Пенестер и Элоксатин

• лечение ДГПЖ и профилактика урологических осложнений с целью:
  • снижения риска острой задержки мочи;
  • снижения риска необходимости проведения хирургических вмешательств, в т.ч. ТУРП и простатэктомии;
• лечение с целью уменьшения размеров увеличенной предстательной железы, улучшения мочеиспускания и уменьшения выраженности симптомов, связанных с ДГПЖ;
• в сочетании с доксазозином для снижения риска прогрессирования симптомов, связанных с ДГПЖ.

• адъювантная терапия рака ободочной кишки III стадии (С по Дьюку) после радикальной резекции первичной опухоли (в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом);
• диссеминированный колоректальный рак (в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом);
• рак яичников в качестве 2-й линии терапии.

Препарат принимают внутрь по 5 мг 1 раз/сут, независимо от приема пищи.

Продолжительность терапии до оценки ее эффективности должна составлять не менее 6 мес, поэтому курс лечения должен быть достаточно длительным.

Финастерид можно применять в виде монотерапии, а также в комбинации с доксазозином.

Нет достаточных клинических данных о применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью.

У пациентов с различными стадиями почечной недостаточности (при снижении КК до 9 мл/мин) коррекция дозы не требуется, поскольку специальные исследования не продемонстрировали каких-либо изменений фармакокинетического профиля финастерида.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется, хотя фармакокинетические исследования указывают на то, что выведение финастерида у пациентов старше 70 лет несколько снижается.

Оксалиплатин применяется только у взрослых.

Адъювантная терапия рака ободочной кишки: в/в по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом в течение 12 циклов (6 месяцев).

Лечение диссеминированного колоректального рака: в/в по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом (до прогрессии заболевания или развития явлений неприемлемой токсичности).

Лечение рака яичников: в/в по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в качестве монотерапии или в комбинации c другими химиотерапевтическими препаратами.

Режимы дозирования фторурацила, кальция фолината при их комбинации с оксалиплатином см. в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Способ применения

Инфузия оксалиплатина всегда должна предшествовать введению фторурацила.

В/в инфузия препарата проводится через инфузионную систему в периферические вены или через центральный венозный катетер одновременно с в/в инфузией кальция фолината в 5% растворе декстрозы в течение 2-6 ч с помощью Y-образной системы для в/в введения, подсоединенной непосредственно перед местом введения. Эти два препарата нельзя смешивать в одной инфузионной емкости. Кальция фолинат не должен содержать в своем составе трометамол в качестве вспомогательного вещества и должен разводиться только 5% раствором декстрозы и никогда не должен разводиться щелочными растворами или растворами натрия хлорида и хлоридсодержащими растворами.

Раствор оксалиплатина не следует смешивать в одной и той же инфузионной системе с другими препаратами.

В случае экстравазации (попадания инфузионного раствора с препаратом в окружающие вену ткани) введение его должно быть немедленно прекращено и начато обычное местное симптоматическое лечение.

При применении оксалиплатина не требуется гипергидратация.

Повторные введения оксалиплатина производят только при количестве нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >75 000/мкл.

Рекомендации по коррекции режима введения оксалиплатина

Вводимую дозу следует корректировать в зависимости от переносимости.

В случае гематологических нарушений (количество нейтрофилов <1500/мкл и/или тромбоцитов <75 000/мкл) после курса лечения или до начала лечения (до первого курса лечения) назначение следующего курса или первого курса откладывают до восстановления количества форменных элементов крови до приемлемых значений (до количества нейтрофилов ≥1500/мкл и/или тромбоцитов ≥75 000/мкл). До начала лечения и перед каждым следующим циклом следует проводить общий анализ крови с точным определением количества лейкоцитов и тромбоцитов.

При развитии тяжелой/угрожающей жизни диареи, тяжелой нейтропении (количество нейтрофилов <1000/мкл), тяжелой тромбоцитопении степени (количество тромбоцитов <50 000/мкл) введение оксалиплатина должно быть прекращено до улучшения или восстановления этих показателей и доза оксалиплатина при последующих введениях должна быть снижена на 25% в дополнение к каждому требуемому в этом случае снижению дозы фторурацила.

