Пенестер и Тимоглобулин

• лечение ДГПЖ и профилактика урологических осложнений с целью:
  • снижения риска острой задержки мочи;
  • снижения риска необходимости проведения хирургических вмешательств, в т.ч. ТУРП и простатэктомии;
• лечение с целью уменьшения размеров увеличенной предстательной железы, улучшения мочеиспускания и уменьшения выраженности симптомов, связанных с ДГПЖ;
• в сочетании с доксазозином для снижения риска прогрессирования симптомов, связанных с ДГПЖ.

• иммуносупрессия при трансплантации органов: профилактика и лечение реакций отторжения трансплантата;
• профилактика острой и хронической реакции "трансплантат против хозяина" после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;
• лечение острой реакции "трансплантат против хозяина", резистентной к терапии ГКС;
• лечение апластической анемии.

Препарат принимают внутрь по 5 мг 1 раз/сут, независимо от приема пищи.

Продолжительность терапии до оценки ее эффективности должна составлять не менее 6 мес, поэтому курс лечения должен быть достаточно длительным.

Финастерид можно применять в виде монотерапии, а также в комбинации с доксазозином.

Нет достаточных клинических данных о применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью.

У пациентов с различными стадиями почечной недостаточности (при снижении КК до 9 мл/мин) коррекция дозы не требуется, поскольку специальные исследования не продемонстрировали каких-либо изменений фармакокинетического профиля финастерида.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется, хотя фармакокинетические исследования указывают на то, что выведение финастерида у пациентов старше 70 лет несколько снижается.

Способ применения

Препарат предназначен для внутривенного инфузионного введения.

Приготовление инфузионного раствора

Содержимое флакона при осторожном встряхивании растворяют в 5 мл воды для инъекций (полученная концентрация IgG составляет 5 мг/мл). Восстановленный раствор должен быть прозрачным или слабо опалесцирующим, не содержащим нерастворившихся частиц. В случае присутствия нерастворившихся частиц следует продолжить осторожно встряхивать флакон до их исчезновения. Однако время растворения не должно превышать 2 мин. Если частицы все же сохраняются, то содержимое флакона применению не подлежит. Рекомендуется использование восстановленного раствора сразу после его приготовления. Каждый флакон с препаратом предназначен только для однократного использования. В зависимости от необходимой суточной дозы может потребоваться провести восстановление лиофилизата в нескольких флаконах с препаратом Тимоглобулин .

После восстановления лиофилизата в каждом из флаконов, полученные растворы объединяют и набранную, таким образом суточную дозу препарата, разводят в одном из инфузионных растворов (натрия хлорид изотонический раствор для инъекций 0,9% или глюкоза 5 % раствор для инъекций) до получения конечного инфузионного объема от 50 до 500 мл (обычно 50 мл/флакон).

Рекомендуется немедленное введение разведенного препарата. Если разведенный препарат не может быть использован сразу, допускается его хранение в течение не более 24 ч при температуре от 2 до 8°С при условии, что при восстановлении и разведении раствора препарата были соблюдены условия контролируемой асептики.

Любые остатки препарата и расходные материалы должны быть утилизированы в соответствии с действующими правилами.

Препарат следует вводить медленно в крупную вену через 0,2 мкм-ый системный фильтр для гарантированной очистки от следов нерастворившихся частиц препарата. Скорость введения должна быть отрегулирована так, чтобы общая продолжительность инфузии составляла не менее 4 ч.

Кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин обычно применяют в комбинации с несколькими иммунодепрессивными препаратами.

До начала лечения рекомендуется провести предварительное внутривенное введение глюкокортикостероидов и антигистаминных препаратов.

Режим дозирования

Дозы препарата Тимоглобулин зависят от показаний к применению, схемы введения и возможной комбинации с другими иммунодепрессивными препаратами. Ниже представлены стандартные рекомендации по режиму дозирования препарата. Лечение может быть прекращено без постепенного снижения дозы.

Иммуносупрессия при трансплантации органов

• Профилактика острой реакции отторжения трансплантата: 1-1,5 мг/кг/сут в течение 2-9 дней после пересадки почки, поджелудочной железы или печени и в течение 2-5 дней после пересадки сердца, что соответствует кумулятивной дозе 2 - 7,5 мг/кг после пересадки сердца и 2-13,5 мг/кг после пересадки других органов.
• Лечение острой реакции отторжения трансплантата: 1,5 мг/кг/сут в течение 3-14 дней, что соответствует кумулятивной дозе 4,5-21 мг/кг.

