Апровель и Калумид

• артериальная гипертензия (в качестве монотерапии и в сочетании с другими гипотензивными препаратами, например, тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, блокаторами медленных кальциевых каналов длительного действия);
• нефропатия при артериальной гипертензии и сахарном диабете 2 типа (в составе комбинированной гипотензивной терапии).

• распространенный рак предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ (гонадотропин рилизинг-гормон) или в сочетании с хирургической кастрацией;
• лечение местно-распространенного рака предстательной железы (T3-T4, любая N, M0; T1-T2, N+, M0) в качестве монотерапии или адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэктомией или радиотерапией;
• лечение местно-распространенного неметастатического рака предстательной железы в случаях, когда хирургическая кастрация или другие медикаментозные вмешательства неприменимы.

Препарат принимают внутрь, вне зависимости от приема пищи. Таблетку проглатывают целиком, запивая водой.

Начальная доза составляет 150 мг 1 раз/сут.

Пациенты, у которых для достижения целевых значений АД требуется его дополнительное снижение, доза может быть увеличена до 300 мг 1 раз/сут.

В случае недостаточного снижения АД при монотерапии ирбесартаном к лечению могут быть добавлены диуретики (например, гидрохлоротиазид 12.5 мг/сут) или другие гипотензивные средства (например, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов длительного действия).

У пациентов с нефропатией при артериальной гипертензии и сахарном диабете 2 типа предпочтительная поддерживающая доза составляет 300 мг 1 раз/сут.

Максимальная суточная доза - 300 мг/сут.

Применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано (недостаточно клинических данных по безопасности и эффективности препарата).

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек: коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени: у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Опыт применения препарата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствует.

Пациенты с гиповолемией: у пациентов с выраженной гиповолемией и/или гипонатриемией, таких как пациенты, получающие интенсивную диуретическую терапию, или находящиеся на гемодиализе, гиповолемию и гипонатриемию следует скорректировать до начала применения препарата Апровель .

Взрослым мужчинам (в т.ч. пожилого возраста) при распространенном раке предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ или хирургической кастрацией препарат назначают внутрь в дозе 50 мг 1 раз/сут. Лечение препаратом Калумид необходимо начинать одновременно с началом приема аналога ГнРГ или хирургической кастрацией.

При местно-распространенном раке предстательной железы назначают внутрь по 150 мг 1 раз/сут. Калумид следует принимать длительно, как минимум в течение 2 лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить.

При нарушении функции почек коррекция дозы не требуется.

При нарушении функции печени легкой степени коррекция дозы не требуется. У пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться повышенная кумуляция бикалутамида.

• повышенная чувствительность к ирбесартану или любому из вспомогательных веществ препарата;
• печеночная недостаточность тяжелой степени (функциональный класс С или более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (отсутствие опыта клинического применения);
• одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени (СКФ<60 мл/мин/1.73 м² поверхности тела);
• одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• наследственная непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы.

С осторожностью

• при стенозе аортального или митрального клапана, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии;
• при гиповолемии, гипонатриемии, возникающих, например, при интенсивном лечении диуретиками, гемодиализе, диарее, рвоте, соблюдении диеты с ограниченным потреблением поваренной соли (опасность чрезмерного снижения АД);
• у пациентов с функцией почек, зависящей от активности РААС, таких как пациенты с артериальной гипертензией с двусторонним или односторонним стенозом почечных артерий или пациенты с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса (по классификации NYHA);
• при ИБС и/или клинически значимом атеросклерозе сосудов головного мозга (при чрезмерном снижении АД имеется риск усиления ишемических нарушений, вплоть до развития острого инфаркта миокарда и инсульта);
• при почечной недостаточности (требуется контроль содержания калия и концентрации креатинина в крови), недавней трансплантации почки (отсутствие опыта клинического применения);
• при одновременном применении НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 (повышение риска нарушения функции почек, включая возможность развития острой почечной недостаточности и увеличения содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов пожилого возраста, пациентов с гиповолемией [включая пациентов, принимающих диуретики] или у пациентов с нарушением функцией почек);
• при применении в комбинации с ингибиторами АПФ или алискиреном, т.к., по сравнению с монотерапией, при двойной блокаде РААС имеется повышенный риск развития чрезмерного снижения АД, гиперкалиемии и нарушения функции почек;
• у пациентов с псориазом (в т.ч. в анамнезе) ввиду возможного обострения течения псориаза.

