Пенестер и Стелара

• лечение ДГПЖ и профилактика урологических осложнений с целью:
  • снижения риска острой задержки мочи;
  • снижения риска необходимости проведения хирургических вмешательств, в т.ч. ТУРП и простатэктомии;
• лечение с целью уменьшения размеров увеличенной предстательной железы, улучшения мочеиспускания и уменьшения выраженности симптомов, связанных с ДГПЖ;
• в сочетании с доксазозином для снижения риска прогрессирования симптомов, связанных с ДГПЖ.

• Бляшечный псориаз

Препарат Стелара показан длялечения бляшечного псориаза средней или тяжелой степени у взрослых пациентов при отсутствии ответа или при наличии противопоказаний, или при непереносимости других методов системной терапии, в т.ч. циклоспорина, метотрексата или ПУВА-терапии (псорален и ультрафиолет А).

• Бляшечный псориаз у детей

Препарат Стелара показан длялечения бляшечного псориаза средней или тяжелой степени у детей и подростков в возрасте от 6 лет и старше при отсутствии адекватного ответа или непереносимости других методов системной терапии или фототерапии.

• Псориатический артрит

Лечение взрослых пациентов с активным псориатическим артритом (ПсА) в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом при отсутствии адекватного ответа на предыдущую стандартную терапию при отсутствии адекватного ответа на предыдущую стандартную терапию.

• Болезнь Крона

Лечение взрослых пациентов с активной болезнью Крона средней или тяжелой степени с неадекватным ответом, утратой ответа или непереносимостью стандартной терапии или терапии ингибиторами ФНО, или имеющих медицинские противопоказания к проведению такой терапии.

• Язвенный колит

Лечение взрослых пациентов с активным язвенным колитом умеренной и тяжелой степени с неадекватным ответом, утратой ответа или непереносимостью стандартной или биологической терапии, или имеющих медицинские противопоказания к проведению такой терапии.

Препарат принимают внутрь по 5 мг 1 раз/сут, независимо от приема пищи.

Продолжительность терапии до оценки ее эффективности должна составлять не менее 6 мес, поэтому курс лечения должен быть достаточно длительным.

Финастерид можно применять в виде монотерапии, а также в комбинации с доксазозином.

Нет достаточных клинических данных о применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью.

У пациентов с различными стадиями почечной недостаточности (при снижении КК до 9 мл/мин) коррекция дозы не требуется, поскольку специальные исследования не продемонстрировали каких-либо изменений фармакокинетического профиля финастерида.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется, хотя фармакокинетические исследования указывают на то, что выведение финастерида у пациентов старше 70 лет несколько снижается.

Препарат Cтелара в лекарственной форме раствор для п/к введения предназначен для п/к инъекций.

Взрослые пациенты

Бляшечный псориаз

Рекомендованная доза составляет 45 мг. Вторую инъекцию делают 4 недели спустя после первого применения, затем каждые 12 недель.

У пациентов с массой тела более 100 кг препарат рекомендуется использовать в дозе 90 мг.

При неэффективности терапии в течение 28 недель рекомендуется рассмотреть целесообразность применения препарата.

Коррекция дозы

Пациентам, у которых клиническая эффективность препарата при применении каждые 12 недель выражена недостаточно, следует увеличить дозу препарата до 90 мг каждые 12 недель. В случае если такой режим дозирования не эффективен, дозу препарата 90 мг следует вводить каждые 8 недель.

Возобновление лечения

Было показано, что возобновление терапии по схеме: вторая инъекция через 4 недели спустя после первого применения, а затем каждые 12 недель, является эффективным и безопасным.

Псориатический артрит

Рекомендованная доза составляет 45 мг. Вторую инъекцию делают 4 недели спустя после первого применения, затем каждые 12 недель.

У пациентов с массой тела более 100 кг препарат рекомендуется использовать в дозе 90 мг.

Болезнь Крона и язвенный колит

Пациентам с болезнью Крона или язвенным колитом рекомендовано однократное, инициирующее терапию внутривенное введение препарата Стелара в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для инфузий в дозе, рассчитанной на основании массы тела, с последующим п/к введением дозы 90 мг через 8 недель (первое п/к введение) и 1 раз каждые 12 недель в дальнейшем.

Подробная информация о в/в введении препарата Стелара указана в инструкции по медицинскому применению препарата Стелара , концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Пациенты, у которых через 8 недель после первого п/к введения не удалось получить достаточный ответ, в это время могут получить вторую п/к инъекцию.

У пациентов с потерей ответа при введении 1 раз в 12 недель положительный результат может получен при увеличении частоты введений до 1-го раза в 8 недель.

В дальнейшем препарат пациентам можно вводить 1 раз в 8 недель или 1 раз в 12 недель, в зависимости от клинической ситуации.

Во время терапии препаратом Стелара можно продолжать терапию иммуномодуляторами и/или ГКС. Пациентам, у которых удалось добиться ответа на терапию препаратом Стелара , терапию ГКС можно сократить или отменить, в соответствии со стандартами терапии.

При прерывании терапии болезни Крона возобновление ее посредством подкожных инъекций каждые 8 недель является безопасным и эффективным.

Дети (6 лет и старше)

Бляшечный псориаз

Рекомендованная доза зависит от массы тела пациента, как показано в таблице 1. Вторую инъекцию делают 4 недели спустя после первого применения, затем каждые 12 недель.

Таблица 1. Рекомендованная доза препарата Стелара у детей с бляшечным псориазом

* для расчета необходимого объема препарата (мл) для пациентов с массой тела менее 60 кг используется следующая формула: масса тела (кг) × 0,0083 (мл/кг).Рассчитанный объем препарата округляется до сотой доли мл (0,01 мл). Инъекция осуществляется градуированным шприцем вместимостью 1 мл. Для пациентов, которым необходима доза менее 45 мг, препарат Стелара выпускается во флаконах с дозировкой 45 мг.

Таблица 2. Объем введения препарата Стелара у детей с бляшечным псориазом с массой тела менее 60 кг

Детям препарат применяется в условиях стационара.

При неэффективности терапии в течение 28 недель рекомендуется рассмотреть целесообразность применения препарата.

Особые группы пациентов

Дети. Исследования препарата Стелара у детей младше 6 лет не проводились.

Пожилые пациенты. В клинических исследованиях не наблюдалось существенных возрастных различий клиренса или объема распределения препарата. Количество пациентов в возрасте от 65 лет и старше было недостаточным для окончательного вывода о влиянии возраста на клиническую эффективность препарата.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью не проводилось отдельных исследований препарата.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось отдельных исследований препарата.

Указания по введению препарата

Препарат предназначен для п/к введения.

Перед введением препарата внимательно осмотрите содержимое шприца. Раствор может быть прозрачным или слегка опалесцирующим от бесцветного до светло-желтого цвета, может содержать единичные прозрачные частицы белка. Такой внешний вид является нормальным для белковых растворов. При изменении цвета, помутнении или наличии твердых частиц раствор использовать нельзя. Устекинумаб не содержит консервантов, поэтому любой неиспользованный остаток препарата в шприце использовать нельзя.

