Апровель и Эксалиеф

• артериальная гипертензия (в качестве монотерапии и в сочетании с другими гипотензивными препаратами, например, тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, блокаторами медленных кальциевых каналов длительного действия);
• нефропатия при артериальной гипертензии и сахарном диабете 2 типа (в составе комбинированной гипотензивной терапии).

Препарат принимают внутрь, вне зависимости от приема пищи. Таблетку проглатывают целиком, запивая водой.

Начальная доза составляет 150 мг 1 раз/сут.

Пациенты, у которых для достижения целевых значений АД требуется его дополнительное снижение, доза может быть увеличена до 300 мг 1 раз/сут.

В случае недостаточного снижения АД при монотерапии ирбесартаном к лечению могут быть добавлены диуретики (например, гидрохлоротиазид 12.5 мг/сут) или другие гипотензивные средства (например, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов длительного действия).

У пациентов с нефропатией при артериальной гипертензии и сахарном диабете 2 типа предпочтительная поддерживающая доза составляет 300 мг 1 раз/сут.

Максимальная суточная доза - 300 мг/сут.

Применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано (недостаточно клинических данных по безопасности и эффективности препарата).

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек: коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени: у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Опыт применения препарата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствует.

Пациенты с гиповолемией: у пациентов с выраженной гиповолемией и/или гипонатриемией, таких как пациенты, получающие интенсивную диуретическую терапию, или находящиеся на гемодиализе, гиповолемию и гипонатриемию следует скорректировать до начала применения препарата Апровель .

Внутрь. Применяют в качестве дополнительного средства к проводимой противоэпилептической терапии.

Рекомендуемая начальная доза – 400 мг 1 раз/сут. Через 1 или 2 недели лечения дозу можно увеличить до 800 мг 1 раз/сут. С учетом индивидуального клинического эффекта доза может быть повышена до 1200 мг 1 раз/сут.

При КК 30-60 мл/мин начальная доза - 400 мг 1 раз/сут через день в течение 2 недель, затем ежедневно 1 раз/сут в дозе 400 мг. С учетом индивидуального клинического эффекта доза может быть увеличена.

• повышенная чувствительность к ирбесартану или любому из вспомогательных веществ препарата;
• печеночная недостаточность тяжелой степени (функциональный класс С или более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (отсутствие опыта клинического применения);
• одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени (СКФ<60 мл/мин/1.73 м² поверхности тела);
• одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• наследственная непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы.

С осторожностью

• при стенозе аортального или митрального клапана, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии;
• при гиповолемии, гипонатриемии, возникающих, например, при интенсивном лечении диуретиками, гемодиализе, диарее, рвоте, соблюдении диеты с ограниченным потреблением поваренной соли (опасность чрезмерного снижения АД);
• у пациентов с функцией почек, зависящей от активности РААС, таких как пациенты с артериальной гипертензией с двусторонним или односторонним стенозом почечных артерий или пациенты с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса (по классификации NYHA);
• при ИБС и/или клинически значимом атеросклерозе сосудов головного мозга (при чрезмерном снижении АД имеется риск усиления ишемических нарушений, вплоть до развития острого инфаркта миокарда и инсульта);
• при почечной недостаточности (требуется контроль содержания калия и концентрации креатинина в крови), недавней трансплантации почки (отсутствие опыта клинического применения);
• при одновременном применении НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 (повышение риска нарушения функции почек, включая возможность развития острой почечной недостаточности и увеличения содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов пожилого возраста, пациентов с гиповолемией [включая пациентов, принимающих диуретики] или у пациентов с нарушением функцией почек);
• при применении в комбинации с ингибиторами АПФ или алискиреном, т.к., по сравнению с монотерапией, при двойной блокаде РААС имеется повышенный риск развития чрезмерного снижения АД, гиперкалиемии и нарушения функции почек;
• у пациентов с псориазом (в т.ч. в анамнезе) ввиду возможного обострения течения псориаза.

AV-блокада II или III степени; повышенная чувствительность к эсликарбазепина ацетату и другим производным карбоксамида (в т.ч. к карбамазепину, окскарбазепину).

Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).

Нежелательные явления у пациентов, принимавших препарат Апровель , обычно были умеренно выраженными и преходящими, и их частота не была связана с величиной принимаемой дозы. Частота возникновения нежелательных явлений не зависела от пола, возраста и расовой принадлежности.

Ниже представлены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях:

• ¹ у пациентов с артериальной гипертензией;
• ² у пациентов с нефропатией при артериальной гипертензии и сахарном диабете 2 типа;
• ³ при пострегистрационном применении препарата.

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - тромбоцитопения, в т.ч. тромбоцитопеническая пурпура³, анемия³.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности³ (такие как ангионевротический отек, кожная сыпь, крапивница, анафилактические реакции, анафилактический шок).

Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна - гиперкалиемия³, гипогликемия³.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение^1,2, ортостатическое головокружение², головная боль¹; нечасто - ортостатическое головокружение¹; частота неизвестна - вертиго³.

Со стороны органа слуха: частота неизвестна - звон в ушах (тиннитус)³.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия²; нечасто - отеки¹, тахикардия¹, приливы крови¹.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель¹.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота¹, рвота¹; нечасто - диарея¹, диспепсия¹, изжога¹; частота неизвестна - дисгевзия¹.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - желтуха³; частота неизвестна - повышение активности печеночных ферментов³ и концентрации билирубина в крови³, гепатит³.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - лейкоцитокластический васкулит³, псориаз³, в т.ч. усиление проявления симптомов псориаза (см. раздел "Особые указания"), реакции фоточувствительности³.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечно-скелетная боль²; частота неизвестна - миалгия³ (в некоторых случаях может быть сопряжена с повышением концентрации креатинкиназы в плазме крови), артралгия³, мышечные спазмы³.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - нарушение функции почек³, в т.ч. случаи развития почечной недостаточности у пациентов группы риска (см. раздел "Особые указания").

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция¹.

Прочие: часто - повышенная утомляемость¹; нечасто - боль в грудной клетке¹; частота неизвестна - астения³.

Со стороны данных лабораторных и инструментальные исследований: во время проведения контролируемых клинических исследований у пациентов с артериальной гипертензией не наблюдалось клинически значимых изменений в лабораторных показателях. Не требуется специального мониторинга лабораторных показателей для пациентов с артериальной гипертензией, принимающих препарат Апровель .

Гиперкалиемия. При применении препарата Апровель гиперкалиемия и прекращение лечения из-за развития гиперкалиемии чаще наблюдались у пациентов с нефропатией при артериальной гипертензии и сахарном диабете 2 типа.

Частота побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто ≥ (1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000).

Со стороны системы кроветворения: нечасто – анемия; редко - тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы: нечасто – гипертиреоидизм.

Со стороны обмена веществ: нечасто – повышение аппетита, снижение аппетита, гипонатриемия, нарушения электролитного баланса, кахексия, дегидратация, ожирение.

Со стороны психики: нечасто – бессонница, апатия, депрессия, ажитация, нервозность, раздражительность, состояние дефицита внимания и гиперактивности, состояние дезориентации, неустойчивое настроение, плаксивость, психомоторная заторможенность, стресс, психотическое расстройство.

Со стороны нервной системы: очень часто – головокружение, сонливость; часто - головная боль, нарушения координации, расстройства внимания, тремор; нечасто - нарушения памяти, расстройства баланса, амнезия, выраженная сонливость, седативный эффект, нарушения чувствительности, дистония, паросмия, нарушения функции вегетативной нервной системы, мозжечковая атаксия, мозжечковый синдром, большой судорожный припадок, периферическая невропатия, нарушения фаз сна, нистагм, нарушения речи, дизартрия, гипестезия, агевзия, чувство жжения. При одновременном применении карбамазепина и эсликарбазепина в плацебо-контролируемых исследованиях сообщалось о более частом развитии диплопии, нарушениях координации и головокружении.

Со стороны органа зрения: часто – диплопия, затуманенность зрения; нечасто – нарушение зрительного восприятия, осциллопсия, нарушение координации движения глаз, боль в глазах.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто – вертиго; нечасто – боль в ухе, снижение слуха, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто – пальпитация, брадикардия, синусовая брадикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия. Применение эсликарбазепина ацетата может сопровождаться увеличение интервала PR, в связи с этим возможны AV-блокада, синкопе, брадикардия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто – дисфония, носовое кровотечение, боль в грудной клетке.

Со стороны пищеварительной системы: часто – тошнота, рвота, диарея; нечасто – диспепсия, гастрит, боли в животе, сухость во рту, дискомфорт в животе, напряжение в животе, дуоденит, дискомфорт в эпигастрии, гингивальная гиперплазия, гингивит, синдром раздраженного кишечника, мелена, одинофагия, дискомфорт в полости рта, стоматит, зубная боль; редко – панкреатит.

Со стороны печени и желчного пузыря: нечасто – гепатобилиарные нарушения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь; нечасто – алопеция, сухость кожи, гипергидроз, эритема, нарушения со стороны ногтей, изменения состояния кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, боль в спине, боль в шее.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - ноктурия, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто – нарушения менструального цикла.

Общие реакции: часто – слабость; нечасто – астения, общее недомогание, хейлит, периферические отеки, похолодание конечностей.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто – снижение содержания натрия в крови, уменьшение гематокрита, уменьшение гемоглобина, повышение ЧСС, повышение активности трансаминаз, увеличения содержания триглицеридов, уменьшение свободной фракции трийодтиронина, уменьшение свободной фракции тироксина.