Профилактика острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина»

После операций по пересадке костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток от родственных HLA-неидентичных доноров или от неродственных HLA-идентичных доноров, у взрослых пациентов рекомендуется применять Тимоглобулин в дозе 2,5 мг/кг/сут за 1-4 дня до трансплантации, что соответствует кумулятивной дозе 7,5 - 10 мг/кг.

Лечение острой реакции «трансплантат против хозяина», резистентной к терапии глюкокортикостероидами

Доза подбирается индивидуально и обычно составляет от 2 до 5 мг/кг/сут в течение 5 дней.

Лечение апластической анемии

2,5 - 3,5 мг/кг/сут в течение 5 дней, что соответствует кумулятивной дозе 12,5 - 17,5 мг/кг.

Коррекция дозы

При развитии тромбоцитопении и/или лейкопении (включая лимфопению и нейтропению) требуется коррекция дозы. В тех случаях, когда тромбоцитопения и/или лейкопения не являются проявлением основного заболевания или не связаны с патологией, для лечения которой применялся Тимоглобулин , рекомендуется:

• уменьшение дозы, если число тромбоцитов составляет от 50000 до 75000 клеток/мм³ или, если число лейкоцитов составляет от 2000 до 3000 клеток/мм³;
• приостановление лечения препаратом Тимоглобулин в случае развития персистирующей тяжелой тромбоцитопении (<50000 клеток/мм³) или лейкопении (<2000 клеток/мм³).

• повышенная чувствительность к финастериду и/или другим компонентам препарата;
• наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозы/галактозы;
• беременность и применение препарата у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом;
• возраст до 18 лет.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с большим объемом остаточной мочи и/или существенно сниженной скоростью мочеиспускания (пациенты должны регулярно наблюдаться врачом на предмет выявления обструктивной уропатии), пациентам с печеночной недостаточностью, а также пациентам пожилого возраста.

• острые или хронические инфекции;
• гиперчувствительность к белкам кролика или любому другому компоненту препарата;
• развитие аллергических реакций на предшествующее введение препарата Тимоглобулин .

С осторожностью:

• у пациентов, которые ранее получали кроличьи иммуноглобулины, так как имеется риск развития реакций по типу сывороточной болезни.

Нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований (исследование PLESS)

Побочные реакции разделены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA. Частота побочных реакций определялась соответственно следующей градации (классификация ВОЗ): очень часто (более 1/10); часто (от более 1/100 до менее 1/10); нечасто (от более 1/1000 до менее 1/100); редко (от более 1/10 000 до менее 1/1000); очень редко (от менее 1/10 000, включая отдельные сообщения).

Нарушения психики: часто - снижение либидо.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - нарушение сексуальной функции; нечасто - нарушение эякуляции, уменьшение объема эякулята, увеличение грудных желез, болезненность в области грудных желез.

В рамках исследования MTOPS сравнивалось применения финастерида в дозе 5 мг/сут (n=768), доксазозина в дозе 4 мг/сут или 8 мг/сут (n=756), комбинированной терапии финастеридом в дозе 5 мг/сут и доксазозином в дозе 4 или 8 мг/сут (n=786), и плацебо (n=737). Согласно результатам данного исследования профиль безопасности и переносимости комбинированной терапии в целом совпадал с профилем ее отдельных компонентов. Частота нарушений эякуляции у пациентов, получающих комбинированную терапию, была сопоставимой с суммой частоты возникновения данного нежелательного явления на фоне двух видов монотерапии.