Препарат не следует смешивать с другими жидкостями для инъекции. Если для введения дозы 90 мг используют 2 шприца по 45 мг препарата, следует сделать 2 последовательные инъекции. При этом вторая инъекция должна быть сделана сразу же после первой. Инъекции следует делать в разные области. Не встряхивайте препарат. Длительное энергичное встряхивание может повредить препарат. Не используйте препарат, если его встряхивали. В начале лечения инъекции препарата Стелара должен делать только медицинский персонал, однако, в последующем, если врач сочтет это возможным, пациентыили лица, осуществляющие уход за ними, или лица, осуществляющие уход за ними, могут делать инъекции препарата Стелара самостоятельно, соблюдая все необходимые предосторожности и пройдя предварительно обязательное обучение технике подкожных инъекций, с последующим контролем врача. У детей в возрасте от 6 до 18 лет все инъекции должны проводиться медицинским персоналом.

Рекомендованными местами для инъекции являются верхняя часть бедра или область живота примерно 5 см ниже пупка. Также можно использовать область плеча (см. Рис 1). Следует избегать инъекций в область, пораженную псориазом.

Рис.1. Рекомендованные места для инъекции

Рис. 2. Шприц с препаратом Стелара

Достаньте шприц с препаратом из картонной пачки, держа его в направлении иголкой от себя. Убедитесь, что шприц не поврежден. Тщательно вымойте руки и обработайте место инъекции ватным тампоном, смоченным антисептиком. Снимите защитный колпачок с иглы. Вы можете увидеть пузырек воздуха в шприце. Это допустимо, не пытайтесь удалить его. Вы также можете увидеть капельку жидкости на конце иглы. Это также допустимо.

Никогда не снимайте защитный колпачок, пока не определились с местом инъекции. Не допускайте контакта иголки с посторонними предметами.

Аккуратно зажмите кожу в области инъекции между большим и указательным пальцами, воткните иголку в кожу и медленно опустите поршень шприца до предела (Рис. 3).

Рис. 3.

После этого отпустите кожу и осторожно выньте иглу. Как только вы уберете палец с поршня, иголка автоматически скроется в корпусе шприца (Рис.4).

Рис. 4.

Приложите ватный тампон, смоченный антисептиком, к месту инъекции и подержите несколько секунд. Не трите место инъекции. При необходимости заклейте пластырем.

Использованный шприц необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями по уничтожению такого рода отходов. Повторное использование шприца и иглы запрещено.

• повышенная чувствительность к финастериду и/или другим компонентам препарата;
• наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозы/галактозы;
• беременность и применение препарата у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом;
• возраст до 18 лет.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с большим объемом остаточной мочи и/или существенно сниженной скоростью мочеиспускания (пациенты должны регулярно наблюдаться врачом на предмет выявления обструктивной уропатии), пациентам с печеночной недостаточностью, а также пациентам пожилого возраста.

• повышенная чувствительность к устекинумабу или любому вспомогательному веществу препарата;
• детский возраст до 6 лет (по показанию "бляшечный псориаз"), до 18 лет (по показаниям "псориатический артрит", "болезнь Крона" и "язвенный колит");
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• серьезные инфекционные заболевания в острой фазе, в т.ч. туберкулез;
• злокачественные новообразования.

С осторожностью

• хронические или рецидивирующие паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы;
• злокачественные опухоли в анамнезе;
• пожилой возраст (≥ 65 лет).

Нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований (исследование PLESS)

Побочные реакции разделены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA. Частота побочных реакций определялась соответственно следующей градации (классификация ВОЗ): очень часто (более 1/10); часто (от более 1/100 до менее 1/10); нечасто (от более 1/1000 до менее 1/100); редко (от более 1/10 000 до менее 1/1000); очень редко (от менее 1/10 000, включая отдельные сообщения).

Нарушения психики: часто - снижение либидо.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - нарушение сексуальной функции; нечасто - нарушение эякуляции, уменьшение объема эякулята, увеличение грудных желез, болезненность в области грудных желез.

В рамках исследования MTOPS сравнивалось применения финастерида в дозе 5 мг/сут (n=768), доксазозина в дозе 4 мг/сут или 8 мг/сут (n=756), комбинированной терапии финастеридом в дозе 5 мг/сут и доксазозином в дозе 4 или 8 мг/сут (n=786), и плацебо (n=737). Согласно результатам данного исследования профиль безопасности и переносимости комбинированной терапии в целом совпадал с профилем ее отдельных компонентов. Частота нарушений эякуляции у пациентов, получающих комбинированную терапию, была сопоставимой с суммой частоты возникновения данного нежелательного явления на фоне двух видов монотерапии.

Было проведено 7-летнее плацебо-контролируемое исследование РСРТ, в котором участвовали 18 882 здоровых мужчины. Доступные для анализа данные пункционной биопсии предстательной железы были получены в отношении 9060 субъектов, при этом рак предстательной железы был выявлен у 803 (18.4%) мужчин, получавших финастерид в суточной дозе 5 мг, и у 1147 (24.4%) мужчин, получавших плацебо. Согласно результатам пункционной биопсии рак предстательной железы с балловым показателем 710 по шкале Глисона был диагностирован у 280 (6.4%) мужчин из группы получавших финастерид в суточной дозе 5 мг, в то время как в группе плацебо рак с такой степенью дифференцировки был диагностирован у 237 (5.1%) пациентов. Результаты дополнительного анализа свидетельствовали о том, что увеличение распространенности низкодифференцированного рака предстательной железы, наблюдавшееся в группе пациентов, получавших финастерид в суточной дозе 5 мг, может быть объяснено системной ошибкой при оценке результатов, связанной с влиянием терапии финастеридом в дозе 5 мг 1 раз/сут на объем предстательной железы. Из общего числа случаев рака предстательной железы, диагностированных в данном исследовании, на момент постановки диагноза примерно 98% случаев были отнесены к локализованному раку (клиническая стадия T1 или T2). Клиническая значимость данных об опухолевом процессе со степенью дифференцировки 7-10 баллов по шкале Глисона неизвестна.

Сведения, полученные на основании пострегистрационного опыта применения препарата

Частота нежелательных реакций неизвестна, т.к. на основании полученных данных установить частоту и причинно-следственную связь с действием финастерида не всегда возможно, поскольку сообщения о данных реакциях поступали добровольно по популяции неизвестного размера.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности, в т.ч. кожный зуд, крапивница, ангионевротический отек (включая отек губ, лица и гортани).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - ощущение сердцебиения.

Нарушения психики: частота неизвестна - депрессия, снижение либидо, которое сохраняется после прекращения терапии.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна - сексуальная дисфункция (эректильная дисфункция и нарушения эякуляции), которая сохраняется после прекращения лечения, болезненность яичек, мужское бесплодие и/или снижение качества семенной жидкости. После отмены финастерида качество семенной жидкости приходило в норму или улучшалось.

Лабораторные показатели

При оценке результатов лабораторных исследований необходимо учитывать, что у пациентов, получающих лечение финастеридом, содержание ПСА в плазме крови снижается. У большинства пациентов в течение первых месяцев терапии отмечается быстрое снижение показателя ПСА с его последующей стабилизацией. Исходное значение ПСА, устанавливающееся после проведения терапии финастеридом, составляет примерно половину соответствующего показателя, отмечавшегося до начала лечения. Таким образом, у пациентов, получающих лечение финастеридом в течение 6 месяцев или более, значение ПСА следует удваивать в сравнении с нормальными значениями мужчин, не получавших лечения. Других различий в значениях стандартных лабораторных показателей между группами пациентов, получавших финастерид и плацебо, не наблюдалось.