При возникновении неврологических симптомов (парестезии, дизестезии - проявлений периферической сенсорной невропатии) рекомендуются следующие изменения режима дозирования исходя из их продолжительности и выраженности:

• при неврологических симптомах, беспокоящих пациента, продолжительностью более чем 7 дней или при сохранении до следующего цикла лечения парестезии без функциональных нарушений последующая доза оксалиплатина должна быть снижена на 25%;
• при парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, введение оксалиплатина должно быть прекращено;
• при уменьшении выраженности неврологических симптомов после отмены оксалиплатина, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с нормальной функцией почек или с легкими и умеренными нарушениями функции почек рекомендуемая доза препарата составляет 85 мг/м². У пациентов с тяжелым нарушением функции почек требуется снижение начальной дозы оксалиплатина до 65 мг/м².

Пациенты с нарушениями функции печени

Изменение дозы у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени не требуется. Данных по применению оксалиплатина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени нет.

Пациенты пожилого возраста

Профиль безопасности оксалиплатина при комбинации с фторурацилом у пациентов старше 65 лет аналогичен тому, что наблюдается у пациентов до 65 лет. Коррекции режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.

Правила приготовления раствора препарата

При приготовлении и при введении препарата Элоксатин нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащие алюминий. Для разведения препарата следует использовать только рекомендованные растворители.

Не растворять и не разбавлять 0.9% раствором натрия хлорида и не смешивать с другими щелочными растворами или растворами натрия хлорида и хлоридсодержащими растворами.

Для приготовления инфузионного раствора концентрат Элоксатин разводят в 250-500 мл 5% раствора декстрозы для получения концентрации не менее 0.2 мг/мл. Раствор для инфузий рекомендуется использовать сразу после приготовления. Если раствор не был введен сразу же после приготовления, его можно хранить в течение 24 ч при температуре от 2° до 8°С.

Раствор с признаками выпадения осадка подлежит уничтожению.

Использовать можно только прозрачный раствор.

Препарат нельзя вводить неразбавленным.

• повышенная чувствительность к финастериду и/или другим компонентам препарата;
• наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозы/галактозы;
• беременность и применение препарата у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом;
• возраст до 18 лет.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с большим объемом остаточной мочи и/или существенно сниженной скоростью мочеиспускания (пациенты должны регулярно наблюдаться врачом на предмет выявления обструктивной уропатии), пациентам с печеночной недостаточностью, а также пациентам пожилого возраста.

• миелосупрессия (число нейтрофилов < 2000/мкл и/или тромбоцитов < 100 000/мкл) до начала первого курса лечения;
• периферическая сенсорная невропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса лечения;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• детский возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к оксалиплатину и другим компонентам препарата, а также другим производным платины.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) (требуется мониторирование функции почек и коррекция режима дозирования).

Нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований (исследование PLESS)

Побочные реакции разделены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA. Частота побочных реакций определялась соответственно следующей градации (классификация ВОЗ): очень часто (более 1/10); часто (от более 1/100 до менее 1/10); нечасто (от более 1/1000 до менее 1/100); редко (от более 1/10 000 до менее 1/1000); очень редко (от менее 1/10 000, включая отдельные сообщения).

Нарушения психики: часто - снижение либидо.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - нарушение сексуальной функции; нечасто - нарушение эякуляции, уменьшение объема эякулята, увеличение грудных желез, болезненность в области грудных желез.

В рамках исследования MTOPS сравнивалось применения финастерида в дозе 5 мг/сут (n=768), доксазозина в дозе 4 мг/сут или 8 мг/сут (n=756), комбинированной терапии финастеридом в дозе 5 мг/сут и доксазозином в дозе 4 или 8 мг/сут (n=786), и плацебо (n=737). Согласно результатам данного исследования профиль безопасности и переносимости комбинированной терапии в целом совпадал с профилем ее отдельных компонентов. Частота нарушений эякуляции у пациентов, получающих комбинированную терапию, была сопоставимой с суммой частоты возникновения данного нежелательного явления на фоне двух видов монотерапии.