Было проведено 7-летнее плацебо-контролируемое исследование РСРТ, в котором участвовали 18 882 здоровых мужчины. Доступные для анализа данные пункционной биопсии предстательной железы были получены в отношении 9060 субъектов, при этом рак предстательной железы был выявлен у 803 (18.4%) мужчин, получавших финастерид в суточной дозе 5 мг, и у 1147 (24.4%) мужчин, получавших плацебо. Согласно результатам пункционной биопсии рак предстательной железы с балловым показателем 710 по шкале Глисона был диагностирован у 280 (6.4%) мужчин из группы получавших финастерид в суточной дозе 5 мг, в то время как в группе плацебо рак с такой степенью дифференцировки был диагностирован у 237 (5.1%) пациентов. Результаты дополнительного анализа свидетельствовали о том, что увеличение распространенности низкодифференцированного рака предстательной железы, наблюдавшееся в группе пациентов, получавших финастерид в суточной дозе 5 мг, может быть объяснено системной ошибкой при оценке результатов, связанной с влиянием терапии финастеридом в дозе 5 мг 1 раз/сут на объем предстательной железы. Из общего числа случаев рака предстательной железы, диагностированных в данном исследовании, на момент постановки диагноза примерно 98% случаев были отнесены к локализованному раку (клиническая стадия T1 или T2). Клиническая значимость данных об опухолевом процессе со степенью дифференцировки 7-10 баллов по шкале Глисона неизвестна.

Сведения, полученные на основании пострегистрационного опыта применения препарата

Частота нежелательных реакций неизвестна, т.к. на основании полученных данных установить частоту и причинно-следственную связь с действием финастерида не всегда возможно, поскольку сообщения о данных реакциях поступали добровольно по популяции неизвестного размера.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности, в т.ч. кожный зуд, крапивница, ангионевротический отек (включая отек губ, лица и гортани).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - ощущение сердцебиения.

Нарушения психики: частота неизвестна - депрессия, снижение либидо, которое сохраняется после прекращения терапии.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна - сексуальная дисфункция (эректильная дисфункция и нарушения эякуляции), которая сохраняется после прекращения лечения, болезненность яичек, мужское бесплодие и/или снижение качества семенной жидкости. После отмены финастерида качество семенной жидкости приходило в норму или улучшалось.

Лабораторные показатели

При оценке результатов лабораторных исследований необходимо учитывать, что у пациентов, получающих лечение финастеридом, содержание ПСА в плазме крови снижается. У большинства пациентов в течение первых месяцев терапии отмечается быстрое снижение показателя ПСА с его последующей стабилизацией. Исходное значение ПСА, устанавливающееся после проведения терапии финастеридом, составляет примерно половину соответствующего показателя, отмечавшегося до начала лечения. Таким образом, у пациентов, получающих лечение финастеридом в течение 6 месяцев или более, значение ПСА следует удваивать в сравнении с нормальными значениями мужчин, не получавших лечения. Других различий в значениях стандартных лабораторных показателей между группами пациентов, получавших финастерид и плацебо, не наблюдалось.

Безопасность препарата Тимоглобулин изучена у 240 пациентов, которым препарат вводился с целью предотвращения реакции острого отторжения трансплантата после операции по пересадке почки.

Нежелательные реакции, приведенные ниже, представляют собой обобщенные данные по всем нежелательным действиям, отмечавшимся в ходе этого исследования, вне зависимости от их связи с препаратом Тимоглобулин .

Частота встречаемости определялась следующим образом: очень часто: (>1/10), часто: (от > 1/100 до <1/10).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: диспноэ.

Нарушения со стороны ЖКТ

Часто: диарея, нарушения глотания, тошнота, рвота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: зуд, кожная сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани и системные реакции

Часто; миалгия.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто: инфекции.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Часто: злокачественные опухоли.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: гипотензия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: лихорадка.

Часто: озноб.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: сывороточная болезнь.

Реакции на инфузию (РИ) и нарушения со стороны иммунной системы

РИ могут возникнуть на введение препарата Тимоглобулин после первой или второй инфузии в ходе одного курса лечения. Клинические проявления РИ могут выражаться следующими признаками и симптомами: лихорадка, озноб, одышка, тошнота/рвота, диарея, артериальная гипотензия или гипертензия, чувство дискомфорта, кожная сыпь и/или сильная головная боль. РИ препарата Тимоглобулин обычно легко выражены и быстро проходят, а также поддаются коррекции снижением скорости инфузии и/или соответствующей лекарственной терапией. Однако есть сообщения о развитии серьезных анафилактических реакций и в очень редких случаях, в отсутствие экстренной терапии таких пациентов эпинефрином (адреналином) о развитии анафилактических реакций со смертельным исходом. Сообщалось об РИ, проявляющихся в виде синдрома высвобождения цитокинов (СВЦ), связанного с высвобождением цитокинов активированными моноцитами и лимфоцитами. О тяжелых и потенциально угрожающих жизни СВЦ сообщалось редко. В период пост-маркетингового наблюдения отмечены редкие случаи тяжелого СВЦ, сопровождавшегося кардио-респираторной дисфункцией (включая гипотензию, острый респираторный дистресс синдром, отек легких, инфаркт миокарда, тахикардию и/или смерть).