Побочные реакции - это нежелательные явления, которые были расценены как обоснованно связанные с использованием устекинумаба на основании всесторонней оценки имеющихся данных о нежелательных явлениях. В отдельных случаях не представляется возможным достоверно установить наличие причинной связи между нежелательным явлением и применением устекинумаба. Кроме того, поскольку клинические исследования проводятся в разных условиях, невозможно провести непосредственное сравнение частоты нежелательных реакций, наблюдаемых в клиническом исследовании препарата, с частотой, наблюдаемой в клинических исследованиях другого препарата, и частота нежелательного явления, наблюдаемая в клиническом исследовании, может не соответствовать частоте, наблюдаемой в клинической практике.

Опыт применения в клинических исследованиях у взрослых пациентов с псориазом, псориатическим артритом, болезнью Крона и язвенным колитом

Данные по безопасности, представленные далее, отражают применение препарата Стелара в 14 исследованиях II фазы и III фазы, проведенных у 6709 пациентов (4135 пациентов с псориазом и/или псориатическим артритом, 1749 пациентов с болезнью Крона и 825 пациентов с язвенным колитом). Наиболее частыми (>5%) побочными действиями, наблюдавшимися в контролируемых периодах клинических исследований препаратом Стелара , проведенных у пациентов по всем показаниям к применению, были назофарингит и головная боль. Большинство случаев были расценены как легкие и не требующие прекращения терапии. Общий профиль безопасности препарата Стелара был схожим у пациентов по всем показаниям к применению.

В Таблице 3 представлен обзор побочных реакций, зарегистрированных в клинических исследованиях. Расчет частоты этих побочных реакций проводился на основании случаев, зарегистрированных во время начальных контролируемых периодов клинических исследований. Побочные реакции расположены в порядке уменьшения частоты, в соответствии со следующими категориями: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000).

Таблица 3. Обзор побочных реакций, зарегистрированных в клинических исследованиях

Инфекции

В плацебо-контролируемых исследованиях частота инфекций или серьезных инфекций была сравнима у пациентов, получавших препарат Стелара , и у пациентов, получавших плацебо. В плацебо-контролируемых периодах клинических исследований частота инфекций составляла 1.36 и 1.34 на пациенто-год наблюдения в группах, получавших препарат Стелара , и плацебо соответственно.

В ходе контролируемых и неконтролируемых периодов клинических исследований, что составляет 11581 пациенто-лет терапии у 6709 пациентов, получавших препарат Стелара , частота инфекций составляла 0.91 на пациенто-год наблюдения. Частота серьезных инфекций у пациентов, получавших препарат Стелара , составляла 0.02 на пациенто-год наблюдения.

В клинических исследованиях у пациентов с латентным туберкулезом, одновременно получавших изониазид, не отмечалось случаев развития туберкулеза.

Злокачественные новообразования

В ходе плацебо-контролируемых периодов клинических исследований, проведенных у пациентов с псориазом, псориатическим артритом, болезнью Крона и язвенным колитом, частота возникновения злокачественных новообразований, без учета случаев немеланомного рака кожи, у пациентов, получавших препарат Стелара , составляла 0.11 на 100 пациенто-лет наблюдения и 0.23 на 100 пациенто-лет наблюдения у пациентов, получавших плацебо.

Частота возникновения немеланомного рака кожи у пациентов, получавших препарат Стелара , составляла 0.43 на 100 пациенто-лет наблюдения по сравнению с 0.46 на 100 пациенто-лет наблюдения у пациентов, получавших плацебо, в ходе контролируемых и неконтролируемых периодов клинических исследований, что составляет 11561 пациенто-лет терапии у 6709 пациентов.

Злокачественные новообразования, кроме случаев немеланомного рака кожи, были зарегистрированы с частотой 0.54 на 100 пациенто-лет наблюдения у пациентов, получавших препарат Стелара . Частота случаев возникновения немеланомного рака кожи у пациентов, получавших препарат Стелара , составила 0.49 на 100 пациенто-лет наблюдения (56 пациентов на 11545 пациенто-лет наблюдения).

Частота возникновения злокачественных новообразований у пациентов, получавших препарат Стелара , была аналогична частоте, ожидаемой в общей популяции (стандартизованное отношение частоты = 0.93 [95% доверительный интервал: 0.71, 1.20], с учетом поправок на возраст, пол и расовую принадлежность)¹.

Соотношение пациентов с базальноклеточным и плоскоклеточным типами рака (3:1) соответствовало соотношению, ожидаемому в общей популяции.

¹ - База данных программы наблюдения, эпидемиологии и отслеживания исходов (SEER) (www.seer.cancer.gov) SEER*Srart Database: Incidence - SEER 6.6.2 Regs Research Data, подача - ноябрь 2009 (1973-2007) - в связи с характеристиками страны - США в целом, 1969-2007 Округи, Национальный институт онкологии, DCCPS, исследовательская программа наблюдения, группа наблюдательных систем, выпущено в апреле 2010, на основании подачи в ноябре 2009 года.

Реакции гиперчувствительности и инфузионные реакции

Подкожное введение. Во время контролируемых периодов клинических исследований препарата Стелара , проведенных у пациентов с псориазом и псориатическим артритом, сыпь и крапивница наблюдались менее чем у 1% пациентов каждая

Внутривенное введение. В исследованиях индуцирующей терапии при болезни Крона и язвенном колите не было зарегистрировано случаев развития анафилактических или других серьезных инфузионных реакций. В исследованиях по показанию болезнь Крона побочные действия, развивавшиеся во время инфузии или в течение часа после инфузии, были зарегистрированы у 2.4% из 466 пациентов, получавших плацебо, и у 2.6% из 470 пациентов, получавших препарат Стелара в рекомендованной дозе. В исследованиях по показанию язвенный колиту 1.9% из 319 пациентов, получавших плацебо, и у 0.9% из 320 пациентов, получавших рекомендуемую дозу препарата Стелара, побочные реакции отмечались во время инфузии или в течение часа после инфузии.

Иммуногенность

В клинических исследованиях при псориазе и псориатическом артрите образование антител к устекинумабу было выявлено у 12,4% пациентов, получавших препарат Стелара . У пациентов с положительными результатами тестов на антитела к устекинумабу отмечалась тенденция к более низкой эффективности, тем не менее, наличие антител не препятствовало развитию клинического ответа. У большинства пациентов с положительными результатами тестов на антитела присутствовали также и нейтрализующие их антитела.

В клинических исследованиях у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом образование антител к устекинумабу было выявлено соответственно у 2.9% и у 4.6% пациентов, получавших препарат Стелара в течение около одного года. Не наблюдалось очевидной взаимосвязи между образованием антител к устекинумабу и развитием реакций в месте введения препарата.

Опыт применения в клинических исследованиях у детей с псориазом

Безопасность препарата Стелара изучалась в двух исследованиях фазы 3 у детей с бляшечным псориазом от средней до тяжелой степени. Первое исследование включало 110 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет, которые получали лечение в течение 60 недель (CADMUS), а второе – 44 пациента в возрасте от 6 до 12 лет, которые получали лечение в течение 56 недель (CADMUS Jr). В целом, зарегистрированные побочные действия были аналогичны наблюдавшимся в предшествующих исследованиях у взрослых пациентов с бляшечным псориазом

Опыт пострегистрационного применения

Побочные реакции в Таблице 4 расположены в порядке уменьшения частоты* с использованием следующих категорий:
очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), в т.ч. отдельные сообщения.