Было проведено 7-летнее плацебо-контролируемое исследование РСРТ, в котором участвовали 18 882 здоровых мужчины. Доступные для анализа данные пункционной биопсии предстательной железы были получены в отношении 9060 субъектов, при этом рак предстательной железы был выявлен у 803 (18.4%) мужчин, получавших финастерид в суточной дозе 5 мг, и у 1147 (24.4%) мужчин, получавших плацебо. Согласно результатам пункционной биопсии рак предстательной железы с балловым показателем 710 по шкале Глисона был диагностирован у 280 (6.4%) мужчин из группы получавших финастерид в суточной дозе 5 мг, в то время как в группе плацебо рак с такой степенью дифференцировки был диагностирован у 237 (5.1%) пациентов. Результаты дополнительного анализа свидетельствовали о том, что увеличение распространенности низкодифференцированного рака предстательной железы, наблюдавшееся в группе пациентов, получавших финастерид в суточной дозе 5 мг, может быть объяснено системной ошибкой при оценке результатов, связанной с влиянием терапии финастеридом в дозе 5 мг 1 раз/сут на объем предстательной железы. Из общего числа случаев рака предстательной железы, диагностированных в данном исследовании, на момент постановки диагноза примерно 98% случаев были отнесены к локализованному раку (клиническая стадия T1 или T2). Клиническая значимость данных об опухолевом процессе со степенью дифференцировки 7-10 баллов по шкале Глисона неизвестна.

Сведения, полученные на основании пострегистрационного опыта применения препарата

Частота нежелательных реакций неизвестна, т.к. на основании полученных данных установить частоту и причинно-следственную связь с действием финастерида не всегда возможно, поскольку сообщения о данных реакциях поступали добровольно по популяции неизвестного размера.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности, в т.ч. кожный зуд, крапивница, ангионевротический отек (включая отек губ, лица и гортани).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - ощущение сердцебиения.

Нарушения психики: частота неизвестна - депрессия, снижение либидо, которое сохраняется после прекращения терапии.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна - сексуальная дисфункция (эректильная дисфункция и нарушения эякуляции), которая сохраняется после прекращения лечения, болезненность яичек, мужское бесплодие и/или снижение качества семенной жидкости. После отмены финастерида качество семенной жидкости приходило в норму или улучшалось.

Лабораторные показатели

При оценке результатов лабораторных исследований необходимо учитывать, что у пациентов, получающих лечение финастеридом, содержание ПСА в плазме крови снижается. У большинства пациентов в течение первых месяцев терапии отмечается быстрое снижение показателя ПСА с его последующей стабилизацией. Исходное значение ПСА, устанавливающееся после проведения терапии финастеридом, составляет примерно половину соответствующего показателя, отмечавшегося до начала лечения. Таким образом, у пациентов, получающих лечение финастеридом в течение 6 месяцев или более, значение ПСА следует удваивать в сравнении с нормальными значениями мужчин, не получавших лечения. Других различий в значениях стандартных лабораторных показателей между группами пациентов, получавших финастерид и плацебо, не наблюдалось.

Частота побочных эффектов, перечисленных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (>1/10), часто (>1/100, ≤1/10), нечасто (>1/1000, ≤1/100), редко (>1/10 000, ≤1/1000), очень редко (≤ 1/10 000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна - по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным.

Комбинированная терапия оксалиплатином и фторурацилом/кальция фолинатом

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: анемия, нейтропения, тромбоцитопения.

Частота возникновения этих побочных эффектов увеличивается при лечении препаратом Элоксатин (85 мг/м² каждые 2 недели) в комбинации с фторурацил +/- кальция фолинат по сравнению с монотерапией в препаратом Элоксатин в дозе 130 мг/м² каждые 3 недели, например, частота анемии (80% по сравнению с 60%), частота нейтропении (70% по сравнению с 15%), частота тромбоцитопении (80% по сравнению с 40%).

Тяжелая анемия (гемоглобин <8 г/дл) или тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50 000/мкл) возникали с одинаковой частотой (<5% пациентов, когда препарат Элоксатин применялся в виде монотерапии или в комбинации с фторурацилом).

Тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов <1000/мкл) возникала с большей частотой при применении препарата Элоксатин в комбинации с фторурацилом по сравнению с монотерапией препаратом Элоксатин (40% по сравнению с 15% пациентов).

Часто: фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень).

Редко: аутоиммунная гемолитическая анемия и тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто: тошнота, рвота, диарея, стоматит или мукозит (воспаление слизистых оболочек), боли в животе.