Прочие: при применении эсликарбазепина ацетата нельзя исключить развития таких побочных реакций, как угнетение костномозгового кроветворения, анафилактических реакций, тяжелых кожных реакций (например, синдром Стивенса-Джонсона), СКВ или серьезная аритмия, т.к. они наблюдались при применении окскарбазепина.

Селективный антагонист рецепторов ангиотензина II (типа АТ₁). Ирбесартан не требует метаболической активации для приобретения фармакологической активности.

Ангиотензин II является важным компонентом РААС и вовлечен в патогенез развития артериальной гипертензии, а также гомеостаз натрия. Ирбесартан блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути его синтеза, в т.ч. выраженный сосудосуживающий эффект и усиление секреции альдостерона, реализующиеся через рецепторы типа AT₁, расположенные на поверхности гладкомышечных клеток сосудов и в коре надпочечников. Ирбесартан не обладает агонистической активностью в отношении AT₁-рецепторов и имеет гораздо большее (более чем в 8500 раз) сродство к AT₁-рецепторам, чем с АТ₂-рецепторами (рецепторам, не связанным с регуляцией работы сердечно-сосудистой системы).

Ирбесартан не ингибирует ферменты РААС (такие как ренин, АПФ) и не влияет на рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции АД и гомеостаза натрия. Блокирование ирбесартаном AT₁-рецепторов прерывает цепь обратной связи в системе ренин-ангиотензин, что приводит к увеличению плазменных концентраций ренина и ангиотензина II. После приема ирбесартана в рекомендуемых дозах плазменная концентрация альдостерона снижается, не оказывая при этом существенного влияния на содержание калия в сыворотке крови (среднее значение его увеличения составляет <0.1 мЭкв/л).

Ирбесартан не оказывает заметного влияния на сывороточные концентрации триглицеридов, холестерина и глюкозы. Ирбесартан не влияет на концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови или на скорость экскреции мочевой кислоты почками.

Антигипертензивный эффект ирбесартана проявляется уже после приема его первой дозы и становится значимым в течение 1-2 недель приема, его максимальный антигипертензивный эффект достигается к 4-6 неделе лечения. В долгосрочных клинических исследованиях наблюдалось сохранение антигипертензивного эффекта ирбесартана более одного года.

Антигипертензивный эффект при однократном в течение суток приеме внутрь ирбесартана в дозах до 900 мг носит дозозависимый характер. Ирбесартан при однократном в течение суток приеме в дозах 150-300 мг снижает АД, измеряемое в положении лежа или сидя в конце междозового интервала (через 24 ч после приема дозы ирбесартана, т.е. перед приемом очередной дозы ирбесартана), в среднем на 8-13/5-8 мм рт. ст. (систолическое/диастолическое АД) по сравнению с плацебо. Антигипертензивный эффект ирбесартана перед приемом очередной дозы составляет 60-70% от максимальных значений снижения диастолического и систолического АД. Оптимальное снижение АД в течение 24 ч достигается при приеме ирбесартана 1 раз/сут.

Ирбесартан приблизительно в одинаковой степени снижает АД в положении стоя и в положении лежа. Ортостатические эффекты наблюдаются редко, однако, как и при приеме ингибиторов АПФ, у пациентов с гипонатриемией и/или гиповолемией возможно чрезмерное снижение АД с клиническими проявлениями.

Антигипертензивное действие ирбесартана и тиазидных диуретиков носит аддитивный характер. У пациентов с недостаточным снижением АД при монотерапии ирбесартаном добавление к его приему гидрохлоротиазида в низких дозах (12.5 мг) 1 раз/сут приводит к дополнительному снижению АД на 7-10/3-6 мм рт.ст. (систолическое/диастолическое) по сравнению с добавлением плацебо.

Эффективность ирбесартана не зависит от возраста или пола. Как и при применении других лекарственных средств, которые влияют на РАСС, антигипертензивное действие ирбесартана у пациентов негроидной расы заметно менее выражено, однако при применении ирбесартана одновременно с гидрохлоротиазидом в низких дозах (например, 12.5 мг/сут) антигипертензивный ответ у пациентов негроидной расы приближается по эффективности к таковому у пациентов европеоидной расы.

После отмены ирбесартана АД возвращается к исходному уровню постепенно. Синдрома "отмены" не наблюдается.

У пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа, принимающих ирбесартан в дозе 300 мг, отмечалось 20% снижение (по сравнению с плацебо) и 23% снижение (по сравнению с амлодипином в дозе 10 мг) относительного риска первого возникновения любого из следующих состояний: удвоение сывороточной концентрации креатинина, развитие терминальной стадии почечной недостаточности или смерти от любой из причин (при достижении сопоставимого снижения АД при применении ирбесартана и амлодипина).

Противосудорожное средство, производное карбоксамида, блокатор потенциал-зависимых натриевых каналов

Точный механизм действия неизвестен. В электрофизиологических исследованиях in vitro показано, что эсликарбазепин и его метаболиты стабилизируют инактивированное состояние потенциалзависимых натриевых каналов, предотвращая их возвращение в активированное состояние и таким образом поддерживая повторное возбуждение нейронов.