Таблица 3. Пострегистрационные сообщения

* Расчет частоты побочных реакций, зарегистрированных при пострегистрационном периоде наблюдения, проводился на основании 11 плацебо-контролируемых клинических исследований, в случае, если такое побочное действие наблюдалось в этих исследованиях. В противном случае, считалось, что частота ниже определенного значения, учитывая объем применения в 11 клинических исследованиях, в которых это побочное действие не наблюдалось.

Финастерид - синтетическое 4-азастероидное соединение. Является специфическим конкурентным ингибитором 5α-редуктазы II типа - внутриклеточного фермента, который превращает тестостерон в активный андроген - дигидротестостерон (ДГТ). При доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) ее увеличение зависит от превращения тестостерона в ДГТ в простате. Финастерид высокоэффективно снижает концентрацию ДГТ как в плазме крови, так и в ткани предстательной железы. Подавление образования ДГТ сопровождается уменьшением размеров предстательной железы, увеличением максимальной скорости мочеиспускания и снижением выраженности симптомов, связанных с гиперплазией предстательной железы.

Финастерид не обладает сродством к рецепторам андрогенов.

Согласно результатам клинического исследования (PLESS), в котором участвовали пациенты с умеренно или значительно выраженными симптомами ДГПЖ и увеличением предстательной железы, финастерид снижал частоту возникновения острой задержки мочи с 7/100 до 3/100 за 4-летний период, а частоту необходимости в хирургическом вмешательстве (трансуретральной резекции простаты (ТУРП) или простатэктомии) — с 10/100 до 5/100. Эти изменения также ассоциировались с улучшением симптоматики ДГПЖ (снижение на 2 пункта по шкале симптомов quasi-AUA), устойчивым уменьшением объема предстательной железы приблизительно на 20% и стабильным увеличением скорости тока мочи.

Исследование MTOPS (Medical Therapy Of Prostate Symptoms) продолжительностью от 4 до 6 лет, в рамках которого 3047 мужчин с симптомами ДГПЖ были рандомизированы на группы, получающие: финастерид в дозе 5 мг/сут; доксазозин в дозе 4 мг/сут или 8 мг/сут; комбинацию финастерида в дозе 5 мг/сут и доксазозина в дозе 4 мг/сут или 8 мг/сут; или плацебо. Лечение приводило к значимому снижению риска клинического прогрессирования ДГПЖ, которое на фоне применения финастерида составило 34% (р=0.002), доксазозина - 39% (р<0.001) и комбинированной терапии - 67% (р<0.001) относительно плацебо. В большинстве случаев прогрессирование ДГПЖ (274 из 351) проявлялось усугублением симптоматики ДГПЖ на ≥4 балла по шкале IPSS (International Prostate Symptom Score), при этом среди пациентов, получавших финастерид, риск усугубления симптомов, оцениваемых балловым показателем, снижался на 30% (95%-й ДИ: 6-48%), среди получавших доксазозин - на 46% (95%-й ДИ: 25-60%), а среди получавших комбинированную терапию - на 64% (95%-й ДИ: 48-75%) относительно группы плацебо. Среди пациентов, получавших финастерид, риск возникновения острой задержки мочи был снижен на 67% (р=0.011), в группе получавших доксазозин - на 31% (р=0.296), а в группе получавших комбинированную терапию - на 79% (р=0.001) относительно группы плацебо. Значимое отличие от плацебо наблюдалось лишь в группах пациентов, получавших финастерид и комбинированную терапию.

Устекинумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело IgG1?, которое специфично связывается с общей единицей белка p40 интерлейкинов (ИЛ) ИЛ-12 и ИЛ-23 человека. Препарат Стелара ингибирует биоактивность ИЛ-12 и ИЛ-23 человека, предотвращая связывание p40 с рецептором ИЛ-12Rβ1, экспрессируемым на поверхности иммунных клеток. Препарат Стелара не связывается с ИЛ-12 или ИЛ-23, которые уже связаны с рецепторами ИЛ-12Rβ1 на поверхности клеток. Таким образом, маловероятно, что препарат Стелара будет способствовать опосредованной комплементом или антителами цитотоксичности в отношении клеток, экспрессирующих рецепторы к ИЛ-12 и/или ИЛ-23.

ИЛ-12 и ИЛ-23 представляют собой гетеродимерные цитокины, секретируемые активированными антигенпредставляющими клетками, например, макрофагами и дендритными клетками. ИЛ-12 стимулирует клетки-естественные киллеры (NK) и дифференцировку CD4+ T-клеток до фенотипа Т-хелпера-1 (Th1), а также стимулирует выработку интерферона гамма (ИФНγ). ИЛ-23 индуцирует путь Т-хелперов-17 (Th17) и способствует выработке ИЛ-17A, ИЛ-21, и ИЛ-22. У пациентов с псориазом определятся повышенные уровни ИЛ-12 и ИЛ-23 в коже и крови. Концентрация ИЛ12/23p40 в сыворотке крови является фактом дифференциации пациентов с псориатическим артритом, что подтверждает участие ИЛ-12 и ИЛ-23 в патогенезе псориатических воспалительных заболеваний. Полиморфизм генов, кодирующих ИЛ-23А, ИЛ-23R и ИЛ-12B, определяет предрасположенность к таким заболеваниям. Кроме того, высокий уровень экспрессии ИЛ-12 и ИЛ-23 обнаруживается в поражённой псориазом коже, а опосредованная ИЛ-12 индукция интерферона гамма коррелирует с активностью псориатического процесса. Чувствительные к ИЛ-23 Т-клетки были обнаружены в энтезах у мышей со смоделированным воспалительным артритом, где ИЛ-23 вызывал воспаление энтезов. Кроме того, имеются доклинические данные, свидетельствующие об участии ИЛ-23 и нисходящих путей в процессах эрозии и разрушения костной ткани посредством повышения экспрессии рецепторного активатора лиганда ядерного фактора κB (RANKL), который активирует остеокласты.

У пациентов с болезнью Крона отмечено повышение уровней ИЛ-12 и ИЛ-23 в кишечнике и лимфатических узлах. Это сопровождается увеличением уровней интерферона и ИЛ-17A в сыворотке, указывая, что ИЛ-12 и ИЛ-23 способствуют активации Th1 и Th17 при болезни Крона. Кроме того, как ИЛ-12, так и ИЛ-23 могут стимулировать выработку Т-клетками ФНО-α, что приводит к хроническому воспалению кишечника и повреждению эпителиальных клеток. Была обнаружена достоверная взаимосвязь между болезнью Крона и генетическим полиморфизмом генов ИЛ23R и ИЛ12B, что указывает на потенциальную причинную роль сигнальной системы ИЛ-12/23 в развитии заболевания. Это подтверждается доклиническими данными, свидетельствующими, что активация сигнального пути ИЛ-12/23 необходима для развития повреждения кишечника у мышей со смоделированным воспалительным поражением кишечника.