С тяжелыми диареей и/или рвотой может быть связано развитие дегидратации, гипокалиемии, метаболического ацидоза, кишечной непроходимости, нарушений функции почек, особенно при применении комбинации препарата Элоксатин и фторурацила.

Часто: желудочно-кишечное кровотечение.

Редко: колит, включая псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко: синдром печеночной синусоидальной обструкции, также известный под названием вено-окклюзионной болезни печени или патологические проявления, связанные с этим заболеванием печени, включая пелиозный гепатит, узловую регенеративную гиперплазию, перисинусоидальный фиброз, клиническими проявлениями которых могут быть портальная гипертензия или повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ в сыворотке крови.

Со стороны нервной системы

Очень часто: острые нейросенсорные проявления (эти симптомы обычно возникают в конце 2-часовой инфузии препарата Элоксатин или в течение нескольких часов после введения препарата и самостоятельно уменьшаются в течение нескольких следующих часов или дней и часто вновь возникают в последующих циклах; они могут возникать или усиливаться при воздействии низких температур или холодных предметов; обычно они выражаются в появлении преходящей парестезии, дизестезии и гипестезии).

Острый синдром гортанно-глоточной дизестезии возникает у 1-2% пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышки/ощущения удушья без каких либо объективных дыхательных расстройств (отсутствие цианоза или гипоксии) или же ларингоспазма или бронхоспазма (отсутствие стридора или свистящего дыхания). Другие иногда встречающиеся симптомы, в частности нарушения функции черепных нервов, или ассоциирующиеся с вышеперечисленными нежелательными явлениями или встречающиеся изолированно: птоз; диплопия (двоение в глазах); афония, дисфония, охриплость голоса, иногда описываемые как паралич голосовых связок; нарушение чувствительности языка или дизартрия, иногда описываемая как афазия; невралгия тройничного нерва, лицевые боли, боли в глазах, снижение остроты зрения, сужение полей зрения. Кроме этого наблюдались следующие симптомы: спазм жевательных мышц, мышечные спазмы, непроизвольные мышечные сокращения, мышечные подергивания, миоклонус; нарушение координации, нарушение походки, атаксия, нарушения равновесия; чувство сдавления/ощущение давления/дискомфорт/боль в глотке или грудной клетке.

Дизестезия или парестезия конечностей и периферическая сенсорная невропатия. Лимитирующей токсичностью препарата Элоксатин является неврологическая токсичность. Она проявляется в виде периферической сенсорной невропатии, характеризующейся периферической дизестезией и/или парестезией с развитием или без развития судорожных мышечных сокращений, часто провоцируемых холодом (85-95% пациентов).

Время сохранения этих симптомов, которые обычно уменьшаются между циклами лечения, увеличивается с увеличением количества проведенных циклов лечения. Возникновение болей или функциональных нарушений и их продолжительность являются показаниями для коррекции режима дозирования или даже отмены лечения. Эти функциональные нарушения, включая затруднения при выполнении точных движений, являются последствиями сенсорных нарушений. Риск возникновения функциональных нарушений для кумулятивной дозы приблизительно 800 мг/м² (например, 10 циклов) составляет ≤15%. В большинстве случаев неврологические проявления и симптомы уменьшаются после прекращения лечения.

Дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений).

Редко: дизартрия, исчезновение глубоких сухожильных рефлексов, симптом Лермитта, обратимая парието-окципитальная лейкоэнцефалопатия.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто: боли в спине (в случае появления такой нежелательной реакции следует обследовать пациента для исключения гемолиза, т.к. имелись редкие сообщения о его развитии).

Часто: артралгия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: кашель.

Часто: икота.

Редко: острое интерстициальное поражение легких, иногда со смертельным исходом, легочный фиброз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень часто: носовое кровотечение.

Часто: тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия, повышение АД.

Со стороны мочевыделительной системы

Очень редко: острый канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: алопеция (менее 5% пациентов при монотерапии).

Со стороны органа зрения

Редко: преходящее снижение остроты зрения, сужение полей зрения, неврит зрительного нерва, преходящая потеря зрения, обратимая после прекращения лечения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Редко: глухота.

Со стороны иммунной системы

Очень часто: аллергические реакции, такие как кожная сыпь (в частности крапивница), конъюнктивит, ринит.

