Пемджем и Проксокарпин

Местно-распространенный или метастатический неплоскоклеточный (несквамозный), немелкоклеточный рак легкого - в комбинации с цисплатином в качестве первой линии терапии.

Местно-распространенный или метастатический неплоскоклеточный (несквамозный), немелкоклеточный рак легкого без прогрессирования заболевания после четырех циклов первой линии химиотерапии на основе препаратов платины - для поддерживающей терапии.

Местно-распространенный или метастатический, неплоскоклеточный, немелкоклеточный рак легкого - в качестве монотерапии для терапии второй линии.

Лечение злокачественной мезотелиомы плевры у пациентов, ранее не получавших химиотерапию, с неоперабельной опухолью или при наличии противопоказаний к хирургической операции.

• различные формы глаукомы (первичная открытоугольная, закрытоугольная, врожденная, юношеская, вторичная);
• недостаточная эффективность монотерапии проксодололом или пилокарпином.

Препарат следует закапывать в коньюнктивальный мешок глаза по 1 капле 2 раза/сут.

Беременность, лактация, повышенная чувствительность к пеметрекседу.

Пеметрексед не предназначен для терапии пациентов с плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого.

• бронхиальная астма;
• бронхообструктивные заболевания легких;
• хроническая сердечная недостаточность;
• брадикардия;
• артериальная гипотензия;
• AV-блокада II-III степени;
• воспаление переднего отдела сосудистой оболочки глаза (радужки, цилиарного тела) - ирит, иридоциклит;
• беременность;
• индивидуальная повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, нейтропения, анемия; часто - тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, повышение уровня АЛТ и АСТ; часто - запоры, боль в животе.

Дерматологические реакции: очень часто - сыпь/шелушение; часто - кожный зуд, алопеция; редко - многоформная эритема.

Со стороны периферической нервной системы: часто - сенсорная или моторная невропатия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - повышение уровня креатинина.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - суправентрикулярная тахикардия.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - лихорадка, фебрильная нейтропения, аллергические реакции и присоединение вторичных инфекций без нейтропении.

Со стороны органа зрения: жжение, миоз, спазм аккомодации, слезотечение, кратковременное ухудшение зрения, обусловленное сужением зрачка, боль в глазу, аллергический конъюнктивит, дерматит кожи век.

Системные побочные эффекты: головная боль, ринорея; редко - бронхоспазм, слюнотечение, замедление ЧСС, снижение АД.

Противоопухолевое средство, антиметаболит. Является антифолатом, ингибирует тимидилат-синтетазу (TC), дигидрофолат-редуктазу (ДГФР), глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (ГАРФТ) - ключевые фолат-зависимые ферменты при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолил-полиглутамат-синтетазы. Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами ТС, ГАРФТ. Полиглутамация - это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормальных тканях. У полиглутамированных метаболитов увеличен T_1/2, вследствие этого увеличивается продолжительность действия препарата на опухолевые клетки.

При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

Комбинированный противоглаукомный препарат.

Проксодолол - неселективный бета-адреноблокатор, который обладает также избирательным альфа-адреноблокирующим эффектом. Угнетает продукцию водянистой влаги.

Пилокарпин - м-холиномиметик, увеличивает отток внутриглазной жидкости, вследствие раскрытия угла передней камеры и деблокады шлеммова канала.

Действующие вещества обладают аддитивным эффектом.

Действие препарата начинается через 1 ч после инстилляции, достигает максимума через 4-6 ч и продолжается более 24 ч.

Препарат не оказывает повреждающего действия на ткани глаза.

В равновесном состоянии V_d пеметрекседа составляет 16.1 л. Связывание с белками плазмы – около 81%.

Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени.

В первые 24 ч после введения 70-90% выводится почками в неизмененном виде. Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 92 мл/мин, T_1/2 из плазмы составляет 3.5 ч у пациентов с нормальной функцией почек.

При почечной недостаточности тяжелой степени связывание с белками плазмы не изменяется.

В связи с недостатком опыта не рекомендуется применять препарат при беременности и в период лактации.

Применение Проксокарпина в эти периоды возможно только в тех случаях, когда ожидаемый лечебный эффект превышает риск развития побочных эффектов.

Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.

Перед началом применения абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥1500/мкл, тромбоцитов ≥100 000/мкл.

Назначение фолиевой кислоты и витамина В₁₂ снижает токсичность пеметрекседа и необходимость уменьшения дозы при гематологической и негематологической токсичности 3-4 степени, в т.ч. нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекции с нейтропенией 3-4 степени.

Больным с клиническими проявлениями асцита и плеврита необходимо дренирование выпота перед началом применения пеметрекседа, т. к. влияние этих состояний на действие пеметрекседа не известно.

Пеметрексед не рекомендуется применять в педиатрии, т.к. безопасность и эффективность применения у детей не установлена.

Проксокарпин хорошо сочетается с бета-адреноблокаторами и другими препаратами для лечения глаукомы.

В случае острого приступа закрытоугольной глаукомы пилокарпин можно применять отдельно или в комбинации с ингибиторами карбоангидразы.

В период применения препарата не рекомендуется ношение мягких контактных линз. При использовании жестких линз следует их снять перед закапыванием и вновь надеть через 15-20 минут после инстилляции препарата.

Лечение следует проводить при регулярном контроле внутриглазного давления.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых после закапывания теряется четкость зрения, не рекомендуется водить машину или работать со сложной техникой, требующей четкости зрения сразу после закапывания препарата.

Совместное применение с нефротоксичными препаратами и/или веществами, выводящимися почками, может снизить клиренс пеметрекседа.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что пеметрексед минимально взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются CYP3A , CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2.

Фармакокинетика пеметрекседа не меняется при применении фолиевой кислоты внутрь, витамина В₁₂ в/м и при комбинированном применении c цисплатином. Общий клиренс платины не нарушается при применении пеметрекседа.

Пеметрексед можно применять совместно с ибупрофеном (по 400 мг 4 раза/сут) у больных с нормальной функцией почек (КК≥80 мл/мин). При назначении ибупрофена вместе с пеметрекседом у больных с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК 45-79 мл/мин) необходимо соблюдать осторожность.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не рекомендуется применение НПВС с коротким T_1/2 в течение 2 дней перед применением пеметрекседа, в день применения и в течение 2 дней после применения.

Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВС с большим T_1/2, все пациенты, получающие НПВС, должны прервать их применение минимум за 5 дней до приема пеметрекседа, в день приема и в течение 2 дней после приема. Если требуется совместное назначение НПВС, пациентам необходим строгий мониторинг токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны ЖКТ.

Пеметрексед несовместим с раствором Рингера лактата и раствором Рингера.

Совместное применение пеметрекседа с другими препаратами и растворами не исследовано и поэтому не рекомендуется.

Антагонистами пилокарпина являются атропин и другие м-холиноблокаторы.

М-холиностимулирующая активность пилокарпина снижается при комбинации с трициклическими антидепрессантами, производными фенотиазина, хлорпротиксеном, клозапином; усиливается - при комбинации с антихолинэстеразными средствами.

Возможно развитие брадикардии и снижение АД во время общей анестезии с применением фторотана.

Симптомы: тошнота и брадикардия.

Лечение симптоматическое. Атропин можно применять как специфический антидот. При выраженной брадикардии из-за передозировки м-холиномиметика вводят 0.5-2 мг атропина парентерально.