Связывая общую субъединицу p40 ИЛ-12 и ИЛ-23, препарат Стелара может влиять на клиническое течение псориаза, псориатического артрита, болезни Крона и язвенного колита посредством прерывания пути выработки цитокинов Th1 и Th17, которые играют центральную роль в патогенезе этих заболеваний.

У пациентов с псориазом и/или псориатическим артритом при терапии препаратом Стелара не отмечалось очевидного влияния на относительное количество популяций циркулирующих иммунных клеток, в том числе субпопуляции Т-клеток памяти и неактивированных Т-клеток, или уровни циркулирующих цитокинов.

В исследованиях, проведенных у пациентов с псориазом и псориатическим артритом, клинический ответ (улучшение оценок по PASI и ACR соответственно), по-видимому, был взаимосвязан с концентрацией устекинумаба в сыворотке. У пациентов с псориазом с лучшим клиническим ответом по шкале PASI средняя концентрация устекинумаба в сыворотке крови была выше, чем у пациентов с менее выраженным клиническим ответом. Доля пациентов, у которых на 28-ой неделе терапии был достигнут ответ PASI 75, увеличивалась по мере увеличения концентрации устекинумаба в сыворотке. Доля пациентов, у которых были достигнуты оценки ACR 20 и ACR 50, увеличивалась по мере увеличения концентрации устекинумаба в сыворотке крови.

У пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом в результате терапии препаратом Стелара отмечалось значимое снижение уровней маркеров воспаления, в том числе С-реактивного белка (CRP) и фекального кальпротектина. У пациентов, получавших препарат Стелара в течение 44 недель, по сравнению с группой плацебо достигалось и сохранялось снижение в сыворотке крови концентраций ИФНγ и ИЛ-17А, являющихся провоспалительными цитокинами, регулируемыми ИЛ-12 и ИЛ-23.

Иммунизация

Во время долгосрочного клинического исследования III фазы (PHOENIX 2), у пациентов с псориазом, получавших препарат Стелара в течение, по крайней мере, 3,5 лет, наблюдался иммунный ответ на полисахаридную пневмококковую и противостолбнячную вакцину, схожий с таковым в контрольной группе пациентов, получавших несистемную терапию псориаза. У примерно одинакового относительного числа (%) пациентов, получающих лечение препаратом Стелара , и пациентов из контрольной группы достигалась защитная концентрация противопневмококковых и противостолбнячных антител.

Всасывание

C_max финастерида в плазме крови достигается приблизительно через 2 ч после приема внутрь. Абсорбция финастерида из ЖКТ завершается через 6-8 ч после приема внутрь. Биодоступность финастерида при приеме внутрь составляет приблизительно 80% от внутривенной референсной дозы и не зависит от приема пищи.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 93%. Плазменный клиренс составляет около 165 мл/мин, кажущийся V_d - 76 л.

При длительной терапии наблюдается медленное накопление финастерида в небольших количествах. При ежедневном приеме финастерида внутрь в дозе 5 мг его минимальная C_ss в плазме крови достигает 8-10 нг/мл и с течением времени остается стабильной.

У пациентов, получавших препарат в течение 7-10 дней, финастерид обнаруживался в спинномозговой жидкости. При приеме препарата в дозе 5 мг/сут финастерид в незначительных количествах обнаруживается в семенной жидкости.

Метаболизм и выведение

T_1/2 финастерида в среднем равен 6 ч. У мужчин после однократного приема внутрь дозы финастерида, меченного ¹⁴С, 39% принятой дозы выводится почками в виде метаболитов (неизмененный финастерид практически не выводится почками); 57% - через кишечник. В данном исследовании были идентифицированы 2 метаболита финастерида, которые обладают незначительным ингибирующим действием в отношении 5α-редуктазы по сравнению с финастеридом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

В пожилом возрасте скорость выведения финастерида несколько снижается. С возрастом T_1/2 увеличивается: у мужчин 18-60 лет средний T_1/2 составляет 6 ч, а у мужчин старше 70 лет - 8 ч. Данные изменения не имеют клинической значимости, и, следовательно, снижения дозы препарата у мужчин пожилого возраста не требуется.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью (КК от 9 до 55 мл/мин) распределение меченного ¹⁴С финастерида при приеме однократной дозы не отличалось от такового у здоровых добровольцев. Связывание финастерида с белками плазмы крови также не отличалось у пациентов с нарушением функции почек.

При почечной недостаточности часть метаболитов финастерида, которая в норме экскретируется почками, выводится через кишечник. Это проявляется увеличением количества метаболитов финастерида в кале при соответствующем снижении их концентрации в моче. У пациентов с почечной недостаточностью, не нуждающихся в гемодиализе, коррекции дозы финастерида не требуется.

Всасывание

Медиана времени до достижения C_max устекинумаба в сыворотке крови у здоровых лиц составила 8.5 дней после его однократного п/к введения в дозе 90 мг. Медианы показателя t_max устекинумаба после его однократного подкожного введения в дозе 45 мг или 90 мг у пациентов с псориазом были сравнимы с таковыми, отмечаемыми у здоровых добровольцев.

Абсолютная биодоступность устекинумаба после его однократного подкожного введения пациентам с псориазом составляет оценивается равной 57.2%.

Распределение

Среднее значение V_d устекинумаба у пациентов с псориазом в терминальной фазе выведения после однократного в/в введения составляла от 57 до 83 мл/кг.

По результатам популяционного фармакокинетического анализа V_d устекинумаба в равновесном состоянии составил 4.62 л у пациентов с болезнью Крона и 4,44 л у пациентов с язвенным колитом.

Метаболизм

Метаболический путь устекинумаба не известен.

Выведение

Медиана системного клиренса устекинумаба у пациентов с псориазом после однократного в/в введения составляла от 1.99 до 2.34 мл/сут/кг.

В ходе клинических исследований T_1/2 устекинумаба у пациентов с болезнью Крона, псориазом и/или псориатическим артритом находился в диапазоне от 15 до 32 дней, а его медиана составила около 3 недель.

По результатам популяционного фармакокинетического анализа клиренс устекинумаба составил 0.19 л/сут, а T_1/2 – около 19 дней у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом.

Линейность дозы

Системная экспозиция устекинумаба (C_max и AUC) после однократного внутривенного введения в дозе от 0.09 мг/кг до 4.5 мг/кг или после однократного п/к введения в дозе от приблизительно 24 мг и до 240 мг у пациентов с псориазом возрастала примерно пропорционально введенной дозе.

Фармакокинетика после однократного и многократного введения

Профили изменения концентрации устекинумаба в плазме крови с течением времени после однократного или многократного п/к введения в целом были предсказуемы. C_ss устекинумаба в плазме крови у пациентов с псориазом достигалась к 28-ой неделе после первого п/к введения и на 0-й и 4-й неделях при последующих введениях каждые 12 недель. Медиана наименьших значений C_ss находилась в диапазоне от 0.21 мкг/мл до 0.26 мкг/мл (при введении в дозе 45 мг) и от 0.47 мкг/мл до 0.49 мкг/мл (при введении в дозе 90 мг).

После в/в введения рекомендованной инициирующей дозы медиана C_max устекинумаба составила 126.1 мкг/мл у пациентов с болезнью Крона и 127.0 мкг/мл у пациентов с язвенным колитом Начиная с 8-ой недели, п/к введение поддерживающей дозы устекинумаба, составляющей 90 мг, проводилось каждые 8 или 12 недель. C_ss устекинумаба достигалась к моменту введения второй поддерживающей дозы. При п/к введении устекинумаба 1 раз каждые 8 или 12 недель не наблюдалось признаков кумуляции дозы с течением времени.