• одновременный прием с терфенадином, астемизолом, цизапридом;
• повышенная чувствительность к бикалутамиду и/или другим компонентам препарата.

Калумид не назначают женщинам и детям.

С осторожностью: при нарушении функции печени средней и тяжелой степени тяжести; у пациентов с известными факторами риска удлинения интервала QT или принимающими препараты, удлиняющие интервал QT; при одновременном применении с циклоспорином или блокаторами медленных кальциевых каналов; с препаратами, угнетающими микросомальное окисление лекарственных средств (циметидин и кетоконазол); с препаратами, преимущественно метаболизирующимися с участием изофермента CYP3A4; при дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).

Нежелательные явления у пациентов, принимавших препарат Апровель , обычно были умеренно выраженными и преходящими, и их частота не была связана с величиной принимаемой дозы. Частота возникновения нежелательных явлений не зависела от пола, возраста и расовой принадлежности.

Ниже представлены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях:

• ¹ у пациентов с артериальной гипертензией;
• ² у пациентов с нефропатией при артериальной гипертензии и сахарном диабете 2 типа;
• ³ при пострегистрационном применении препарата.

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - тромбоцитопения, в т.ч. тромбоцитопеническая пурпура³, анемия³.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности³ (такие как ангионевротический отек, кожная сыпь, крапивница, анафилактические реакции, анафилактический шок).

Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна - гиперкалиемия³, гипогликемия³.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение^1,2, ортостатическое головокружение², головная боль¹; нечасто - ортостатическое головокружение¹; частота неизвестна - вертиго³.

Со стороны органа слуха: частота неизвестна - звон в ушах (тиннитус)³.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия²; нечасто - отеки¹, тахикардия¹, приливы крови¹.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель¹.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота¹, рвота¹; нечасто - диарея¹, диспепсия¹, изжога¹; частота неизвестна - дисгевзия¹.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - желтуха³; частота неизвестна - повышение активности печеночных ферментов³ и концентрации билирубина в крови³, гепатит³.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - лейкоцитокластический васкулит³, псориаз³, в т.ч. усиление проявления симптомов псориаза (см. раздел "Особые указания"), реакции фоточувствительности³.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечно-скелетная боль²; частота неизвестна - миалгия³ (в некоторых случаях может быть сопряжена с повышением концентрации креатинкиназы в плазме крови), артралгия³, мышечные спазмы³.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - нарушение функции почек³, в т.ч. случаи развития почечной недостаточности у пациентов группы риска (см. раздел "Особые указания").

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция¹.

Прочие: часто - повышенная утомляемость¹; нечасто - боль в грудной клетке¹; частота неизвестна - астения³.

Со стороны данных лабораторных и инструментальные исследований: во время проведения контролируемых клинических исследований у пациентов с артериальной гипертензией не наблюдалось клинически значимых изменений в лабораторных показателях. Не требуется специального мониторинга лабораторных показателей для пациентов с артериальной гипертензией, принимающих препарат Апровель .

Гиперкалиемия. При применении препарата Апровель гиперкалиемия и прекращение лечения из-за развития гиперкалиемии чаще наблюдались у пациентов с нефропатией при артериальной гипертензии и сахарном диабете 2 типа.

Бикалутамид, в целом, обладает хорошей переносимостью, лишь в редких случаях препарат отменяют из-за вызванных побочных эффектов. Фармакологическое действие бикалутамида может обусловливать приведенные ниже побочные эффекты. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), редко (≥0.1% и <1%), очень редко (≥0.01% и <0.1%).

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия*.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны эндокринной системы: часто - гирсутизм.

