Педеа и Ропивабин

• лечение гемодинамически значимого открытого артериального протока у недоношенных новорожденных детей с гестационным возрастом менее 34 недель.

Анестезия при хирургических вмешательствах: эпидуральная блокада при хирургических вмешательствах, включая кесарево сечение; блокада крупных нервов и нервных сплетений; блокада отдельных нервов и местная инфильтрационная анестезия.

Купирование острого болевого синдрома: длительная эпидуральная инфузия или периодическое болюсное введение, например, для устранения послеоперационной боли или обезболивания родов; блокада отдельных нервов и местная инфильтрационная анестезия.

Препарат вводят только в/в. Лечение препаратом Педеа следует проводить только в отделении интенсивной терапии новорожденных под наблюдением опытного неонатолога.

Курс лечения включает в себя 3 в/в инъекции препарата, проводимые с интервалом в 24 ч.

Дозу ибупрофена подбирают в зависимости от массы тела следующим образом: первая инъекция - 10 мг/кг, вторая и третья инъекции - 5 мг/кг.

Препарат Педеа назначают в форме короткого 15-минутного вливания, предпочтительно, в неразбавленном виде. При необходимости вводимый объем может быть скорректирован 0.9% раствором хлорида натрия для инъекций или 5% раствором глюкозы для инъекций. Оставшийся неиспользованный раствор следует выбросить.

При определении общего объема введенного раствора следует учитывать общий суточный объем назначенной жидкости.

Если после первой или второй дозы у ребенка развивается анурия или явная олигурия, следующую дозу назначают только после восстановления нормального диуреза.

Если артериальный проток остается открытым через 24 ч после последней инъекции или открывается повторно, может быть назначен второй курс, состоящий из 3 доз, как описано выше.

Если после второго курса лечения состояние не изменяется, может потребоваться хирургическое лечение открытого артериального протока.

• угрожающая жизни инфекция;
• клинически выраженное кровотечение, особенно внутричерепное или желудочно-кишечное кровоизлияние;
• тромбоцитопения или нарушение свертывания крови;
• выраженное нарушение функции почек;
• врожденный порок сердца, при котором открытый артериальный проток является необходимым условием удовлетворительного легочного или системного кровотока (например, атрезия легочной артерии, тяжелая тетрада Фалло, тяжелая коарктация аорты);
• диагностированный или предполагаемый некротизирующий энтероколит;
• повышенная чувствительность к ибупрофену или любому вспомогательному веществу препарата.

Препарат следует использовать с осторожностью при подозрении на инфекционные заболевания.

Со стороны свертывающей системы крови: нарушения свертывания крови, приводящие к кровотечениям, например, кишечным и внутричерепным кровотечениям.

Со стороны дыхательной системы: нарушения дыхания и легочные кровотечения.

Со стороны пищеварительной системы: непроходимость и прободение кишечника.

Со стороны мочевыделительной системы: уменьшение объема образующейся мочи, присутствие крови в моче.

В настоящее время имеются данные приблизительно в отношении 1000 недоношенных новорожденных, найденные в литературе об ибупрофене и полученные в клинических исследованиях препарата Педеа . Причины неблагоприятных событий, наблюдающиеся у недоношенных новорожденных, оценить сложно, т.к. они могут быть связаны как с гемодинамическими последствиями открытого артериального протока, так и с прямыми эффектами ибупрофена.

Ниже перечислены описанные неблагоприятные события, классифицированные по системам органов и по частоте. Частоту событий определяли следующим образом: наблюдавшиеся очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), редко (>1/1000, <1/100).

Со стороны органов кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, нейтропения.

Со стороны нервной системы: часто - внутрижелудочковое кровоизлияние, перивентрикулярная лейкомаляция.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - бронхолегочная дисплазия; часто - легочное кровотечение; редко - гипоксемия (возникала в течение 1 ч после первой инфузии с нормализацией состояния в течение 30 мин после ингаляции оксидом азота).