При п/к введении поддерживающей дозы 90 мг устекинумаба 1 раз каждые 8 недель медиана наименьших значений C_ss находилась в диапазоне от 1.97 мкг/мл до 2.24 мкг/мл у пациентов с болезнью Крона и в диапазоне от 2.69 мкг/мл до 3.09 мкг/мл у пациентов с язвенным колитом. При п/к введении поддерживающей дозы 90 мг устекинумаба 1 раз каждые 12 недель медиана наименьших значений C_ss находилась в диапазоне от 0.61 мкг/мл до 0.76 мкг/мл у пациентов с болезнью Крона и в диапазоне от 0.92 мкг/мл до 1.19 мкг/мл у пациентов с язвенным колитом. На фоне наименьших значений C_ss устекинумаба, достигавшихся при его введении в дозе 90 мг с частотой 1 раз каждые 8 недель, отмечались более высокие показатели клинической ремиссии, чем при наименьших значениях C_ss, достигавшихся после введения устекинумаба в дозе 90 мг с частотой 1 раз каждые 12 недель.

Определение частоты п/к введения

На основании полученных данных и популяционного фармакокинетического анализа отмечено, что у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом с потерей ответа на терапию наблюдается понижение концентрации устекинумаба в крови с течением времени по сравнению с пациентами с сохраненным ответом на терапию. При терапии болезни Крона изменение кратности подкожного введения дозы 90 мг с 1-го раза в 12 недель до 1-го раза в 8 недель вызывало повышение наименьших значений C_ss устекинумаба и сопровождалось повышением эффективности. При терапии язвенного колита симуляции на основании популяционной фармакокинетической модели показали, что при изменении кратности п/к введения дозы 90 мг с 1-го раза в 12 недель до 1-го раза в 8 недель ожидается троекратное увеличение наименьших значений C_ss устекинумаба. Кроме того на основании данных клинических исследований у пациентов с язвенным колитом отмечается прямая зависимость между наименьшими значениями C_ss устекинумаба в плазме крови и клиническим ответом на терапию, клинической ремиссией и заживлением слизистой оболочки кишечника.

Влияние массы тела на фармакокинетику

У пациентов с псориазом или псориатическим артритом концентрация устекинумаба в плазме крови изменялась в зависимости от массы тела. При применении в любой из доз (45 мг или 90 мг) у пациентов с более высокой массой тела (>100 кг) отмечалась более низкая медиана концентрации устекинумаба по сравнению с пациентами с более низкой массой тела (≤100 кг). Однако при сравнении разных доз медиана наименьших концентраций устекинумаба в плазме крови у пациентов с более высокой массой тела (>100 кг) при дозе 90 мг была сравнима с таковой у пациентов с более низкой массой тела (≤100 кг) при дозе 45 мг.

Популяционный фармакокинетический анализ

В ходе популяционного фармакокинетического анализа с использованием данных, полученных у пациентов с псориазом, кажущийся клиренс и кажущийся V_d составили 0.465 л/сут и 15.7 л соответственно, а T_1/2 у пациентов с псориазом составил около 3-х недель. Кажущийся клиренс устекинумаба не зависел от пола, возраста или расы. Он зависел от массы тела, при этом отмечалась тенденция к более высоким показателям кажущегося клиренса у пациентов с более высокой массой тела. Медиана кажущегося клиренса у пациентов с массой тела >100 кг была приблизительно на 55% выше, чем у пациентов с массой тела ≤100 кг. Медиана кажущегося V_d у пациентов с массой тела >100 кг была приблизительно на 37% выше, чем у пациентов с массой тела ≤100 кг. Аналогичные результаты были получены и в результате подтверждающего популяционного фармакокинетического анализа, проводившегося по данным, полученным для пациентов с псориатическим артритом.

В ходе популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с псориазом была проведена оценка влияния сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, артериальная гипертензия и гиперлипидемия) на фармакокинетику устекинумаба. На нее оказывало влияние наличие сахарного диабета, при этом у пациентов с сахарным диабетом отмечалась тенденция к более высоким показателям кажущегося клиренса. Средние показатели кажущегося клиренса у пациентов с сахарным диабетом были приблизительно на 29% выше, чем у пациентов без сахарного диабета.

Популяционный фармакокинетический анализ установил наличие тенденции к более высоким показателям клиренса устекинумаба у пациентов с положительным иммунным ответом.

Специальных исследований лекарственных взаимодействий у здоровых лиц или у пациентов с псориазом, псориатическим артритом, болезнью Крона или язвенным колитом не проводилось.

В ходе популяционного фармакокинетического анализа было изучено влияние лекарственных препаратов, наиболее часто применяемых у пациентов с псориазом (в т.ч. парацетамола/ацетаминофена, ибупрофена, ацетилсалициловой кислоты, метформина, аторвастатина, напроксена, левотироксина, гидрохлортиазида и противогриппозной вакцины), на фармакокинетику устекинумаба. Было установлено, что ни один из этих препаратов не оказывает значимого влияния. Фармакокинетика устекинумаба не изменялась при одновременном применении с НПВС и в случае предшествующей терапии ингибиторами ФНО-α у пациентов с псориатическим артритом. Фармакокинетика устекинумаба не изменялась при одновременном применении с метотрексатом, пероральными ГКС, 6-меркаптопурином или азатиоприном у пациентов с болезнью Крона, а также в случае предшествующей терапии биологическими препаратами (например, ингибиторами ФНО-α и/или ведолизумабом) у пациентов с язвенным колитом.

Эффекты ИЛ-12 или ИЛ-23 в отношении регуляции активности изоферментов CYP450 были изучены в ходе исследования in vitro с применением гепатоцитов человека. В результате было установлено, что ИЛ-12 и/или ИЛ-23 при концентрации 10 нг/мл не влияют на активность изоферментов CYР450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 или 3A4).

Особые группы пациентов

Дети (в возрасте от 6 до 18 лет). Фармакокинетика устекинумаба у детей в возрасте от 6 до 18 лет, с псориазом, получавших рекомендованную дозу, в целом была сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов с псориазом.

Фармакокинетика устекинумаба у детей в возрасте до 18 лет с болезнью Крона или язвенным колитом не изучалась.

Пожилые пациенты (в возрасте от 65 лет и старше). Исследования фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не проводилось. Популяционный фармакокинетический анализ среди пациентов старше 65 лет не выявил влияния возраста на величины кажущегося клиренса и V_d.

Пациенты с нарушением функции почек. Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с нарушением функции почек отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени. Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с нарушением функции печени отсутствуют.

Другие группы пациентов. Фармакокинетика устекинумаба сравнима у пациентов азиатского происхождения и пациентов неазиатского происхождения с псориазом, болезнью Крона или язвенным колитом.

Употребление алкоголя или табака не влияло на фармакокинетику устекинумаба.

Применение препарата Пенестер противопоказано при беременности и женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом. В связи со способностью ингибиторов 5α-редуктазы II типа подавлять превращение тестостерона в дигидротестостерон, данные средства, в т.ч. финастерид, при применении у беременных могут вызывать аномалии развития наружных половых органов у плода мужского пола.