Часто: анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение АД, ощущение болей в грудной клетке и анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ

Очень часто: анорексия.

Общие расстройства

Очень часто: слабость; лихорадка, озноб (дрожь) или из-за развития инфекций (с фебрильной нейтропенией или без нее) или вследствие возможной иммунной реакции, астения.

Местные реакции

Очень часто: сообщалось о развитии реакций в месте введения, включая боль, гиперемию, отек и тромбоз. Экстравазация (попадание инфузионного раствора с препаратом в окружающие вену ткани) может также приводить к возникновению локальных болей и воспаления, которые могут быть резко выраженными и приводить к осложнениям, включая некроз, особенно когда препарат Элоксатин вводится в периферическую вену.

Постмаркетинговый опыт

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - гемолитико-уремический синдром.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - судороги.

Финастерид - синтетическое 4-азастероидное соединение. Является специфическим конкурентным ингибитором 5α-редуктазы II типа - внутриклеточного фермента, который превращает тестостерон в активный андроген - дигидротестостерон (ДГТ). При доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) ее увеличение зависит от превращения тестостерона в ДГТ в простате. Финастерид высокоэффективно снижает концентрацию ДГТ как в плазме крови, так и в ткани предстательной железы. Подавление образования ДГТ сопровождается уменьшением размеров предстательной железы, увеличением максимальной скорости мочеиспускания и снижением выраженности симптомов, связанных с гиперплазией предстательной железы.

Финастерид не обладает сродством к рецепторам андрогенов.

Согласно результатам клинического исследования (PLESS), в котором участвовали пациенты с умеренно или значительно выраженными симптомами ДГПЖ и увеличением предстательной железы, финастерид снижал частоту возникновения острой задержки мочи с 7/100 до 3/100 за 4-летний период, а частоту необходимости в хирургическом вмешательстве (трансуретральной резекции простаты (ТУРП) или простатэктомии) — с 10/100 до 5/100. Эти изменения также ассоциировались с улучшением симптоматики ДГПЖ (снижение на 2 пункта по шкале симптомов quasi-AUA), устойчивым уменьшением объема предстательной железы приблизительно на 20% и стабильным увеличением скорости тока мочи.

Исследование MTOPS (Medical Therapy Of Prostate Symptoms) продолжительностью от 4 до 6 лет, в рамках которого 3047 мужчин с симптомами ДГПЖ были рандомизированы на группы, получающие: финастерид в дозе 5 мг/сут; доксазозин в дозе 4 мг/сут или 8 мг/сут; комбинацию финастерида в дозе 5 мг/сут и доксазозина в дозе 4 мг/сут или 8 мг/сут; или плацебо. Лечение приводило к значимому снижению риска клинического прогрессирования ДГПЖ, которое на фоне применения финастерида составило 34% (р=0.002), доксазозина - 39% (р<0.001) и комбинированной терапии - 67% (р<0.001) относительно плацебо. В большинстве случаев прогрессирование ДГПЖ (274 из 351) проявлялось усугублением симптоматики ДГПЖ на ≥4 балла по шкале IPSS (International Prostate Symptom Score), при этом среди пациентов, получавших финастерид, риск усугубления симптомов, оцениваемых балловым показателем, снижался на 30% (95%-й ДИ: 6-48%), среди получавших доксазозин - на 46% (95%-й ДИ: 25-60%), а среди получавших комбинированную терапию - на 64% (95%-й ДИ: 48-75%) относительно группы плацебо. Среди пациентов, получавших финастерид, риск возникновения острой задержки мочи был снижен на 67% (р=0.011), в группе получавших доксазозин - на 31% (р=0.296), а в группе получавших комбинированную терапию - на 79% (р=0.001) относительно группы плацебо. Значимое отличие от плацебо наблюдалось лишь в группах пациентов, получавших финастерид и комбинированную терапию.

Противоопухолевый препарат, алкилирующее соединение. Оксалиплатин относится к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном. Оксалиплатин проявляет широкий спектр цитотоксического действия. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. В комбинации с фторурацилом наблюдается синергидное цитотоксическое действие.

Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные водные производные оксалиплатина, взаимодействуя с ДНК путем образования меж- и внутритяжевых мостиков, подавляют синтез ДНК, что ведет к цитотоксичности и противоопухолевому эффекту.