Со стороны пищеварительной системы: часто - некротизирующий энтероколит, прободение кишечника; редко - желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - олигурия, задержка жидкости, гематурия; редко - острая почечная недостаточность.

Лабораторные показатели: очень часто - повышение концентрации креатинина в крови, снижение концентрации натрия в крови.

Аллергические реакции: кожные проявления, анафилактический шок.

Большинство побочных эффектов, возникающих при анестезии, связаны не с воздействием используемого анестетика, а с техникой проведения регионарной анестезии. Наиболее часто (более 1%) отмечались следующие неблагоприятные эффекты, которые были расценены как имеющие клиническое значение вне зависимости от того, была ли установлена причинно-следственная связь с применением анестетика.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, брадикардия, тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии.

Невропатия и нарушения функции спинного мозга (синдром передней спинальной артерии, арахноидит) обычно связаны с техникой проведения регионарной анестезии, а не с действием ропивакаина.

Прочие: повышение температуры тела, озноб, задержка мочеиспускания.

НПВС. Ибупрофен обладает противовоспалительной, анальгезирующей и жаропонижающей активностью. Ибупрофен представляет собой рацемическую смесь S(+)- и R(-)-энантиомеров. Исследования in vivo и in vitro свидетельствуют о том, что клиническая активность ибупрофена связана с S(+)-энантиомером. Ибупрофен является неселективным ингибитором ЦОГ, вызывающим снижение синтеза простагландинов.

Поскольку простагландины задерживают закрытие артериального протока после рождения, полагают, что подавление ЦОГ является основным механизмом действия ибупрофена при применении по данному показанию.

У недоношенных новорожденных ибупрофен значимо снижает концентрации простагландинов и их метаболитов в плазме, особенно PGE2 и 6-кето- PGF-1-альфа. У новорожденных, получивших 3 инъекции ибупрофена, низкие концентрации простагландинов сохранялись в период до 72 ч, тогда как через 72 ч после назначения лишь 1 инъекции ибупрофена наблюдалось повторное повышение концентрации простагландинов.

Местный анестетик амидного типа. Вызывает анестезию и оказывает анальгезирующее действие. В высоких дозах вызывает хирургическую анестезию, в более низких дозах - блокаду чувствительности с ограниченной непрогрессирующей двигательной блокадой.

Механизм действия связан с обратимым уменьшением проницаемости мембраны нервного волокна для ионов натрия. Вследствие этого происходит уменьшение скорости деполяризации и увеличение порога возбудимости, что приводит к местной блокаде нервных импульсов.

При значительно повышенной дозе оказывает угнетающее действие на ЦНС и миокард (снижает возбудимость и автоматизм, ухудшает проводимость). Ропивакаин характеризуется длительным действием. Продолжительность анестезии зависит от дозы и пути введения, но не зависит от присутствия вазоконстриктора.

Распределение

C_max в плазме после назначения первой и последней поддерживающей дозы составляют около 35-40 мг/л, независимо от гестационного и постнатального возраста детей. Через 24 ч после назначения последней дозы 5 мг/кг остаточные концентрации составляют около 10-15 мг/л.

Концентрации S-энантиомера в плазме значительно выше концентраций R-энантиомера, что отражает быструю хиральную инверсию R-формы в S-форму в соотношении, сходном с наблюдающимся у взрослых (приблизительно 60%).

Кажущийся V_d составляет в среднем 200 мл/кг (62-350 мл/кг по данным разных исследований). Центральный V_d может зависеть от статуса протока и снижаться по мере закрытия протока.

Большая часть ибупрофена, как и других НПВС, связана с альбумином плазмы, хотя в плазме новорожденных это связывание выражено значимо меньше (95%), чем в плазме взрослых (99%). В сыворотке новорожденных ибупрофен конкурирует с билирубином за связывание с альбумином, вследствие чего при высоких концентрациях ибупрофена свободная фракция билирубина может увеличиваться.