Со стороны психики: часто - депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение*.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - инфаркт миокарда (сообщалось о случаях с летальным исходом)**, сердечная недостаточность* *, "приливы" жара*; частота неизвестна - удлинение интервала QT.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - интерстициальные легочные заболевания (сообщалось о случаях с фатальным исходом)***.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в животе*, тошнота*, запор*, диспепсия, метеоризм, снижение аппетита.

Со стороны печени и желчевыводящих протоков: часто - гепатотоксичность, транзиторное повышение активности трансаминаз печени, желтуха (описанные изменения функции печени редко оценивались как серьезные, часто носили транзиторный характер, полностью исчезали или уменьшались при продолжении терапии или после отмены препарата); редко - печеночная недостаточность (сообщалось о случаях с летальным исходом)***.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - алопеция, восстановление роста волос, сухость кожи, кожный зуд; редко - реакция фоточувствительности.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия*.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень часто - гинекомастия (может сохраняться даже после прекращения терапии, особенно в случае приема препарата в течение длительного времени), болезненность молочной железы; часто - снижение либидо, эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - астения; часто - отечность*, сонливость, боль в груди, увеличение массы тела.

* При приеме бикалутамида в дозе 50 мг в комбинации с аналогами ГнРГ побочный эффект наблюдался очень часто.

** Побочный эффект наблюдался при приеме бикалутамида в дозе 50 мг в комбинации с аналогами ГнРГ.

*** По данным пострегистрационного применения препарата.

Селективный антагонист рецепторов ангиотензина II (типа АТ₁). Ирбесартан не требует метаболической активации для приобретения фармакологической активности.

Ангиотензин II является важным компонентом РААС и вовлечен в патогенез развития артериальной гипертензии, а также гомеостаз натрия. Ирбесартан блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути его синтеза, в т.ч. выраженный сосудосуживающий эффект и усиление секреции альдостерона, реализующиеся через рецепторы типа AT₁, расположенные на поверхности гладкомышечных клеток сосудов и в коре надпочечников. Ирбесартан не обладает агонистической активностью в отношении AT₁-рецепторов и имеет гораздо большее (более чем в 8500 раз) сродство к AT₁-рецепторам, чем с АТ₂-рецепторами (рецепторам, не связанным с регуляцией работы сердечно-сосудистой системы).

Ирбесартан не ингибирует ферменты РААС (такие как ренин, АПФ) и не влияет на рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции АД и гомеостаза натрия. Блокирование ирбесартаном AT₁-рецепторов прерывает цепь обратной связи в системе ренин-ангиотензин, что приводит к увеличению плазменных концентраций ренина и ангиотензина II. После приема ирбесартана в рекомендуемых дозах плазменная концентрация альдостерона снижается, не оказывая при этом существенного влияния на содержание калия в сыворотке крови (среднее значение его увеличения составляет <0.1 мЭкв/л).

Ирбесартан не оказывает заметного влияния на сывороточные концентрации триглицеридов, холестерина и глюкозы. Ирбесартан не влияет на концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови или на скорость экскреции мочевой кислоты почками.

Антигипертензивный эффект ирбесартана проявляется уже после приема его первой дозы и становится значимым в течение 1-2 недель приема, его максимальный антигипертензивный эффект достигается к 4-6 неделе лечения. В долгосрочных клинических исследованиях наблюдалось сохранение антигипертензивного эффекта ирбесартана более одного года.

Антигипертензивный эффект при однократном в течение суток приеме внутрь ирбесартана в дозах до 900 мг носит дозозависимый характер. Ирбесартан при однократном в течение суток приеме в дозах 150-300 мг снижает АД, измеряемое в положении лежа или сидя в конце междозового интервала (через 24 ч после приема дозы ирбесартана, т.е. перед приемом очередной дозы ирбесартана), в среднем на 8-13/5-8 мм рт. ст. (систолическое/диастолическое АД) по сравнению с плацебо. Антигипертензивный эффект ирбесартана перед приемом очередной дозы составляет 60-70% от максимальных значений снижения диастолического и систолического АД. Оптимальное снижение АД в течение 24 ч достигается при приеме ирбесартана 1 раз/сут.