Пост-маркетинговое наблюдение за препаратом зафиксировало сообщения о таких реакциях, как лихорадка, кожная сыпь, артралгия и/или миалгия, указывающих на возможное развитие сывороточной болезни. Сывороточная болезнь может возникнуть в период от 5 до 15 дня после начала терапии препаратом Тимоглобулин . Симптомы обычно проходят сами или быстро устраняются введением глюкокортикостероидов.

Также сообщалось о местных нежелательных реакциях, таких, как: боль в месте введения и периферический тромбофлебит.

Нежелательные реакции, обусловленные иммуносупрессией

Инфекции, рецидив инфекции и сепсис отмечались в случаях применения препарата Тимоглобулин в комбинации с несколькими иммунодепрессивными препаратами. В редких случаях отмечалось развитие злокачественных опухолей, включая, но не ограничиваясь, посттрансплантационной лимфопролиферативной болезнью (ПТЛБ), а также другими лимфомами и солидными опухолями.

Финастерид - синтетическое 4-азастероидное соединение. Является специфическим конкурентным ингибитором 5α-редуктазы II типа - внутриклеточного фермента, который превращает тестостерон в активный андроген - дигидротестостерон (ДГТ). При доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) ее увеличение зависит от превращения тестостерона в ДГТ в простате. Финастерид высокоэффективно снижает концентрацию ДГТ как в плазме крови, так и в ткани предстательной железы. Подавление образования ДГТ сопровождается уменьшением размеров предстательной железы, увеличением максимальной скорости мочеиспускания и снижением выраженности симптомов, связанных с гиперплазией предстательной железы.

Финастерид не обладает сродством к рецепторам андрогенов.

Согласно результатам клинического исследования (PLESS), в котором участвовали пациенты с умеренно или значительно выраженными симптомами ДГПЖ и увеличением предстательной железы, финастерид снижал частоту возникновения острой задержки мочи с 7/100 до 3/100 за 4-летний период, а частоту необходимости в хирургическом вмешательстве (трансуретральной резекции простаты (ТУРП) или простатэктомии) — с 10/100 до 5/100. Эти изменения также ассоциировались с улучшением симптоматики ДГПЖ (снижение на 2 пункта по шкале симптомов quasi-AUA), устойчивым уменьшением объема предстательной железы приблизительно на 20% и стабильным увеличением скорости тока мочи.

Исследование MTOPS (Medical Therapy Of Prostate Symptoms) продолжительностью от 4 до 6 лет, в рамках которого 3047 мужчин с симптомами ДГПЖ были рандомизированы на группы, получающие: финастерид в дозе 5 мг/сут; доксазозин в дозе 4 мг/сут или 8 мг/сут; комбинацию финастерида в дозе 5 мг/сут и доксазозина в дозе 4 мг/сут или 8 мг/сут; или плацебо. Лечение приводило к значимому снижению риска клинического прогрессирования ДГПЖ, которое на фоне применения финастерида составило 34% (р=0.002), доксазозина - 39% (р<0.001) и комбинированной терапии - 67% (р<0.001) относительно плацебо. В большинстве случаев прогрессирование ДГПЖ (274 из 351) проявлялось усугублением симптоматики ДГПЖ на ≥4 балла по шкале IPSS (International Prostate Symptom Score), при этом среди пациентов, получавших финастерид, риск усугубления симптомов, оцениваемых балловым показателем, снижался на 30% (95%-й ДИ: 6-48%), среди получавших доксазозин - на 46% (95%-й ДИ: 25-60%), а среди получавших комбинированную терапию - на 64% (95%-й ДИ: 48-75%) относительно группы плацебо. Среди пациентов, получавших финастерид, риск возникновения острой задержки мочи был снижен на 67% (р=0.011), в группе получавших доксазозин - на 31% (р=0.296), а в группе получавших комбинированную терапию - на 79% (р=0.001) относительно группы плацебо. Значимое отличие от плацебо наблюдалось лишь в группах пациентов, получавших финастерид и комбинированную терапию.

Кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин представляет собой селективный иммунодепрессивный препарат, воздействующий на Т-лимфоциты.

Механизм действия

Снижение количества лимфоцитов, вероятно, является главным механизмом иммуносупрессии, вызываемой кроличьим антитимоцитарным иммуноглобулином, который распознает большинство молекул, вовлеченных в каскад активации Т-клеток в реакции отторжения трансплантата, таких как: CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR и HLA 1 класса.

Т-лимфоциты элиминируются из кровотока путем комплемент-зависимого лизиса и, что более вероятно, за счет опсонизации Т-лимфоцитов, с их последующей элиминацией моноцитарно-фагоцитарной системой.

Кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин, помимо снижения количества Т-лимфоцитов, вызывает активацию других функций лимфоцитов, связанных с их иммунодепрессивной активностью.

In vitro, в концентрации около 0,1 мг/мл, Тимоглобулин активирует Т-лимфоциты и стимулирует их пролиферацию (одинаковым образом для субпопуляций CD4+ и CD8+) с синтезом интерлейкина-2 и интерферона-γ, и экспрессией CD25. Эта митогенная активность реализуется в основном посредством С02-опосредованного пути. В более высоких концентрациях кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин подавляет пролиферативную лимфоцитарную реакцию на другие митогены, вызывая при этом пост-транскрипционную блокаду синтеза интерферона-γ и CD25, но не снижая секрецию интерлейкина-2. In vitro Тимоглобулин не активирует В-лимфоциты.

Низкий риск развития В-клеточной лимфомы у пациентов, получающих лечение препаратом Тимоглобулин , может быть объяснен следующими причинами:

• отсутствием активации В-лимфоцитов и, как результат, отсутствием их дифференцировки в плазматические клетки;

• анти-пролиферативной активностью в отношении В-лимфоцитов и некоторых лимфобластных клеточных линий.

При проведении курса иммуносупрессии после трансплантации у пациентов, получающих лечение препаратом Тимоглобулин , уже через 1 день после начала лечения развивается глубокая лимфопения (снижение количества лимфоцитов более чем на 50% по сравнению с исходным значением). Лимфопения сохраняется в течение всего периода лечения и после окончания курса терапии. В среднем, у около 40 % пациентов к концу 3-его месяца наблюдается восстановление числа лимфоцитов более чем на 50 % от начального уровня, однако снижение количества CD4 лимфоцитов сохраняется долго и все еще наблюдается через 6 месяцев, в результате чего происходит инверсия соотношения CD4/CD8. Мониторинг субпопуляций лимфоцитов (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19 и CD25) подтвердил широкий диапазон специфического связывания препарата Тимоглобулин с Т-лимфоцитами. В течение первых 2 недель лечения наблюдается выраженное снижение абсолютного числа всех субпопуляций лимфоцитов за исключением В-лимфоцитов и моноцитов (более чем на 85 % для- CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 и CD57).

Всасывание

C_max финастерида в плазме крови достигается приблизительно через 2 ч после приема внутрь. Абсорбция финастерида из ЖКТ завершается через 6-8 ч после приема внутрь. Биодоступность финастерида при приеме внутрь составляет приблизительно 80% от внутривенной референсной дозы и не зависит от приема пищи.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 93%. Плазменный клиренс составляет около 165 мл/мин, кажущийся V_d - 76 л.

При длительной терапии наблюдается медленное накопление финастерида в небольших количествах. При ежедневном приеме финастерида внутрь в дозе 5 мг его минимальная C_ss в плазме крови достигает 8-10 нг/мл и с течением времени остается стабильной.

У пациентов, получавших препарат в течение 7-10 дней, финастерид обнаруживался в спинномозговой жидкости. При приеме препарата в дозе 5 мг/сут финастерид в незначительных количествах обнаруживается в семенной жидкости.