Выведение

Скорость элиминации ибупрофена у новорожденных значительно ниже, чем у взрослых и детей более старшего возраста; T_1/2 составляет около 30 ч (16-43 ч). По мере увеличения гестационного возраста, по крайней мере, в возрасте 24-28 недель, клиренс обоих энантиомеров увеличивается.

После эпидурального введения ропивакаин полностью абсорбируется из эпидурального пространства. Абсорбция носит двухфазный характер. Концентрация ропивакаина в плазме крови зависит от дозы, пути введения и васкуляризации области инъекции.

Фармакокинетика ропивакаина линейная, C_max в плазме крови пропорциональна дозе.

V_d ропивакаина составляет 47 л. Связывание в плазме крови происходит в основном с α₁-кислыми гликопротеинами, несвязанная фракция составляет около 6%.

Длительное эпидуральное введение ропивакаина приводит к повышению общего содержания ропивакаина в плазме крови, что обусловлено послеоперационным увеличением уровня α₁-кислых гликопротеинов в крови. При этом концентрация несвязанного, фармакологически активного ропивакаина меняется в гораздо меньшей степени, чем его общая концентрация в плазме крови.

Активно метаболизируется в организме, главным образом путем гидроксилирования. Основной метаболит - 3-гидрокси-ропивакаин.

T_1/2 в начальной и терминальной фазах составляет, соответственно, 14 мин и 4 ч. Общий плазменный клиренс - 440 мл/мин. После в/в введения около 86% дозы выводится с мочой, главным образом в виде метаболитов, и только около 1% дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Около 37% 3-гидрокси-ропивакаина выводится с мочой в основном в виде конъюгатов.

Предназначен для использования только у новорожденных.

Применение при беременности возможно в случаях, когда потенциальная польза терапии матери превышает существующий риск для плода. Имеются данные об отсутствии отрицательных эффектов при применении ропивакаина в акушерстве для анестезии или анальгезии. Ропивакаин хорошо проникает через плацентарный барьер. Связывание с белками плазмы крови у плода ниже, чем у матери.

При необходимости применения в период лактации следует учитывать, что ропивакаин в небольшом количестве выделяется с грудным молоком.

Препарат Педеа следует вводить с большой осторожностью, чтобы не допустить экстравазации с последующим возможным раздражением тканей.

Поскольку ибупрофен может подавлять агрегацию тромбоцитов, недоношенные новорожденные нуждаются в пристальном наблюдении, направленном на выявление признаков кровотечения.

Поскольку ибупрофен может снижать клиренс аминогликозидов, при совместном назначении аминогликозидов и ибупрофена рекомендуется постоянно контролировать концентрации этих соединений в сыворотке.

Поскольку показано, что in vitro ибупрофен конкурентно вытесняет билирубин из места связывания с альбумином, у недоношенных новорожденных может повышаться риск билирубиновой энцефалопатии. В связи с этим ибупрофен не следует назначать новорожденным с выраженной неконъюгированной гипербилирубинемией.

Рекомендуется пристально наблюдать за функцией почек и ЖКТ.

Перед назначением препарата Педеа необходимо провести соответствующее эхокардиографическое обследование, для того, чтобы подтвердить гемодинамически значимый открытый артериальный проток и исключить легочную гипертензию и иные врожденные пороки сердца с сопутствующим незаращением артериального протока.

Поскольку профилактическое использование Педеа в первые три дня жизни (начинавшееся в первые 6 ч жизни) недоношенных новорожденных с гестационным возрастом менее 28 недель сопровождалось увеличением частоты неблагоприятных событий со стороны легких и почек, препарат Педеа не следует использовать в профилактических целях.

Являясь НПВП, ибупрофен может маскировать симптомы инфекционных заболеваний.

Показано, что при лечении по рекомендованной схеме недоношенных новорожденных детей с гестационным возрастом менее 27 недель частота закрытия артериального протока невысока.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не применимо. Предназначен для использования только у новорожденных.