Финастерид не показан для применения у женщин.

Данных об экскреции финастерида с грудным молоком нет.

Небольшие количества финастерида были обнаружены в сперме пациентов, получавших финастерид в дозе 5 мг/сут. Хотя клинические данные о влиянии финастерида на плод мужского пола отсутствуют, женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует избегать контакта с семенной жидкостью мужчин, принимающих финастерид.

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом и беременным следует избегать контакта с поврежденными таблетками финастерида, т.к. способность препарата подавлять превращение тестостерона в ДГТ может вызвать нарушение развития половых органов у плода мужского пола.

Беременность

В исследованиях на животных не было получено доказательств тератогенности, врожденных дефектов или задержек развития при концентрациях устекинумаба в крови, примерно в 150 раз превышающих C_max, достигаемую после 4 еженедельных п/к введений в дозе 90 мг или при концентрациях устекинумаба в крови, превышающих в 21 раз концентрацию, достигаемую через 1 ч после в/в введения в дозе 6 мг/кг. Тем не менее, исследования влияния устекинумаба на репродуктивную функцию и на развитие потомства у животных не всегда прогнозируют реакции, развивающиеся у человека.

Неизвестно, может ли применение препарата Стелара нанести вред плоду при применении у беременных женщин или повлиять на репродуктивную функцию. Препарат Стелара следует применять у беременных женщин только в случае, если ожидаемая польза от применения у матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Выделение препарата Стелара с грудным молоком наблюдалось у обезьян. Неизвестно, абсорбируется ли препарат Стелара системно после приема внутрь. Поскольку многие препараты и иммуноглобулины выделяются с грудным молоком у человека и в связи с возможностью возникновения нежелательных явлений у детей, получающих грудное молоко, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания в период приема препарата или об отмене терапии устекинумабом.

Фертильность

Оценка влияния препарата Стелара на фертильность человека не проводилась. В исследовании фертильности, проведенном у мышей, не было выявлено неблагоприятных эффектов в отношении фертильности самок.

Противопоказан в возрасте до 18 лет.

Указания общего характера

Во избежание обструктивных осложнений необходимо осуществлять тщательное наблюдение пациентов с большим объемом остаточной мочи и/или значительно затрудненным мочеиспусканием. Следует учитывать возможность возникновения необходимости в хирургическом вмешательстве.

Влияние на содержание ПСА и диагностику рака предстательной железы

До настоящего времени не доказаны клинические преимущества применения финастерида у пациентов с раком предстательной железы. В контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ДГПЖ и повышенной концентрацией ПСА в плазме крови проводился мониторинг содержания ПСА и результатов исследований биопсии предстательной железы. Было установлено, что применение финастерида, по-видимому, не изменяет частоту выявления рака предстательной железы и не влияет на частоту его возникновения у пациентов, принимавших финастерид или плацебо.

Перед началом лечения и периодически в процессе терапии финастеридом рекомендуется проводить ректальное исследование и применять другие методы диагностики рака предстательной железы. Определение ПСА в плазме крови также используется для выявления рака предстательной железы. В целом, исходная концентрация ПСА выше 10 нг/мл говорит о необходимости дальнейшего обследования пациента и проведения биопсии простаты. При определении концентрации ПСА в пределах 4-10 нг/мл необходимо дальнейшее обследование пациента. У мужчин с ДГПЖ нормальные значения ПСА не позволяют исключить рак предстательной железы, независимо от лечения финастеридом. Исходная концентрация ПСА ниже 4 нг/мл также не исключает рак предстательной железы.

Финастерид вызывает уменьшение концентрации сывороточного ПСА приблизительно на 50% у пациентов с ДГПЖ, даже при наличии рака предстательной железы. Данный факт необходимо принимать во внимание при оценке содержания ПСА у пациентов с ДГПЖ, получающих лечение финастеридом, т.к. снижение концентрации ПСА не исключает наличия сопутствующего рака предстательной железы. Данное снижение ожидаемо при любом диапазоне значений концентрации ПСА, хотя оно может отличаться у конкретных пациентов. Анализ значений ПСА более чем у 3000 пациентов в 4-летнем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании PLESS подтвердил, что у пациентов, принимавших финастерид в течение 6 месяцев или более, значения ПСА должны быть удвоены для их сопоставления с нормальными значениями данного показателя у пациентов, не получающих лечения препаратом. Эта коррекция сохраняет чувствительность и специфичность анализа ПСА и возможность выявления рака предстательной железы. Любое сохраняющееся увеличение концентрации ПСА у пациентов, получающих лечение финастеридом, требует тщательного обследования для выяснения причины, которая может заключаться в несоблюдении режима приема препарата. Финастерид существенно не снижает процент свободного ПСА (отношение свободного ПСА к общему). Данный показатель остается постоянным даже под влиянием приема препарата. Если для диагностики рака предстательной железы используется процент свободного ПСА, коррекция значений данного показателя необязательна.

Рак молочной железы у мужчин

В ходе клинических исследований, а также в течение пострегистрационного периода у мужчин, принимающих финастерид, были отмечены случаи рака молочной железы. Врачи должны инструктировать своих пациентов о необходимости незамедлительно сообщать о любых изменениях ткани молочной железы, таких как появление уплотнений, боль, гинекомастия или выделения из сосков.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

О неблагоприятном влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не сообщалось.

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо записывать торговое наименование и номер серии введенного препарата.

Инфекции

Препарат Стелара является селективным иммунодепрессантом, и потенциально может увеличивать риск возникновения инфекций и реактивации латентных инфекций.

В ходе клинических исследований у пациентов, получавших препарат Стелара , наблюдались случаи возникновения серьезных бактериальных и вирусных инфекций.

Препарат Стелара не следует применять у пациентов с клинически значимой активной инфекцией. Следует с осторожностью применять препарат Стелара у пациентов с хронической инфекцией или рецидивирующей инфекцией в анамнезе.

Перед началом терапии препаратом Стелара следует обследовать пациентов на наличие туберкулеза. Препарат Стелара не следует применять у пациентов с активным туберкулезом. Перед применением препарата Стелара следует провести терапию латентного туберкулеза. Кроме того, противотуберкулезную терапию перед началом применения препарата Стелара следует провести пациентам с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, для которых отсутствует подтверждение проведения эффективного курса лечения. У пациентов, получающих препарат Стелара , во время и после терапии следует внимательно контролировать признаки или симптомы активного туберкулеза.

Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения за медицинской помощью в случае появления признаков или симптомов, указывающих на развитие инфекции. В случае, если у пациента развивается серьезная инфекция, необходимо проводить тщательное наблюдение пациента и не применять препарат Стелара до разрешения инфекционного процесса.

Злокачественные новообразования

Препарат Стелара является селективным иммунодепрессантом. Препараты-иммунодепрессанты могут способствовать увеличению риска развития злокачественных новообразований. У некоторых пациентов, получавших препарат Стелара в рамках клинических исследований, наблюдалось развитие кожных и некожных злокачественных новообразований.

Применение препарата Стелара не изучалось у пациентов со злокачественными новообразованиями в анамнезе. Следует проявлять осторожность при назначении препарата Стелара пациентам со злокачественными новообразованиями в анамнезе, а также при рассмотрении возможности продолжения терапии препаратом Стелара у пациентов с диагностированными злокачественными новообразованиями.