Метаболизм и выведение

T_1/2 финастерида в среднем равен 6 ч. У мужчин после однократного приема внутрь дозы финастерида, меченного ¹⁴С, 39% принятой дозы выводится почками в виде метаболитов (неизмененный финастерид практически не выводится почками); 57% - через кишечник. В данном исследовании были идентифицированы 2 метаболита финастерида, которые обладают незначительным ингибирующим действием в отношении 5α-редуктазы по сравнению с финастеридом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

В пожилом возрасте скорость выведения финастерида несколько снижается. С возрастом T_1/2 увеличивается: у мужчин 18-60 лет средний T_1/2 составляет 6 ч, а у мужчин старше 70 лет - 8 ч. Данные изменения не имеют клинической значимости, и, следовательно, снижения дозы препарата у мужчин пожилого возраста не требуется.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью (КК от 9 до 55 мл/мин) распределение меченного ¹⁴С финастерида при приеме однократной дозы не отличалось от такового у здоровых добровольцев. Связывание финастерида с белками плазмы крови также не отличалось у пациентов с нарушением функции почек.

При почечной недостаточности часть метаболитов финастерида, которая в норме экскретируется почками, выводится через кишечник. Это проявляется увеличением количества метаболитов финастерида в кале при соответствующем снижении их концентрации в моче. У пациентов с почечной недостаточностью, не нуждающихся в гемодиализе, коррекции дозы финастерида не требуется.

После первой инфузии реципиентам почечного трансплантата препарата Тимоглобулин в дозе 1,25 мг/кг концентрация кроличьего IgG в сыворотке крови колеблется от 10 до 40 мкг/мл, постоянно снижаясь к моменту следующей инфузии (период полувыведения составляет 2-3 суток). К концу 11-дневного курса лечения минимальная концентрация кроличьего IgG постепенно увеличивается и достигает 20-170 мкг/мл. После прекращения лечения наблюдается постепенное снижение содержания этого иммуноглобулина в крови. Тем не менее, у 80% пациентов кроличий IgG может обнаруживаться в сыворотке крови даже через 2 месяца после окончания терапии.

Приблизительно у 40% пациентов в течение первых 15 суток после начала лечения препаратом Тимоглобулин происходит интенсивное образование антител к кроличьему иммуноглобулину, что приводит к более быстрому снижению его минимальных концентраций в сыворотке крови.

Применение препарата Пенестер противопоказано при беременности и женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом. В связи со способностью ингибиторов 5α-редуктазы II типа подавлять превращение тестостерона в дигидротестостерон, данные средства, в т.ч. финастерид, при применении у беременных могут вызывать аномалии развития наружных половых органов у плода мужского пола.

Финастерид не показан для применения у женщин.

Данных об экскреции финастерида с грудным молоком нет.

Небольшие количества финастерида были обнаружены в сперме пациентов, получавших финастерид в дозе 5 мг/сут. Хотя клинические данные о влиянии финастерида на плод мужского пола отсутствуют, женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует избегать контакта с семенной жидкостью мужчин, принимающих финастерид.

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом и беременным следует избегать контакта с поврежденными таблетками финастерида, т.к. способность препарата подавлять превращение тестостерона в ДГТ может вызвать нарушение развития половых органов у плода мужского пола.

Поскольку проведенные исследования на животных недостаточны и сделать вывод о потенциальном риске для человека невозможно, препарат Тимоглобулин при беременности следует применять только в случае, когда польза для матери превышает риск применения данного лекарственного препарата для плода.

Неизвестно, выделяется ли кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин с грудным молоком. Так как прочие иммуноглобулины экскретируются в грудное молоко, грудное вскармливание должно быть прекращено на время применения препарата Тимоглобулин .

Противопоказан в возрасте до 18 лет.

Указания общего характера

Во избежание обструктивных осложнений необходимо осуществлять тщательное наблюдение пациентов с большим объемом остаточной мочи и/или значительно затрудненным мочеиспусканием. Следует учитывать возможность возникновения необходимости в хирургическом вмешательстве.