Процедуру регионарной анестезии должен проводить опытный специалист при наличии оборудования и лекарственных препаратов для проведения реанимационных мероприятий. До начала выполнения больших блокад должны быть установлены в/в катетеры.

С осторожностью следует вводить ропивакаин пациентам с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (в т.ч. с частичной или полной блокадой сердца, прогрессирующим циррозом печени, значительным нарушением функции почек). Для снижения риска развития тяжелых побочных эффектов необходимо предварительное лечение сопутствующих заболеваний перед проведением больших блокад, а также коррекция используемой дозы анестетика. У больных с тяжелыми заболеваниями печени из-за нарушения элиминации может возникнуть необходимость уменьшения дозы ропивакаина при повторных введениях. Обычно у больных с нарушениями функции почек при однократном введении или при кратковременной инфузии не требуется коррекции доз. Однако при хронической почечной недостаточности часто наблюдаются ацидоз и гипопротеинемия, что повышает риск системного токсического действия ропивакаина. В таких случаях дозы ропивакаина следует уменьшить.

При случайном внутрисосудистом введении ропивакаина возможно развитие симптомов интоксикации, проявляющихся немедленно или в отсроченный период.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение ропивакаина может приводить к временному нарушению двигательных функций, координации движений и скорости психомоторных реакций. Период времени, через который можно заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания, устанавливают индивидуально.

Ибупрофен может ослаблять эффекты диуретиков; у пациентов с обезвоживанием диуретики могут повышать риск нефротоксичности НПВС.

Ибупрофен может усиливать эффект антикоагулянтов и повышать риск развития кровотечений.

При одновременном применении с ГКС ибупрофен может повышать риск развития желудочно-кишечных кровотечений.

Поскольку ибупрофен и оксид азота подавляют функцию тромбоцитов, их комбинация теоретически повышает риск возникновения кровотечений.

Следует избегать сопутствующего использования двух и более НПВС в связи с повышением риска побочных реакций.

Поскольку ибупрофен может снижать клиренс аминогликозидов, при одновременном назначении этих препаратов может повышаться риск нефротоксичности и ототоксичности.

Фармацевтическое взаимодействие

Препарат Педеа не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме 0.9% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы.

Раствор Педеа не должен контактировать с кислыми растворами, например, растворами некоторых антибиотиков или диуретиков. Чтобы не допустить существенных изменений рН, вызванных присутствием кислых лекарственных препаратов, которые могли оставаться в инфузионной системе, перед и после назначения Педеа необходимо промыть инфузионную систему 1.5-2 мл 0.9% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы.

Запрещается использовать хлоргексидин для дезинфекции шейки ампулы, поскольку раствор Педеа не совместим с этим соединением. Для дезинфекции ампулы перед использованием рекомендуется использовать 60% этиловый спирт. После дезинфекции шейки ампулы антисептиком ампулу следует полностью высушить и лишь после этого вскрывать, чтобы исключить взаимодействие антисептика с раствором Педеа .

Не известно ни одного случая передозировки, связанной с в/в введением ибупрофена недоношенным новорожденным детям.

Однако описана передозировка у детей, получавших ибупрофен для приема внутрь.

Наблюдавшиеся симптомы включали угнетение ЦНС, судороги, желудочно-кишечные расстройства, брадикардию, артериальную гипотензию, одышку, нарушение функции почек и гематурию.

Описаны случаи массивной передозировки (после приема доз более 1000 мг/кг), сопровождавшиеся комой, метаболическим ацидозом и проходящей почечной недостаточностью. После проведения стандартного лечения все пациенты выздоровели. Зарегистрирован один случай передозировки с летальным исходом: после приема препарата в дозе 469 мг/кг у 16-месячного ребенка в связи с остановкой дыхания, развитием судорожного синдрома и последующей аспирационной пневмонии.

Лечение: проводят симптоматическую терапию.