Ирбесартан приблизительно в одинаковой степени снижает АД в положении стоя и в положении лежа. Ортостатические эффекты наблюдаются редко, однако, как и при приеме ингибиторов АПФ, у пациентов с гипонатриемией и/или гиповолемией возможно чрезмерное снижение АД с клиническими проявлениями.

Антигипертензивное действие ирбесартана и тиазидных диуретиков носит аддитивный характер. У пациентов с недостаточным снижением АД при монотерапии ирбесартаном добавление к его приему гидрохлоротиазида в низких дозах (12.5 мг) 1 раз/сут приводит к дополнительному снижению АД на 7-10/3-6 мм рт.ст. (систолическое/диастолическое) по сравнению с добавлением плацебо.

Эффективность ирбесартана не зависит от возраста или пола. Как и при применении других лекарственных средств, которые влияют на РАСС, антигипертензивное действие ирбесартана у пациентов негроидной расы заметно менее выражено, однако при применении ирбесартана одновременно с гидрохлоротиазидом в низких дозах (например, 12.5 мг/сут) антигипертензивный ответ у пациентов негроидной расы приближается по эффективности к таковому у пациентов европеоидной расы.

После отмены ирбесартана АД возвращается к исходному уровню постепенно. Синдрома "отмены" не наблюдается.

У пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа, принимающих ирбесартан в дозе 300 мг, отмечалось 20% снижение (по сравнению с плацебо) и 23% снижение (по сравнению с амлодипином в дозе 10 мг) относительного риска первого возникновения любого из следующих состояний: удвоение сывороточной концентрации креатинина, развитие терминальной стадии почечной недостаточности или смерти от любой из причин (при достижении сопоставимого снижения АД при применении ирбесартана и амлодипина).

Бикалутамид представляет собой рацемическую смесь, антиандрогенная активность которой обусловлена преимущественно (R)-энантиомером. Препарат не обладает иной эндокринной активностью. Бикалутамид связывается с андрогенными рецепторами и, не активируя экспрессию генов, подавляет стимулирующее влияние андрогенов. Результатом этого является регрессия злокачественных новообразований предстательной железы.

У некоторых пациентов прекращение приема бикалутамида может привести к развитию клинического "синдрома отмены антиандрогенов".

Всасывание

После приема внутрь ирбесартан быстро и полностью всасывается. C_max ирбесартана в плазме крови достигается через 1.5-2 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет 60-80%. Одновременный прием пищи существенно не влияет на биодоступность препарата.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 96%. Связывание с клеточными компонентами крови незначительно. V_d составляет 53-93 л.

При ежедневном приеме ирбесартана 1 раз/сут C_ss достигается через 3 дня, при этом наблюдается его ограниченное накопление в плазме (менее +20%).

Метаболизм

После приема внутрь или в/в введения ¹⁴С-ирбесартана 80-85% радиоактивности в циркулирующей плазме приходится на неизмененный ирбесартан.

Ирбесартан метаболизируется в печени путем окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Окисление ирбесартана происходит, главным образом, при участии изофермента CYP2С9, участие изофермента CYP3A4 в метаболизме ирбесартана является незначительным. Основной метаболит, находящийся в системном кровотоке, - ирбесартана глюкуронид (около 6%).

Ирбесартан не метаболизируется с помощью большинства изоферментов, которые обычно участвуют в метаболизме лекарственных препаратов (изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 или CYP2E1), и не вызывает их ингибирования или индукции. Ирбесартан не индуцирует и не ингибирует изофермент CYP3А4.

Выведение

Ирбесартан и его метаболиты выводятся из организма, как через кишечник, так и почками. Менее 2% введенной дозы выделяется почками в виде неизмененного ирбесартана. Конечный T_1/2 составляет 11-15 ч. Общий клиренс в/в введенного ирбесартана составляет 157-176 мл/мин, а его почечный клиренс составляет 3-3.5 мл/мин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пол. У женщин (по сравнению с мужчинами) отмечались несколько более высокие плазменные концентрации ирбесартана. Однако связанных с полом различий в Т_1/2 и накоплении ирбесартана не выявлялось. Коррекции дозы ирбесартана у женщин не требуется. Не наблюдалось связанных с половой принадлежностью различий в эффектах ирбесартана.