Влияние на содержание ПСА и диагностику рака предстательной железы

До настоящего времени не доказаны клинические преимущества применения финастерида у пациентов с раком предстательной железы. В контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ДГПЖ и повышенной концентрацией ПСА в плазме крови проводился мониторинг содержания ПСА и результатов исследований биопсии предстательной железы. Было установлено, что применение финастерида, по-видимому, не изменяет частоту выявления рака предстательной железы и не влияет на частоту его возникновения у пациентов, принимавших финастерид или плацебо.

Перед началом лечения и периодически в процессе терапии финастеридом рекомендуется проводить ректальное исследование и применять другие методы диагностики рака предстательной железы. Определение ПСА в плазме крови также используется для выявления рака предстательной железы. В целом, исходная концентрация ПСА выше 10 нг/мл говорит о необходимости дальнейшего обследования пациента и проведения биопсии простаты. При определении концентрации ПСА в пределах 4-10 нг/мл необходимо дальнейшее обследование пациента. У мужчин с ДГПЖ нормальные значения ПСА не позволяют исключить рак предстательной железы, независимо от лечения финастеридом. Исходная концентрация ПСА ниже 4 нг/мл также не исключает рак предстательной железы.

Финастерид вызывает уменьшение концентрации сывороточного ПСА приблизительно на 50% у пациентов с ДГПЖ, даже при наличии рака предстательной железы. Данный факт необходимо принимать во внимание при оценке содержания ПСА у пациентов с ДГПЖ, получающих лечение финастеридом, т.к. снижение концентрации ПСА не исключает наличия сопутствующего рака предстательной железы. Данное снижение ожидаемо при любом диапазоне значений концентрации ПСА, хотя оно может отличаться у конкретных пациентов. Анализ значений ПСА более чем у 3000 пациентов в 4-летнем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании PLESS подтвердил, что у пациентов, принимавших финастерид в течение 6 месяцев или более, значения ПСА должны быть удвоены для их сопоставления с нормальными значениями данного показателя у пациентов, не получающих лечения препаратом. Эта коррекция сохраняет чувствительность и специфичность анализа ПСА и возможность выявления рака предстательной железы. Любое сохраняющееся увеличение концентрации ПСА у пациентов, получающих лечение финастеридом, требует тщательного обследования для выяснения причины, которая может заключаться в несоблюдении режима приема препарата. Финастерид существенно не снижает процент свободного ПСА (отношение свободного ПСА к общему). Данный показатель остается постоянным даже под влиянием приема препарата. Если для диагностики рака предстательной железы используется процент свободного ПСА, коррекция значений данного показателя необязательна.

Рак молочной железы у мужчин

В ходе клинических исследований, а также в течение пострегистрационного периода у мужчин, принимающих финастерид, были отмечены случаи рака молочной железы. Врачи должны инструктировать своих пациентов о необходимости незамедлительно сообщать о любых изменениях ткани молочной железы, таких как появление уплотнений, боль, гинекомастия или выделения из сосков.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

О неблагоприятном влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не сообщалось.

Тимоглобулин должен применяться только в условиях стационара под строгим врачебным контролем.

При возникновении анафилактической реакции инфузия должна быть немедленно прекращена и начата соответствующая терапия. Любые последующие введения препарата Тимоглобулин должны проводиться только после тщательной оценки соотношения возможных рисков и потенциальной пользы.

Подбор дозы для препарата Тимоглобулин , содержащего кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин, отличается от такового для других антитимоцитарных иммуноглобулинов (АТИГ), так как белковый состав и концентрации варьируют в зависимости от типа используемого АТИГ. Поэтому следует удостовериться, что предписанная доза применима для вводимого препарата.

Точное соответствие рекомендуемой дозировке и продолжительности инфузии может снизить вероятность и тяжесть РИ. К тому же, снижение скорости инфузии может также минимизировать многие из перечисленных РИ. Предварительное введение антипиретических препаратов, глюкокортикостероидов и/или антигистаминных препаратов может снизить как частоту, так и выраженность данных побочных реакций.

В ходе терапии препаратом Тимоглобулин и после нее должен проводиться мониторинг числа лимфоцитов и тромбоцитов. Выраженность лимфопении и тромбоцитопении может уменьшаться при снижении дозы препарата.

Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, а также противоинфекционная профилактика при совместном введении препарата Тимоглобулин с другими иммунодепрессивными препаратами.