Эсликарбазепина ацетат и его активные метаболиты предотвращают развитие судорог на неклинических моделях предсказания противосудорожную эффективность у человека. У человека, фармакологическая активность эсликарбазепина ацетата преимущественно реализуется благодаря активному метаболиту - эсликарбазепину.

Всасывание

После приема внутрь ирбесартан быстро и полностью всасывается. C_max ирбесартана в плазме крови достигается через 1.5-2 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет 60-80%. Одновременный прием пищи существенно не влияет на биодоступность препарата.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 96%. Связывание с клеточными компонентами крови незначительно. V_d составляет 53-93 л.

При ежедневном приеме ирбесартана 1 раз/сут C_ss достигается через 3 дня, при этом наблюдается его ограниченное накопление в плазме (менее +20%).

Метаболизм

После приема внутрь или в/в введения ¹⁴С-ирбесартана 80-85% радиоактивности в циркулирующей плазме приходится на неизмененный ирбесартан.

Ирбесартан метаболизируется в печени путем окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Окисление ирбесартана происходит, главным образом, при участии изофермента CYP2С9, участие изофермента CYP3A4 в метаболизме ирбесартана является незначительным. Основной метаболит, находящийся в системном кровотоке, - ирбесартана глюкуронид (около 6%).

Ирбесартан не метаболизируется с помощью большинства изоферментов, которые обычно участвуют в метаболизме лекарственных препаратов (изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 или CYP2E1), и не вызывает их ингибирования или индукции. Ирбесартан не индуцирует и не ингибирует изофермент CYP3А4.

Выведение

Ирбесартан и его метаболиты выводятся из организма, как через кишечник, так и почками. Менее 2% введенной дозы выделяется почками в виде неизмененного ирбесартана. Конечный T_1/2 составляет 11-15 ч. Общий клиренс в/в введенного ирбесартана составляет 157-176 мл/мин, а его почечный клиренс составляет 3-3.5 мл/мин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пол. У женщин (по сравнению с мужчинами) отмечались несколько более высокие плазменные концентрации ирбесартана. Однако связанных с полом различий в Т_1/2 и накоплении ирбесартана не выявлялось. Коррекции дозы ирбесартана у женщин не требуется. Не наблюдалось связанных с половой принадлежностью различий в эффектах ирбесартана.

Пациенты пожилого возраста. Значения AUC и C_max ирбесартана у пациентов пожилого возраста (65-80 лет) с клинически нормальной функцией почек и печени были приблизительно на 20-50% выше, чем у пациентов более молодого возраста (18-40 лет). Значения конечного T_1/2 были сопоставимыми. Не наблюдалось связанных с возрастом различий эффектов ирбесартана.

Нарушение функции печени. У пациентов с легкой (функциональный класс А или 5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренно выраженной (функциональный класс В или 7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью вследствие цирроза печени, фармакокинетические параметры ирбесартана существенно не изменяются.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек или пациентов, которым проводится гемодиализ, показатели фармакокинетики ирбесартана существенным образом не изменяются. Ирбесартан не выводится из организма с помощью гемодиализа.

Расовая принадлежность. У представителей негроидной расы без артериальной гипертензии AUC и Т_1/2 ирбесартана приблизительно на 20-25% выше, чем у представителей европеоидной расы; С_max ирбесартана у них была практически схожи с таковой у представителей европеоидной расы.

После перорального введения концентрация эсликарбазепина ацетата в плазме обычно ниже предельного уровня определения современными методами. Как предполагается, биодоступность препарата высокая, поскольку объем его метаболитов, выводимых с мочой превышает 90% соответствующей дозы эсликарбазепина ацетата. Связывание эсликарбазепина с белками плазмы относительно низкая - менее 40%. В интервале доз от 400 до 1200 мг обладает линейной дозозависимой фармакокинетикой. Прием пищи не влияет на фармакокинетику эсликарбазепина ацетата.

Связывание эсликарбазепина с белками плазмы относительно низкое (< 40%) и зависит от концентрации. В исследованиях in vitro показано, что связывание с белками плазмы незначительно изменяется в присутствии варфарина, диазепама, дигоксина, фенитоина и толбутамида. Связывание с белками варфарина, диазепама, дигоксина, фенитоина и толбутамида незначительно изменяется в присутствии эсликарбазепина.