Всасывание

C_max финастерида в плазме крови достигается приблизительно через 2 ч после приема внутрь. Абсорбция финастерида из ЖКТ завершается через 6-8 ч после приема внутрь. Биодоступность финастерида при приеме внутрь составляет приблизительно 80% от внутривенной референсной дозы и не зависит от приема пищи.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 93%. Плазменный клиренс составляет около 165 мл/мин, кажущийся V_d - 76 л.

При длительной терапии наблюдается медленное накопление финастерида в небольших количествах. При ежедневном приеме финастерида внутрь в дозе 5 мг его минимальная C_ss в плазме крови достигает 8-10 нг/мл и с течением времени остается стабильной.

У пациентов, получавших препарат в течение 7-10 дней, финастерид обнаруживался в спинномозговой жидкости. При приеме препарата в дозе 5 мг/сут финастерид в незначительных количествах обнаруживается в семенной жидкости.

Метаболизм и выведение

T_1/2 финастерида в среднем равен 6 ч. У мужчин после однократного приема внутрь дозы финастерида, меченного ¹⁴С, 39% принятой дозы выводится почками в виде метаболитов (неизмененный финастерид практически не выводится почками); 57% - через кишечник. В данном исследовании были идентифицированы 2 метаболита финастерида, которые обладают незначительным ингибирующим действием в отношении 5α-редуктазы по сравнению с финастеридом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

В пожилом возрасте скорость выведения финастерида несколько снижается. С возрастом T_1/2 увеличивается: у мужчин 18-60 лет средний T_1/2 составляет 6 ч, а у мужчин старше 70 лет - 8 ч. Данные изменения не имеют клинической значимости, и, следовательно, снижения дозы препарата у мужчин пожилого возраста не требуется.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью (КК от 9 до 55 мл/мин) распределение меченного ¹⁴С финастерида при приеме однократной дозы не отличалось от такового у здоровых добровольцев. Связывание финастерида с белками плазмы крови также не отличалось у пациентов с нарушением функции почек.

При почечной недостаточности часть метаболитов финастерида, которая в норме экскретируется почками, выводится через кишечник. Это проявляется увеличением количества метаболитов финастерида в кале при соответствующем снижении их концентрации в моче. У пациентов с почечной недостаточностью, не нуждающихся в гемодиализе, коррекции дозы финастерида не требуется.

Распределение и метаболизм

In vivo оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не выявляется в плазме крови уже к концу его 2-часового введения в дозе 85 мг/м² , при этом 15% введенной платины находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся почками. Платина связывается с альбумином плазмы крови и выводится почками в течение первых 48 ч.

Выведение

К пятому дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% - в кале.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Выведение оксалиплатина у пациентов с нарушениями функции почек различной степени тяжести: выведение оксалиплатина достоверно коррелирует с КК. Общий плазменный клиренс ультрафильтрующейся платины уменьшается при КК 50-80 мл/мин на 34%, при КК 30-49 мл/мин - на 57%, а при КК менее 30 мл/мин - на 79% по сравнению с таковым при КК более 80 мл/мин. При снижении функции почек также снижаются почечный клиренс ультафильтующейся платины и выведение платины почками.

Применение препарата Пенестер противопоказано при беременности и женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом. В связи со способностью ингибиторов 5α-редуктазы II типа подавлять превращение тестостерона в дигидротестостерон, данные средства, в т.ч. финастерид, при применении у беременных могут вызывать аномалии развития наружных половых органов у плода мужского пола.

Финастерид не показан для применения у женщин.

Данных об экскреции финастерида с грудным молоком нет.

Небольшие количества финастерида были обнаружены в сперме пациентов, получавших финастерид в дозе 5 мг/сут. Хотя клинические данные о влиянии финастерида на плод мужского пола отсутствуют, женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует избегать контакта с семенной жидкостью мужчин, принимающих финастерид.

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом и беременным следует избегать контакта с поврежденными таблетками финастерида, т.к. способность препарата подавлять превращение тестостерона в ДГТ может вызвать нарушение развития половых органов у плода мужского пола.

Элоксатин противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины и мужчины детородного возраста во время лечения препаратом должны использовать надежные методы контрацепции.

