установлено, что одновременное применение ингибиторов протоновой помпы не сопровождается уменьшением концентрации дабигатрана и в среднем лишь незначительно снижает концентрацию препарата в плазме крови (на 11%). Поэтому одновременное применение ингибиторов протоновой помпы, по-видимому, не приводит к повышению частоты инсульта или системных тромбоэмболий, особенно в сравнении с варфарином, и, следовательно, снижение биодоступности дабигатрана, вызываемое одновременным применением пантопразола, вероятно, не имеет клинического значения.

Пантопразол. При совместном применении дабигатрана этексилата и пантопразола наблюдалось уменьшение AUC дабигатрана на 30%. Пантопразол и другие ингибиторы протоновой помпы применялись совместно с дабигатрана этексилатом в клинических исследованиях, влияние на риск кровотечения или эффективность не наблюдалось.

Ранитидин. Ранитидин при одновременном применении с дабигатрана этексилатом не оказывал значимого влияния на степень всасывания дабигатрана.

Случаев передозировки при назначении препарата ПегАльтевир не было. Описан случай превышения рекомендуемой дозы пэгинтерферона альфа-2b более, чем в 10,5 раз. Максимальная суточная доза, о которой было получено сообщение, - 1200 мкг. В целом побочные действия в случаях передозировки согласуются с имеющимися сведениями о профиле безопасности пэгилированного интерферона альфа-2b, однако их выраженность может быть выше. Стандартные методы, применяемые для ускорения элиминации препарата, не используются. Специфического антидота нет. При передозировке рекомендуется симптоматическое лечение и полное обследование пациента.

Дозы препарата Прадакса , превышающие рекомендуемые, приводят к повышению риска кровотечения у пациента.

В случае подозрения на передозировку коагуляционные тесты могут помочь определить риск кровотечения. Калиброванный количественный тест (рТВ) или повторные измерения рТВ дают возможность прогнозировать время, когда будут достигнуты определенные уровни дабигатрана, также в качестве дополнительной меры можно начать диализ.

Чрезмерная антикоагуляция может потребовать временного прекращения лечения препаратом Прадакса . Поскольку дабигатран в основном выводится почками, следует поддерживать адекватный диурез. В связи с тем, что степень связывания с белками плазмы крови низкая, дабигатран может выводиться с помощью диализа; клинический опыт, демонстрирующий пользу применения диализа в клинических исследованиях, ограничен (см. раздел "Фармакокинетика").

Лечение кровотечений

В случае геморрагических осложнений лечение препаратом Прадакса следует прекратить и установить источник кровотечения. В зависимости от клинической ситуации следует использовать соответствующие поддерживающие методы лечения, например, хирургический гемостаз или восстановление ОЦК, по решению врача.

Для ситуаций, когда требуется быстрое устранение антикоагулянтной активности, существует специфический антагонист фармакодинамического действия дабигатрана, препарат Праксбайнд (идаруцизумаб), введение которого позволяет нейтрализовать антикоагулянтный эффект препарата Прадакса .

Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов факторов свертывания крови (активированных или не активированных) или рекомбинантного фактора VIIa. Имеются некоторые экспериментальные данные, свидетельствующие о возможности их применения для прекращения антикоагулянтного эффекта дабигатрана, но данные относительно их пользы в клинических ситуациях, а также относительно возможного риска рикошетной тромбоэмболии очень ограничены. Результаты коагуляционных тестов могут стать недостоверными после применения предлагаемых концентратов факторов свертывания крови. Следует соблюдать осторожность при интерпретации этих тестов. Также следует соблюдать осторожность при применении концентратов тромбоцитов при наличии тромбоцитопении или применении антиагрегантных лекарственных средств длительного действия. Все симптоматическое лечение проводят по решению врача.

В случае значительного кровотечения следует рассмотреть вопрос о консультации специалиста по гемостазу (при наличии данного специалиста).