Эсликарбазепина ацетат быстро и интенсивно биотрансформируется с образованием активного метаболита эсликарбазепина путем гидролиза, подвергаясь эффекту "первого прохождения" через печень. C_max эсликарбазепина достигается через 2 ч после приема, C_ss достигается через 4-5 дней при приеме 1 раз/сут, эффективный T_1/2 составляет 20-24 ч. В исследованиях у здоровых добровольцев и взрослых пациентов с эпилепсией T_1/2 эсликарбазепина составляет 10-20 ч и 13-20 ч соответственно. Второстепенные метаболиты в плазме - R-ликарбазепин и окскарбазепин, которые, как показано, являются активными, и конъюгаты с глюкуроновой кислотой эсликарбазепина ацетата, эсликарбазеина, R-ликарбазепина и окскарбазепина. Эсликарбазепина ацетат не влияет на свой собственный метаболизм или клиренс.

Беременность

Опыт по применению ирбесартана при беременности отсутствует. С учетом того, что при приеме ингибиторов АПФ беременными женщинами во II и III триместрах беременности наблюдались повреждение и гибель развивающегося плода, ирбесартан, как и любой другой препарат, который воздействует непосредственно на РААС, нельзя применять во время беременности (I, II, III триместры).

При диагностировании беременности в ходе лечения препарат следует немедленно отменить.

Период грудного вскармливания

Ирбесартан экскретируется с молоком у лактирующих крыс. Неизвестно, может ли ирбесартан/его метаболиты экскретироваться с грудным молоком у женщин. Во время грудного вскармливания прием ирбесартана противопоказан. Поэтому после оценки соотношения предполагаемой пользы от приема препарата для матери и потенциального риска для ребенка следует прекратить или грудное вскармливание, или прием ирбесартана.

Фертильность

В исследованиях у самцов и самок крыс ирбесартан не влиял на фертильность и репродуктивную функцию, даже в дозах, оказывающих некоторое токсическое действие на родителей (до 650 мг/кг/сут). Не наблюдалось значимого действия на количество желтых тел, имплантируемых эмбрионов или живых плодов. Ирбесартан не влиял на выживаемость, развитие или воспроизводство потомства.

Данных о применении эсликарбазепина при беременности не имеется. При планируемой или наступившей беременности лечение эсликарбазепином следует тщательно пересмотреть. Предпочтительно проведение монотерапии в минимальной эффективной дозе. Следует проводить антенатальное обследование состояния плода и строгое наблюдение, учитывая риск нарушений развития плода. До и во время беременности рекомендуется прием фолиевой кислоты, т.к. противоэпилептические препараты могут способствовать развитию дефицита фолиевой кислоты.

Неизвестно, выделяется ли эсликарбазепин с грудным молоком у человека. В исследованиях на животных, показано, что эсликарбазепин выделяется с грудным молоком. Поскольку нельзя исключить риск воздействия на грудного ребенка, при необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует отменить.

В экспериментальных исследованиях наблюдались нарушения фертильности у самок крыс и мышей, а также нарушения развития потомства.

Чрезмерное снижение АД у пациентов с гиповолемией

Препарат Апровель редко вызывал чрезмерное снижение АД у пациентов с артериальной гипертензией без другой сопутствующей патологии. Как и при приеме ингибиторов АПФ, чрезмерное снижение АД с соответствующей симптоматикой может развиться у пациентов с гиповолемией/гипонатриемией (например в результате интенсивной диуретической терапии, диареи, рвоты, соблюдения диеты с ограничением потребления поваренной соли), а также у пациентов, находящихся на гемодиализе. Гипонатриемия и/или гиповолемия должны быть скорректированы перед началом лечения препаратом Апровель , или следует рассмотреть вопрос о применении более низкой начальной дозы.

Гипогликемия

Препарат Апровель может вызывать гипогликемию, особенно у пациентов, получающих препараты для лечения сахарного диабета. Поэтому может потребоваться коррекция дозы препаратов для лечения сахарного диабета, таких как репаглинид или инсулин.

Заболеваемость и смертность плода/новорожденного

Хотя опыт применения препарата Апровель у беременных женщин отсутствует, сообщалось, что внутриутробное воздействие ингибиторов АПФ при приеме беременными женщинами во II и III триместрах может привести к нарушению развития и смерти плода. Препарат Апровель противопоказан к применению во время беременности, как и любой другой препарат, который оказывает прямое воздействие на РААС. Если беременность была выявлена во время лечения, применение препарата Апровель следует прекратить как можно скорее.

Пациенты с функцией почек, зависящей от активности РААС

Вследствие ингибирования РААС можно ожидать ухудшение функции почек у предрасположенных к этому пациентов. У пациентов с функцией почек, зависящей от активности РААС (пациенты с артериальной гипертензией и стенозом почечной артерии одной или обеих почек или пациенты с хронической сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по классификации NYHA), лечение лекарственными препаратами, которые воздействуют на РААС, ассоциировалось с олигурией и/или прогрессирующей азотемией и редко - с острой почечной недостаточностью и/или смертью. Нельзя исключить возможность возникновения подобного эффекта при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая ирбесартан.

Почечная недостаточность и трансплантация почки

При применении препарата Апровель у пациентов с почечной недостаточностью рекомендован периодический контроль концентрации калия и креатинина сыворотки крови. Нет клинических данных относительно применения препарата Апровель у пациентов, перенесших трансплантацию почки.