Пациенты пожилого возраста. Значения AUC и C_max ирбесартана у пациентов пожилого возраста (65-80 лет) с клинически нормальной функцией почек и печени были приблизительно на 20-50% выше, чем у пациентов более молодого возраста (18-40 лет). Значения конечного T_1/2 были сопоставимыми. Не наблюдалось связанных с возрастом различий эффектов ирбесартана.

Нарушение функции печени. У пациентов с легкой (функциональный класс А или 5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренно выраженной (функциональный класс В или 7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью вследствие цирроза печени, фармакокинетические параметры ирбесартана существенно не изменяются.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек или пациентов, которым проводится гемодиализ, показатели фармакокинетики ирбесартана существенным образом не изменяются. Ирбесартан не выводится из организма с помощью гемодиализа.

Расовая принадлежность. У представителей негроидной расы без артериальной гипертензии AUC и Т_1/2 ирбесартана приблизительно на 20-25% выше, чем у представителей европеоидной расы; С_max ирбесартана у них была практически схожи с таковой у представителей европеоидной расы.

Всасывание

После приема препарата внутрь бикалутамид быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи не влияет на всасывание.

Распределение

Связывание с белками плазмы высокое (для рацемической смеси 96%, для (R)-энантиомера 99.6%).

При ежедневном приеме бикалутамида концентрация (R)-энантиомера в плазме увеличивается примерно в 10 раз вследствие длительного T_1/2, что делает возможным прием препарата 1 раз/сут.

При ежедневном приеме бикалутамида в дозе 50 мг C_ss (R)-энантиомера в плазме составляет около 9 мкг/мл. При приеме бикалутамида в дозе 150 мг ежедневно C_ss (R)-энантиомера составляет приблизительно 22 мкг/мл. При равновесном состоянии около 99% всех циркулирующих в крови энантиомеров составляет активный (R)-энантиомер.

Метаболизм

Интенсивно метаболизируется в печени путем окисления и образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой.

Выведение

Метаболиты выводятся почками и через кишечник примерно в равных соотношениях.

(S)-энантиомер выводится из организма гораздо быстрее (R)-энантиомера, T_1/2 последнего около 7 дней.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

На фармакокинетику (R)-энантиомера не влияют возраст, нарушение функции почек, легкое и умеренное нарушение функции печени.

Имеются данные о том, что у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени замедляется элиминация (R)-энантиомера из плазмы.

Беременность

Опыт по применению ирбесартана при беременности отсутствует. С учетом того, что при приеме ингибиторов АПФ беременными женщинами во II и III триместрах беременности наблюдались повреждение и гибель развивающегося плода, ирбесартан, как и любой другой препарат, который воздействует непосредственно на РААС, нельзя применять во время беременности (I, II, III триместры).

При диагностировании беременности в ходе лечения препарат следует немедленно отменить.

Период грудного вскармливания

Ирбесартан экскретируется с молоком у лактирующих крыс. Неизвестно, может ли ирбесартан/его метаболиты экскретироваться с грудным молоком у женщин. Во время грудного вскармливания прием ирбесартана противопоказан. Поэтому после оценки соотношения предполагаемой пользы от приема препарата для матери и потенциального риска для ребенка следует прекратить или грудное вскармливание, или прием ирбесартана.

Фертильность

В исследованиях у самцов и самок крыс ирбесартан не влиял на фертильность и репродуктивную функцию, даже в дозах, оказывающих некоторое токсическое действие на родителей (до 650 мг/кг/сут). Не наблюдалось значимого действия на количество желтых тел, имплантируемых эмбрионов или живых плодов. Ирбесартан не влиял на выживаемость, развитие или воспроизводство потомства.

Бикалутамид противопоказан женщинам и не должен назначаться беременным или в период грудного вскармливания.

Калумид не назначают детям.