В процессе производства кроличьих иммуноглобулинов используются компоненты человеческого происхождения (обработанные формальдегидом эритроциты и клетки тимуса). Стандартные меры для предотвращения переноса инфекционных возбудителей при использовании медицинских препаратов, полученных с использованием биологического материала человека, включают тщательный отбор биологического материала, а также использование эффективных мер по дезактивации/элиминации вирусов в процессе производства. Однако возможность передачи инфекционных агентов не может быть полностью исключена. Этот риск также относится к неизвестным вирусам или другим типам инфекционных агентов. Принятые меры были признаны эффективными в отношении оболочечных вирусов таких, как: ВИЧ, вирусы гепатита В и гепатита С, и безоболочечного вируса гепатита А.

Однако принятые меры могут иметь ограниченную эффективность в отношении безоболочечных вирусов, например парвовируса В19. Инфицирование парвовирусом В19 может быть опасным для плода и для лиц с некоторыми типами иммуннодефицита и анемии. Безопасность применения живых аттенуированных вакцин у пациентов во время терапии препаратом Тимоглобулин не была исследована; таким образом, иммунизация живыми аттенуированными вакцинами не рекомендуется для пациентов, недавно получавших Тимоглобулин .

Специальные рекомендации для проведения инфузий препарата Тимоглобулин Как при всякой инфузии, введение препарата Тимоглобулин может вызывать боль, отечность и покраснение в месте введения. Рекомендуемым способом введения препарата Тимоглобулин является инфузия в магистральные вены; вместе с тем, возможно введение в периферические вены.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности

Исходя из возможных нежелательных реакций, которые могут проявляться в период инфузий препарата Тимоглобулин , в частности - СВЦ, пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

Клинически значимого взаимодействия с другими препаратами выявлено не было.

Финастерид метаболизируется преимущественно с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450, не оказывая существенного влияния на функцию этой системы. Хотя риск влияния финастерида на фармакокинетику других препаратов оценивается как невысокий, существует вероятность того, что ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 будут оказывать воздействие на плазменную концентрацию финастерида. Тем не менее, учитывая имеющиеся данные по безопасности, представляется маловероятным, что повышение концентрации финастерида, связанное с сопутствующим применением таких ингибиторов, будет иметь клиническое значение. Не было выявлено клинически значимого взаимодействия при комбинированном применении финастерида с пропранололом, дигоксином, глибенкламидом, варфарином, теофиллином и феназоном.

Следует учитывать нежелательные реакции при использовании следующих комбинаций препарата Тимоглобулин с перечисленными ниже лекарственными препаратами.

• Циклоспорин, такролимус, микофенолата мофетил: риск избыточной иммуносупрессии с риском лимфопролиферации.

• Живые аттенуированные вакцины: риск развития тяжелых форм вакцинальной инфекции с возможным летальным исходом. Этот риск возрастает, если пациент уже имел снижение иммунитета, вызванное основным заболеванием (аплазия костного мозга).

Кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин может индуцировать образование антител, которые реагируют с другими кроличьими иммуноглобулинами. Тимоглобулин , вероятно не влияет на результаты обычных клинических лабораторных исследований, в которых используются иммуноглобулины.

Вместе с тем, влияние препарата Тимоглобулин может сказываться в иммунологических тестах, основанных на использовании кроличьих антител, исследованиях на перекрестную совместимость или в тестах на цитотоксичность с панелированными антителами.

Несовместимости

Основываясь на единичном изучении совместимости, было отмечено, что комбинация препарата Тимоглобулин , гепарина и гидрокортизона с инфузионным раствором глюкозы приводит к образованию осадка, и поэтому ее следует избегать. В связи с отсутствием других исследований по совместимости, препарат Тимоглобулин нельзя смешивать в одной емкости с другими лекарственными препаратами за исключением, указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Пациенты получали финастерид однократно в дозах до 400 мг, при многократном введении препарата в дозах до 80 мг/сут в течение 3 мес нежелательных реакций не наблюдалось.

Передозировка финастерида не требует специального лечения.

При случайной передозировке может развиться лейкопения (включая лимфопению и нейтропению) и тромбоцитопения. Эти проявления обратимы и устраняются коррекцией дозы или прекращением терапии. Антидота к антитимоцитарному иммуноглобулину не существует.