Пациенты с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа с нарушением функции почек

Благоприятное действие препарата Апровель в отношении замедления прогрессирования почечных и сердечно-сосудистых нарушений имело разную степень выраженности у разных групп пациентов: менее выражено оно было у женщин и пациентов, не относящихся к европеоидной расе.

В клиническом исследовании IDNT у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа с протеинурией (≥900 мг/сут), в подгруппе пациентов с высоким риском стеноза почечных артерий, ни у одного пациента, принимавшего препарат Апровель , не наблюдалось острого раннего повышения концентрации креатинина в сыворотке крови, связанного со стенозом почечных артерий.

Двойная блокада РААС при одновременном применении ирбесартана с ингибиторами АПФ или с алискиреном

Двойная блокада РААС при применении комбинации ирбесартана с ингибиторами АПФ или алискиреном не рекомендуется, т.к. по сравнению с монотерапией имеется повышенный риск резкого снижения АД, развития гиперкалиемии и нарушения функции почек.

Одновременное применение ирбесартана с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью с СКФ <60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ирбесартана с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Псориаз

У пациентов с псориазом (в т.ч. в анамнезе) решение о применении препарата следует принимать только после тщательной оценки соотношения риск/польза ввиду возможного обострения течения псориаза.

Гиперкалиемия

Как и при применении других лекарственных препаратов, влияющих на РААС, при лечении препаратом Апровель может развиваться гиперкалиемия, особенно при наличии почечной недостаточности и/или заболеваний сердца. У таких пациентов рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Стеноз аортального или митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Как и при применении других вазодилататоров, при назначении препарата Апровель пациентам с аортальным или митральным стенозом или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией требуется соблюдение осторожности.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно не реагируют на антигипертензивные препараты, ингибирующие РААС. Поэтому применение препарата Апровель в таких случаях нецелесообразно.

ИБС и/или клинически значимый атеросклероз сосудов головного мозга

Как и при применении других антигипертензивных средств, значительное снижение АД у пациентов с ИБС и/или выраженным атеросклерозом сосудов головного мозга может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта. Лечение следует проводить под строгим контролем АД.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и высокой скорости психомоторных реакций, не изучалось. Однако, исходя из фармакодинамических свойств, препарат не должен влиять на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности (в т.ч. работа на высоте, работа авиадиспетчера, работа с механизмами). В случае возникновения головокружения и слабости возможно снижение внимания и замедление психомоторных реакций, поэтому необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин). С осторожностью следует применять у пациентов с легкими и умеренными нарушением функции почек (требуется коррекция режима дозирования в соответствии с КК).

Не рекомендуется применение у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, т.к. фармакокинетические и клинические данные отсутствуют. С осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени, т.к. клинические данные ограничены.

Не рекомендуется применение при первично-генерализованных припадках, т.к. эффективность эсликарбазепина ацетата при данной патологии не изучена.

С осторожностью применять для лечения пациентов пожилого возраста, т.к. информация по безопасности применения у этой категории пациентов ограничена;

При развитии симптомов повышенной чувствительности эсликарбазепина ацетат следует отменить.

Применение эсликарбазепина ацетата связано с некоторыми побочными реакциями центрального генеза, такими как головокружение и сонливость, что может привести к повышению частоты несчастных случаев (травматизма).

При лечении эсликарбазепина ацетатом в 1% случаев наблюдается гипонатриемия. В большинстве случаев гипонатриемия протекает бессимптомно, однако возможно развитие клинических симптомов, таких как усугубление судорог, нарушение сознания, уменьшение сознания. Частота гипонатриемии повышается при увеличении дозы эсликарбазепина ацетата. У пациентов с почечной недостаточностью до начала лечения, приводящей к гипонатриемии (например, лечение диуретиками, десмопрессином), следует контролировать содержание натрия в крови до и во время лечения эсликарбазепина ацетатом. Поэтому в период лечения следует регулярно контролировать содержание натрия во время лечения. При клинически значимой гипонатриемии эсликарбазепина ацетат следует отменить.

В клинических исследованиях наблюдалось пролонгирование интервала PR под влиянием эсликарбазепина ацетата. С осторожностью следует применять эсликарбазепин при заболеваниях (например, снижение уровня тироксина, нарушения сердечной проводимости) или при одновременном применении лекарственных препаратов, которые способны пролонгировать интервал PR.

При применении противоэпилептических средств по некоторым показаниям сообщается о развитии суицидальных мыслей и поведения. Механизм данного явления не известен, имеющиеся данные не исключают возможность такого риска для эсликарбазепина. Поэтому в период лечения следует тщательно контролировать состояние пациентов для выявления у них суицидальных мыслей и поведения и назначения соответствующей терапии. Пациенты (или люди, которые ухаживают за ними) должны обратиться к врачу за немедленной помощью при таких симптомах.