Противопоказан в возрасте до 18 лет.

Указания общего характера

Во избежание обструктивных осложнений необходимо осуществлять тщательное наблюдение пациентов с большим объемом остаточной мочи и/или значительно затрудненным мочеиспусканием. Следует учитывать возможность возникновения необходимости в хирургическом вмешательстве.

Влияние на содержание ПСА и диагностику рака предстательной железы

До настоящего времени не доказаны клинические преимущества применения финастерида у пациентов с раком предстательной железы. В контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ДГПЖ и повышенной концентрацией ПСА в плазме крови проводился мониторинг содержания ПСА и результатов исследований биопсии предстательной железы. Было установлено, что применение финастерида, по-видимому, не изменяет частоту выявления рака предстательной железы и не влияет на частоту его возникновения у пациентов, принимавших финастерид или плацебо.

Перед началом лечения и периодически в процессе терапии финастеридом рекомендуется проводить ректальное исследование и применять другие методы диагностики рака предстательной железы. Определение ПСА в плазме крови также используется для выявления рака предстательной железы. В целом, исходная концентрация ПСА выше 10 нг/мл говорит о необходимости дальнейшего обследования пациента и проведения биопсии простаты. При определении концентрации ПСА в пределах 4-10 нг/мл необходимо дальнейшее обследование пациента. У мужчин с ДГПЖ нормальные значения ПСА не позволяют исключить рак предстательной железы, независимо от лечения финастеридом. Исходная концентрация ПСА ниже 4 нг/мл также не исключает рак предстательной железы.

Финастерид вызывает уменьшение концентрации сывороточного ПСА приблизительно на 50% у пациентов с ДГПЖ, даже при наличии рака предстательной железы. Данный факт необходимо принимать во внимание при оценке содержания ПСА у пациентов с ДГПЖ, получающих лечение финастеридом, т.к. снижение концентрации ПСА не исключает наличия сопутствующего рака предстательной железы. Данное снижение ожидаемо при любом диапазоне значений концентрации ПСА, хотя оно может отличаться у конкретных пациентов. Анализ значений ПСА более чем у 3000 пациентов в 4-летнем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании PLESS подтвердил, что у пациентов, принимавших финастерид в течение 6 месяцев или более, значения ПСА должны быть удвоены для их сопоставления с нормальными значениями данного показателя у пациентов, не получающих лечения препаратом. Эта коррекция сохраняет чувствительность и специфичность анализа ПСА и возможность выявления рака предстательной железы. Любое сохраняющееся увеличение концентрации ПСА у пациентов, получающих лечение финастеридом, требует тщательного обследования для выяснения причины, которая может заключаться в несоблюдении режима приема препарата. Финастерид существенно не снижает процент свободного ПСА (отношение свободного ПСА к общему). Данный показатель остается постоянным даже под влиянием приема препарата. Если для диагностики рака предстательной железы используется процент свободного ПСА, коррекция значений данного показателя необязательна.

Рак молочной железы у мужчин

В ходе клинических исследований, а также в течение пострегистрационного периода у мужчин, принимающих финастерид, были отмечены случаи рака молочной железы. Врачи должны инструктировать своих пациентов о необходимости незамедлительно сообщать о любых изменениях ткани молочной железы, таких как появление уплотнений, боль, гинекомастия или выделения из сосков.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

О неблагоприятном влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не сообщалось.

Элоксатин следует применять только в специализированных онкологических отделениях, и его введение должно проводиться под наблюдением онколога, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Постоянный контроль развития возможных токсических эффектов при лечении оксалиплатином обязателен.

Регулярно (1 раз в неделю), а также перед каждым введением препарата Элоксатин следует проводить контроль содержания форменных элементов периферической крови и показателей функции почек и печени.

В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени рекомендовано перед применением препарата тщательно соотнести риск и пользу. Необходимо строго контролировать функцию почек. Первоначальная доза оксалиплатина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек должна составлять 65 мг/м².

Перед каждым введением и периодически после введения оксалиплатина следует проводить неврологическое обследование на предмет выявления признаков нейротоксичности (периферической сенсорной невропатии), особенно, если препарат комбинируется с другими лекарственными средствами обладающими нейротоксичностью.