Чрезмерное снижение АД у пациентов с гиповолемией

Препарат Апровель редко вызывал чрезмерное снижение АД у пациентов с артериальной гипертензией без другой сопутствующей патологии. Как и при приеме ингибиторов АПФ, чрезмерное снижение АД с соответствующей симптоматикой может развиться у пациентов с гиповолемией/гипонатриемией (например в результате интенсивной диуретической терапии, диареи, рвоты, соблюдения диеты с ограничением потребления поваренной соли), а также у пациентов, находящихся на гемодиализе. Гипонатриемия и/или гиповолемия должны быть скорректированы перед началом лечения препаратом Апровель , или следует рассмотреть вопрос о применении более низкой начальной дозы.

Гипогликемия

Препарат Апровель может вызывать гипогликемию, особенно у пациентов, получающих препараты для лечения сахарного диабета. Поэтому может потребоваться коррекция дозы препаратов для лечения сахарного диабета, таких как репаглинид или инсулин.

Заболеваемость и смертность плода/новорожденного

Хотя опыт применения препарата Апровель у беременных женщин отсутствует, сообщалось, что внутриутробное воздействие ингибиторов АПФ при приеме беременными женщинами во II и III триместрах может привести к нарушению развития и смерти плода. Препарат Апровель противопоказан к применению во время беременности, как и любой другой препарат, который оказывает прямое воздействие на РААС. Если беременность была выявлена во время лечения, применение препарата Апровель следует прекратить как можно скорее.

Пациенты с функцией почек, зависящей от активности РААС

Вследствие ингибирования РААС можно ожидать ухудшение функции почек у предрасположенных к этому пациентов. У пациентов с функцией почек, зависящей от активности РААС (пациенты с артериальной гипертензией и стенозом почечной артерии одной или обеих почек или пациенты с хронической сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по классификации NYHA), лечение лекарственными препаратами, которые воздействуют на РААС, ассоциировалось с олигурией и/или прогрессирующей азотемией и редко - с острой почечной недостаточностью и/или смертью. Нельзя исключить возможность возникновения подобного эффекта при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая ирбесартан.

Почечная недостаточность и трансплантация почки

При применении препарата Апровель у пациентов с почечной недостаточностью рекомендован периодический контроль концентрации калия и креатинина сыворотки крови. Нет клинических данных относительно применения препарата Апровель у пациентов, перенесших трансплантацию почки.

Пациенты с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа с нарушением функции почек

Благоприятное действие препарата Апровель в отношении замедления прогрессирования почечных и сердечно-сосудистых нарушений имело разную степень выраженности у разных групп пациентов: менее выражено оно было у женщин и пациентов, не относящихся к европеоидной расе.

В клиническом исследовании IDNT у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа с протеинурией (≥900 мг/сут), в подгруппе пациентов с высоким риском стеноза почечных артерий, ни у одного пациента, принимавшего препарат Апровель , не наблюдалось острого раннего повышения концентрации креатинина в сыворотке крови, связанного со стенозом почечных артерий.

Двойная блокада РААС при одновременном применении ирбесартана с ингибиторами АПФ или с алискиреном

Двойная блокада РААС при применении комбинации ирбесартана с ингибиторами АПФ или алискиреном не рекомендуется, т.к. по сравнению с монотерапией имеется повышенный риск резкого снижения АД, развития гиперкалиемии и нарушения функции почек.

Одновременное применение ирбесартана с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью с СКФ <60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ирбесартана с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Псориаз

У пациентов с псориазом (в т.ч. в анамнезе) решение о применении препарата следует принимать только после тщательной оценки соотношения риск/польза ввиду возможного обострения течения псориаза.

Гиперкалиемия

Как и при применении других лекарственных препаратов, влияющих на РААС, при лечении препаратом Апровель может развиваться гиперкалиемия, особенно при наличии почечной недостаточности и/или заболеваний сердца. У таких пациентов рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Стеноз аортального или митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Как и при применении других вазодилататоров, при назначении препарата Апровель пациентам с аортальным или митральным стенозом или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией требуется соблюдение осторожности.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно не реагируют на антигипертензивные препараты, ингибирующие РААС. Поэтому применение препарата Апровель в таких случаях нецелесообразно.