Как и другие противоэпилептичексие препараты, отмену лечения эсликарбазепина ацетатом следует проводить постепенно.

Не рекомендуется одновременное применение эсликарбазепина ацетата и окскарбазепина, т.к. это может привести к чрезмерной экспозиции активных метаболитов.

Не имеется опыта отмены противоэпилептических средств, которые применяются одновременно с эсликарбазепина ацетатом, т.е. перехода на монотерапию эсликарбазепина ацетатом.

Безопасность и эффективность применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Исходя из данных исследований in vitro, не ожидается взаимодействия ирбесартана с лекарственными средствами, метаболизирующимися при участии изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2E1 или CYP3A4. Ирбесартан, в основном, метаболизируется при участии изофермента CYP2C9 и, в меньшей степени, подвергается глюкуронированию.

Не наблюдалось значительного фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия при совместном применении ирбесартана с варфарином, лекарственным средством, метаболизирующимся при участии изофермента CYP2C9.

Ирбесартан не изменяет фармакокинетику дигоксина и симвастатина.

При совместном применении ирбесартана с гидрохлоротиазидом или нифедипином фармакокинетика ирбесартана не изменяется.

Лекарственные препараты, содержащие алискирен

Одновременное применение ирбесартана с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Ингибиторы АПФ

Применение ирбесартана в сочетании с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Препараты калия и калийсберегающие диуретики, гепарин

На основании опыта, полученного при применении других лекарственных средств, влияющих на РААС, при одновременном применении препаратов калия; заменителей соли, содержащих калий; калийсберегающих диуретиков или других лекарственных средств, способных повышать содержание калия в крови (гепарин), иногда может значительно повыситься сывороточная концентрация калия, что требует тщательного наблюдения за показателями калия плазмы крови у пациентов во время лечения.

НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2

При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2) возможно ослабление гипотензивного эффекта ирбесартана. У пациентов пожилого возраста, пациентов с гиповолемией или у пациентов с нарушением функции почек применение НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, одновременно с антагонистами рецепторов ангиотензина II, включая ирбесартан, может привести к ухудшению функции почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно являются обратимыми. Следует периодически контролировать функцию почек у пациентов, одновременно принимающих ирбесартан и НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2.

Репаглинид

Ирбесартан может ингибировать транспортер ОАТР1В1. В ходе клинического исследования сообщалось, что применение ирбесартана за 1 ч до приема репаглинида повышало C_max и AUC репаглинида (субстрата транспортера ОАТР1В1) в 1.8 и 1.3 раза соответственно. В рамках другого исследования не было зарегистрировано значимого фармакокинетического взаимодействия при совместном применении ирбесартана и репаглинида. Поэтому может потребоваться коррекция дозы репаглинида при лечении сахарного диабета у пациентов с артериальной гипертензией.

Препараты лития

Сообщалось об увеличении концентрации лития в сыворотке крови и повышении его токсичности при одновременном применении солей лития с ирбесартаном.

Диуретики и другие гипотензивные средства

При одновременном применении ирбесартана и других гипотензивных средств возможно усиление антигипертензивного действия. Ирбесартан может применяться с другими гипотензивными средствами, такими как бета-адреноблокаторы, БМКК длительного действия и тиазидные диуретики.

Предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах может приводить к гиповолемии и повышению риска чрезмерного снижения АД в начале лечения препаратом Апровель .

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.

Эсликарбазепина ацетат интенсивно метаболизируется с образованием эсликарбазепина, который выводится путем глюкуронизации. In vitro эсликарбазепин является слабым индуктором CYP3A4 и УДП-глюуронилтранферазы.

In vivo эсликарбазепина ацетат влияет на метаболизм препаратов, которые выводятся главным образом путем метаболизма при участии CYP3A4 . Поэтому повышение дозы лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A4 может потребоваться при одновременном применении с эсликарбазепина ацетатом. In vivo эсликарбазепина ацетат может оказывать индуцирующий эффект на метаболизм препаратов, которые метаболизируются преимущественно путем конъюгации с УДП-глюкоуронилтрансферазой.

При начале или отмене лечения эсликарбазепина ацетатом или при изменении его дозы период, который требуется для достижения нового уровня ферментативной активности составляет 2-3 недели. Этот интервал следует учитывать, когда эсликарбазепина ацетат применяется непосредственно перед назначением другого препарата или в комбинации с другими препаратами, дозу которых требуется корректировать при сочетании с эсликарбазепином.

Эсликарбазепина ацетат обладает ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP2C19. Поэтому взаимодействие может усиливаться при одновременном применении эсликарбазепина ацетата в высокой дозе с лекарственными препаратами, которые метаболизируются главным образом при участии данного изофермента.