У всех пациентов, особенно у пациентов в возрасте старше 60 лет и у пациентов, ранее получавших длительную терапию иммунодепрессантами или ПУВА-терапию, необходимо проводить обследование на наличие немеланомного рака кожи.

Реакции гиперчувствительности

Системные реакции гиперчувствительности. В ходе пострегистрационного наблюдения были зарегистрированы серьезные реакции гиперчувствительности, в некоторых случаях через несколько дней после применения. Отмечалась анафилаксия и ангионевротический отек. В случае развития анафилактических или других серьезных реакций гиперчувствительности следует начать соответствующую терапию и прекратить применение препарата Стелара .

Реакции гиперчувствительности со стороны органов дыхания. Случаи аллергического альвеолита, эозинофильной пневмонии и неинфекционной организующейся пневмонии отмечались в пострегистрационный период применения устекинумаба. Клинические проявления включали кашель, одышку и интерстициальные инфильтраты после применения от одной до трех доз препарата. Серьезные исходы включали дыхательную недостаточность и длительную госпитализацию. Улучшение состояния отмечалось после прекращения терапии устекинумабом, а также, в некоторых случаях, после применения глюкокортикостероидов. Если инфекция исключена и диагноз гиперчувствительности подтвержден, то необходимо прекратить применение устекинумаба и назначить соответствующую терапию.

Гиперчувствительность к латексу. Защитный колпачок для иглы содержит в своем составе натуральную резину (производное латекса) и при наличии гиперчувствительности к латексу может вызвать аллергические реакции.

Вакцинация

Не рекомендуется применять живые вирусные или живые бактериальные вакцины одновременно с препаратом Стелара .

Данные о вторичном инфицировании при применении живых вакцин у пациентов, получающих препарат Стелара , отсутствуют.

Следует соблюдать осторожность при применении живых вакцин для иммунизации членов семьи пациента, получающего лечение препаратом Стелара , поскольку имеется риск вирусо- или бактериовыделения и передачи инфекции от этих лиц пациентам.

Пациентам, получающим препарат Стелара ^, можно одновременно вводить инактивированные или неживые вакцины.

Длительное лечение препаратом Стелара не подавляет гуморальный иммунный ответ на вакцины, содержащие пневмококковый полисахарид и противостолбнячную вакцину.

Сопутствующая иммуносупрессивная терапия

Безопасность и эффективность препарата Cтелара при применении в комбинации с иммунодепрессантами или фототерапией не изучалась в исследованиях у пациентов с псориазом.

В исследованиях у пациентов с псориатическим артритом одновременное применение метотрексата не влияло на безопасность и эффективность препарата Стелара . В исследованиях у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом совместное применение препарата Стелара с иммуномодуляторами (6-меркаптопурином, азатиоприном, метотрексатом) или с глюкокортикостероидами не влияло на безопасность и эффективность препарата Стелара . Следует проявлять осторожность при рассмотрении возможности одновременного применения иммунодепрессантов и устекинумаба, а также при переходе с терапии другими биологическими препаратами на терапию устекинумабом.

Иммунотерапия

Безопасность и эффективность применения препарата Cтелара у пациентов, прошедших иммунотерапию аллергических заболеваний, не установлена. Препарат Стелара может оказывать влияние на иммунотерапию аллергических заболеваний. Следует соблюдать осторожность при применении устекинумаба у пациентов, получающих или ранее получавших иммунотерапию аллергических заболеваний, особенно если такая терапия связана с анафилаксией.

Серьезные кожные реакции

У пациентов с псориазом отмечались случаи эксфолиативного дерматита после применения устекинумаба. У пациентов с бляшечным псориазом может развиваться эритродермический псориаз, являющий частью естественного течения заболевания, с симптомами, которые могут быть клинически неотличимы от эксфолиативного дерматита. При наблюдении пациентов с псориазом врачу необходимо проявлять настороженность в отношении симптомов эритродермического псориаза и эксфолиативного дерматита. При появлении таких симптомов необходимо назначить соответствующую терапию. Применение препарата Стелара должно быть прекращено при подозрении на проявление данного побочного действия.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (≥ 65 лет). В целом не наблюдалось различий между эффективностью и безопасностью препарата Стелара при его применении у пациентов в возрасте от 65 и старше по сравнению с более молодыми пациентами в клинических исследованиях по одобренным показаниям. Однако количество пациентов в возрасте от 65 лет и старше было недостаточным для определения различий их ответа на терапию от более молодых пациентов. Так как в целом в популяции пожилых пациентов наблюдается более частое возникновение инфекций, то необходимо соблюдать осторожность при терапии таких пациентов.

Хранение

В случае необходимости шприцы можно однократно хранить при комнатной температуре не выше 30 °С, в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте в течение не более 30 дней.

После хранения шприцев при комнатной температуре не выше 30 °С запрещается их хранение в холодильнике (при температуре от 2 °С до 8 °С).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований не проводилось.

Клинически значимого взаимодействия с другими препаратами выявлено не было.

Финастерид метаболизируется преимущественно с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450, не оказывая существенного влияния на функцию этой системы. Хотя риск влияния финастерида на фармакокинетику других препаратов оценивается как невысокий, существует вероятность того, что ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 будут оказывать воздействие на плазменную концентрацию финастерида. Тем не менее, учитывая имеющиеся данные по безопасности, представляется маловероятным, что повышение концентрации финастерида, связанное с сопутствующим применением таких ингибиторов, будет иметь клиническое значение. Не было выявлено клинически значимого взаимодействия при комбинированном применении финастерида с пропранололом, дигоксином, глибенкламидом, варфарином, теофиллином и феназоном.

Исследования лекарственного взаимодействия с препаратом Стелара у человека не проводились.

Эффекты ИЛ-12 или ИЛ-23 на регуляцию изоферментов CYP450 оценивались in vitro с использованием гепатоцитов человека. В исследовании было показано, что ИЛ-12 и/или ИЛ-23 в концентрации 10 нг/мл не влияют на активность изоферментов CYP450 человека (CYP1А2, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6 или 3А4). Полученные результаты не предполагают необходимости коррекции дозы у пациентов, принимающих одновременно с препаратом Cтелара препараты, метаболизируемые изоферментами CYP450.

Живые вакцины не следует вводить одновременно с применением препарата Стелара .

При совместном применении препарата Cтелара и таких препаратов, как парацетамол (ацетаминофен), ибупрофен, ацетилсалициловая кислота, метформин, аторвастатин, напроксен, левотироксин и гидрохлоротиазид взаимодействия не было выявлено.

Безопасность и эффективность совместного применения препарата Cтелара с другими иммунодепрессантами (метотрексат, циклоспорин) или биологическими препаратами для лечения псориаза не была оценена.

Пациенты получали финастерид однократно в дозах до 400 мг, при многократном введении препарата в дозах до 80 мг/сут в течение 3 мес нежелательных реакций не наблюдалось.

Передозировка финастерида не требует специального лечения.

При однократных в/в введениях доз до 6 мг/кг в рамках клинических исследований не отмечалось токсичности, ограничивающей дозу.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется наблюдать пациента на предмет любых признаков и проявлений нежелательных реакций с целью немедленного начала соответствующей симптоматической терапии.