Пациентов следует проинформировать о возможности устойчивых симптомов периферической сенсорной невропатии после окончания курса лечения. Локальные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут держаться до 3 лет после окончания лечения по схеме адъювантного применения препарата.

Пациентам, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия, следующую инфузию оксалиплатина следует проводить в течение 6 часов. Для предотвращения развития дизестезии пациенту рекомендуется избегать переохлаждения, а также приема слишком холодной пищи и напитков во время введения и в течение нескольких часов после введения препарата Элоксатин .

При появлении не поддающихся другому объяснению симптомов со стороны дыхательной системы (сухой кашель, одышка, хрипы или выявление инфильтрации легких при рентгенологическом исследовании), лечение оксалиплатином следует приостановить до исключения наличия интерстициального пневмонита с помощью дополнительных исследований легких.

Желудочно-кишечная токсичность, которая проявляется тошнотой и рвотой может значительно уменьшаться или устраняться при применении противорвотных средств. С тяжелыми диареей и/или рвотой может быть связано развитие дегидратации, гипокалиемии, метаболического ацидоза, паралитической кишечной непроходимости, кишечной обструкции и даже нарушений функции почек, особенно при применении комбинации препарата Элоксатин и фторурацила.

Пациенты должны быть подробно проинформированы о возможности развития диареи/рвоты и нейтропении после применения оксалиплатина в комбинации с фторурацилом, для того чтобы при их появлении пациент мог немедленно обратиться к своему лечащему врачу для срочного получения необходимого лечения по их поводу.

При комбинации оксалиплатина с фторурацилом (с кальция фолинатом или без него), при развитии токсичности, связанной с фторурацилом, следует применять обычно рекомендуемую в этих случаях коррекцию дозы фторурацила (см. инструкцию по медицинскому применению фторурацила).

Признаками и симптомами обратимой парието-окципитальной лейкоэнцефалопатии могут быть головная боль, нарушение умственных способностей, судороги, нарушения зрения (от расплывчатости изображения до слепоты), сочетающиеся или нет с повышением АД. Диагноз обратимой парието-окципитальной лейкоэнцефалопатии подтверждается с помощью магнитно-резонансной или компьютерной томографии головного мозга.

В случае отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени или развития портальной гипертензии, не являющихся с очевидностью следствием наличия метастазов в печени, следует обследовать пациента на предмет очень редко встречающегося поражения печеночных сосудов.

В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение.

При использовании оксалиплатина следует соблюдать все обычные меры предосторожности, принятые для применения цитотоксических препаратов. При попадании оксалиплатина на кожу или слизистые оболочки, их следует немедленно и тщательно промыть их водой.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нарушения зрения, в особенности преходящая потеря зрения (обратимая после отмены терапии) могут представлять опасность для пациентов при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности.

Клинически значимого взаимодействия с другими препаратами выявлено не было.

Финастерид метаболизируется преимущественно с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450, не оказывая существенного влияния на функцию этой системы. Хотя риск влияния финастерида на фармакокинетику других препаратов оценивается как невысокий, существует вероятность того, что ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 будут оказывать воздействие на плазменную концентрацию финастерида. Тем не менее, учитывая имеющиеся данные по безопасности, представляется маловероятным, что повышение концентрации финастерида, связанное с сопутствующим применением таких ингибиторов, будет иметь клиническое значение. Не было выявлено клинически значимого взаимодействия при комбинированном применении финастерида с пропранололом, дигоксином, глибенкламидом, варфарином, теофиллином и феназоном.

Существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы крови in vitro при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроатом натрия не наблюдалось.

При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина.

У пациентов, получающих Элоксатин в дозе 85 мг/м² непосредственно перед введением фторурацила, не наблюдалось изменений концентрации фторурацила в крови.

Фармацевтическое взаимодействие

Препарат Элоксатин фармацевтически не совместим с 0.9% раствором натрия хлорида и другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

Пациенты получали финастерид однократно в дозах до 400 мг, при многократном введении препарата в дозах до 80 мг/сут в течение 3 мес нежелательных реакций не наблюдалось.

Передозировка финастерида не требует специального лечения.

Симптомы: можно ожидать более выраженного проявления побочных эффектов.

Лечение: антидот к оксалиплатину неизвестен. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, строгий контроль гематологических показателей. Лечение симптоматическое.