ИБС и/или клинически значимый атеросклероз сосудов головного мозга

Как и при применении других антигипертензивных средств, значительное снижение АД у пациентов с ИБС и/или выраженным атеросклерозом сосудов головного мозга может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта. Лечение следует проводить под строгим контролем АД.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и высокой скорости психомоторных реакций, не изучалось. Однако, исходя из фармакодинамических свойств, препарат не должен влиять на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности (в т.ч. работа на высоте, работа авиадиспетчера, работа с механизмами). В случае возникновения головокружения и слабости возможно снижение внимания и замедление психомоторных реакций, поэтому необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Учитывая возможность замедления выведения бикалутамида у пациентов с нарушением функции печени, целесообразно периодически оценивать функцию печени. Большинство изменений функции печени встречаются в течение первых 6 месяцев лечения препаратом бикалутамидом.

Калумид следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени. Изменения функции печени тяжелой степени при применении бикалутамида возникают редко (см. раздел "Побочное действие"), сообщалось о случаях с летальным исходом. В случае развития выраженных изменений функции печени прием препарата Калумид необходимо прекратить.

У пациентов с прогрессированием заболевания на фоне повышения уровня простатспецифического антигена (ПСА) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Калумид .

При назначении препарата Калумид пациентам, получающим антикоагулянты кумаринового ряда, рекомендуется регулярно контролировать протромбиновое время.

Пациентов с непереносимостью лактозы необходимо проинформировать о том, что 1 таблетка 150 мг содержит 191.625 мг лактозы моногидрата.

Учитывая возможность ингибирования бикалутамидом активности цитохрома Р450 (CYP3A4), следует проявлять осторожность при одновременном назначении препарата Калумид с препаратами, преимущественно метаболизирующимися с участием CYP3A4.

Снижение толерантности к глюкозе наблюдалась у мужчин, получавших агонисты ГнРГ. Это может приводить к развитию сахарного диабета или к утрате гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом. Следует контролировать содержание глюкозы в плазме крови у пациентов, получающих одновременно бикалутамид и агонисты ГнРГ.

В редких случаях на фоне приема бикалутамида наблюдались реакции фоточувствительности. Таким пациентам во время лечения рекомендуется избегать прямого воздействия солнечного или ультрафиолетового излучения и применять солнцезащитные средства. При стойких или тяжелых реакциях фоточувствительности следует назначить соответствующее симптоматическое лечение.

На фоне андрогенной депривационной терапии возможно удлинение интервала QT, хотя причинно-следственная связь с применением бикалутамида не установлена. До начала приема препарата Калумид у пациентов с анамнезом или факторами риска удлинения интервала QT, а также у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, которые могут удлинять интервал QT, следует тщательно оценивать соотношение польза/риск, включая вероятность развития полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Антиандрогенная терапия может вызывать морфологические изменения сперматозоидов. Хотя оценка влияния бикалутамида на морфологию сперматозоидов не проводилась, и такие изменения не были отмечены у пациентов, получавших бикалутамид, пациенты и/или их партнеры должны использовать надежные методы контрацепции во время и в течение 130 дней после терапии препаратом Калумид .

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении препарата Калумид может наблюдаться сонливость и головокружение. В связи с чем следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или иными движущимися механизмами.

Исходя из данных исследований in vitro, не ожидается взаимодействия ирбесартана с лекарственными средствами, метаболизирующимися при участии изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2E1 или CYP3A4. Ирбесартан, в основном, метаболизируется при участии изофермента CYP2C9 и, в меньшей степени, подвергается глюкуронированию.

Не наблюдалось значительного фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия при совместном применении ирбесартана с варфарином, лекарственным средством, метаболизирующимся при участии изофермента CYP2C9.

Ирбесартан не изменяет фармакокинетику дигоксина и симвастатина.

При совместном применении ирбесартана с гидрохлоротиазидом или нифедипином фармакокинетика ирбесартана не изменяется.

Лекарственные препараты, содержащие алискирен

Одновременное применение ирбесартана с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Ингибиторы АПФ

Применение ирбесартана в сочетании с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Препараты калия и калийсберегающие диуретики, гепарин

На основании опыта, полученного при применении других лекарственных средств, влияющих на РААС, при одновременном применении препаратов калия; заменителей соли, содержащих калий; калийсберегающих диуретиков или других лекарственных средств, способных повышать содержание калия в крови (гепарин), иногда может значительно повыситься сывороточная концентрация калия, что требует тщательного наблюдения за показателями калия плазмы крови у пациентов во время лечения.

НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2

При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2) возможно ослабление гипотензивного эффекта ирбесартана. У пациентов пожилого возраста, пациентов с гиповолемией или у пациентов с нарушением функции почек применение НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, одновременно с антагонистами рецепторов ангиотензина II, включая ирбесартан, может привести к ухудшению функции почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно являются обратимыми. Следует периодически контролировать функцию почек у пациентов, одновременно принимающих ирбесартан и НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2.

Репаглинид

Ирбесартан может ингибировать транспортер ОАТР1В1. В ходе клинического исследования сообщалось, что применение ирбесартана за 1 ч до приема репаглинида повышало C_max и AUC репаглинида (субстрата транспортера ОАТР1В1) в 1.8 и 1.3 раза соответственно. В рамках другого исследования не было зарегистрировано значимого фармакокинетического взаимодействия при совместном применении ирбесартана и репаглинида. Поэтому может потребоваться коррекция дозы репаглинида при лечении сахарного диабета у пациентов с артериальной гипертензией.

Препараты лития

Сообщалось об увеличении концентрации лития в сыворотке крови и повышении его токсичности при одновременном применении солей лития с ирбесартаном.

Диуретики и другие гипотензивные средства

При одновременном применении ирбесартана и других гипотензивных средств возможно усиление антигипертензивного действия. Ирбесартан может применяться с другими гипотензивными средствами, такими как бета-адреноблокаторы, БМКК длительного действия и тиазидные диуретики.

Предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах может приводить к гиповолемии и повышению риска чрезмерного снижения АД в начале лечения препаратом Апровель .

Нет данных о фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействиях между бикалутамидом и аналогами ГнРГ.

В исследованиях in vitro показано, что (R)-энантиомер бикалутамида ингибирует CYP3A4, в меньшей степени влияя на активность CYP2C9, 2C19 и 2D6.

Потенциальной способности бикалутамида к взаимодействию с другими лекарственными препаратами не обнаружено, однако при использовании бикалутамида в течение 28 дней на фоне приема мидазолама, площадь под кривой AUC мидазолама увеличивается на 80%.

Несовместим с терфенадином, астемизолом, цизапридом.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Калумид одновременно с циклоспорином или блокаторами кальциевых каналов. Возможно, потребуется снижение дозы этих препаратов, особенно, в случае потенцирования или развития побочных явлений. После начала применения или отмены препарата Калумид рекомендуют проводить тщательный мониторинг концентрации циклоспорина в плазме и клинического состояния пациента.

Одновременное применение препарата Калумид и препаратов, ингибирующих микросомальное окисление лекарственных средств, например, с циметидином или кетоконазолом, может привести к увеличению концентрации бикалутамида в плазме и, возможно, к увеличению частоты возникновения побочных эффектов.

Усиливает действие антикоагулянтов кумаринового ряда, варфарина (конкуренция за связь с белками).

Поскольку при антиандрогенной терапии возможен риск удлинения интервала QT, следует соблюдать осторожность при одновременном применении бикалутамида с лекарственными препаратами, вызывающими удлинение интервала QT, или препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт", такими как антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид), класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и другими.

Опыт применения препарата у взрослых пациентов в дозах до 900 мг/сут на протяжении 8 недель не выявил какой-либо токсичности.

Лечение: отсутствует какая-либо специфическая информация в отношении лечения передозировки препарата Апровель . При передозировке рекомендуется вызвать рвоту и/или провести промывание желудка. Следует установить постоянное наблюдение за состоянием пациента и, при необходимости, проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Ирбесартан не выводится из организма с помощью гемодиализа.

Случаи передозировки у человека не описаны. Специфический антидот неизвестен. Лечение симптоматическое. Проведение диализа не эффективно, т.к. бикалутамид прочно связывается с белками и не выводится почками в неизмененном виде. Показана общая поддерживающая терапия и мониторинг жизненно важных функций организма.