В исследовании у здоровых добровольцев при одновременном применении эсликарбазепина ацетата в дозе 800 мг 1 раз/сут и карбамазепина в дозе 400 мг 2 раза/сут происходило уменьшение биодоступности активного метаболита эсликарбазепина в среднем на 32%, что наиболее вероятно вызвано индукцией глюкуронизации. Изменений биодоступности карбамазепина и его метаболита карбамазепин-эпоксида не отмечено. Основываясь на индивидуальной реакции, может потребоваться повышение дозы эсликарбазепина ацетата при данной комбинации. Клинические исследования у пациентов показали, что при данной комбинации повышается риск следующих побочных реакций: диплопия, нарушения координации, головокружение; нельзя исключить повышение риска других специфических реакций.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев при одновременном применении эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг 1 раз/сут и фенитоина приводит к уменьшению биодоступности активного метаболита эсликарбазепина в среднем на 31-33%, что наиболее вероятно обусловлено индукцией глюкуронизации, и повышением биодоступности фенитоина на 31-35%, что наиболее вероятно обусловлено ингибированием изофермента CYP2C19. Основываясь на 39 клинических ответах при данной комбинации может потребоваться увеличение дозы эсликарбазепина и уменьшение дозы фенитоина.

Глюкуронизация – основной путь метаболизма и эсликарбазепина ацетата и ламотриджина, поэтому возможно лекарственное взаимодействие. В исследовании у здоровых добровольцев, получавших эсликарбазепина ацетат в дозе 1200 мг 1 раз/сут показано небольшое фармакокинетическое взаимодействие (уменьшение биодоступности ламотриджина на 15%) между эсликарбазепина ацетатом и ламотриджином, поэтому коррекция дозы не требовалась. Однако в связи с межиндивидуальной вариабельностью, этот эффект может быть клинически значимым в некоторых случаях.

В исследовании у здоровых добровольцев при одновременном применении эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг 1 раз/сут и топирамата не наблюдалось существенных изменений экспозиции эсликарбазепина ацетата, но отмечено уменьшение экспозиции топирамата на 18%, что наиболее вероятно обусловлено уменьшением его биодоступности (коррекция дозы не требуется).

Популяционный фармакокинетический анализ в фазе III клинических исследований у пациентов с эпилепсией показал, что при одновременном применении вальпроата и леветирацетама не влияло на экспозицию эсликарбазепина ацетата, но это не было подтверждено при последующих исследованиях лекарственного взаимодействия.

Применение эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг 1 раз/сут у женщин, которые принимают комбинированный пероральный контрацептив, приводило к уменьшению системной биодоступности левоноргестрела и этинилэстрадиола на 37% и 42% соответственно, что наиболее вероятно связано с индукцией изофермента CYP3A4. Поэтому женщины детородного возраста в период лечения эсликарбазепином должны использовать адекватные методы контрацепции после отмены лечения до конца текущего менструального цикла.

В исследованиях у здоровых добровольцев показано среднее уменьшение системной экспозиции симвастатина на 50% при одновременном применении с эсликарбазепина ацетата в дозе 800 мг 1 раз/сут, что наиболее вероятно вызвано индукцией изофермента CYP3A4. При данной комбинации может потребоваться повышение дозы симвастатина.

При применении у здоровых добровольцев эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг 1 раз/сут наблюдалось уменьшение биодоступности розувастатина на 36-39%. Механизм данного взаимодействия неизвестен, но может быть обусловлен влиянием активности транспортера только на розувастатин или помимо этого и с индукцией его метаболизма. Поскольку связь между экспозицией и активностью препарата неясна, необходим контроль терапевтического эффекта (в т.ч. уровень холестерина в крови).

При одновременном применении эсликарбазепина ацетата в дозе 1200 мг 1 раз/сут с варфарином показано небольшое (23%), но статистически значимое уменьшение экспозиции S-варфарина. Влияния на фармакокинетику R-варфарина или на коагуляцию не отмечалось. Однако в связи с межиндивидуальной вариабельностью лекарственного взаимодействия, необходимо тщательно контролировать МНО в течение первых недель от начала и окончания комбинированной терапии.

В исследовании у здоровых добровольцев показано отсутствие влияния эсликарбазепна в дозе 1200 мг 1 раз/сут на фармакокинетику дигоксина, что позволяет предположить, то эсликарбазепин не влияет на P-гликопротеин-опосредованный транспорт.

Учитывая структурное сходство эсликарбазепина ацетата с трициклическими антидепрессантами, взаимодействие эсликарбазепина ацетат и ингибиторами МАО теоретически возможно.

Опыт применения препарата у взрослых пациентов в дозах до 900 мг/сут на протяжении 8 недель не выявил какой-либо токсичности.

Лечение: отсутствует какая-либо специфическая информация в отношении лечения передозировки препарата Апровель . При передозировке рекомендуется вызвать рвоту и/или провести промывание желудка. Следует установить постоянное наблюдение за состоянием пациента и, при необходимости, проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Ирбесартан не выводится из организма с помощью гемодиализа.