Пеницилламин-натив и Протионамид

Болезнь Вильсона-Коновалова, отравления медью, неорганическими соединениями ртути, свинца (при исключении дальнейшего попадания свинца через ЖКТ), золота, цинка, железа; цистиновый нефролитиаз, системная склеродермия, ревматоидный артрит.

Протионамид применяется для лечения всех форм туберкулеза, в т.ч. при резистентности возбудителя к другим противотуберкулезным препаратам (I ряда) или их непереносимости.

Внутрь. Дозу, схему применения и длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, эффективности терапии, переносимости средства, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.

Принимают препарат внутрь после еды.

Взрослым назначают по 0.25 г 3 раза/сут; при хорошей переносимости - по 0.5 г 2 раза/сут.

У больных старше 60 лет и при массе тела менее 50 кг суточная доза не должна превышать 0.75 г (чаще назначают по 0.25 г 2 раза/сут).

Детям назначают из расчета 10-20 мг/кг массы тела в сутки.

Повышенная чувствительность к пеницилламину; беременность, период грудного вскармливания (за исключением болезни Вильсона-Коновалова); агранулоцитоз, почечная недостаточность, нарушения гемопоэза; детский возраст до 3 лет - в зависимости от лекарственной формы.

С осторожностью: при анемии, протеинурии, проведении хирургических вмешательств.

• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• острый гастрит;
• эрозивно-язвенный колит;
• острый гепатит;
• цирроз печени;
• хронический алкоголизм;
• беременность;
• период лактации;
• индивидуальная повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью - сахарный диабет, тяжелая печеночная недостаточность.

Со стороны нервной системы: обратимый полиневрит (связано с дефицитом пиридоксина).

Со стороны дыхательной системы: аллергический альвеолит, интерстициальный пневмонит, диффузный фиброзирующий альвеолит, синдром Гудпасчера.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, диарея, афтозный стоматит, глоссит, панкреатит, полная потеря или искажение вкусовых ощущений.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: внутрипеченочный холестаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожная сыпь, эпидермальный некролиз, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: миастения, полимиозит, дерматомиозит.

Со стороны мочевыделительной системы: нефрит, гематурия.

Со стороны эндокринной системы: увеличение молочных желез с развитием галактореи (у женщин).

Со стороны системы кроветворения: эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, анемия (апластическая или гемолитическая), агранулоцитоз.

Общие реакции: лихорадка, волчаночноподобные реакции (артралгии, миалгии, эритематозная сыпь, появление антинуклеарных антител и антител к ДНК).

Побочные действия протионамида проявляются со стороны желудочно-кишечного тракта, печени, кожи, эндокринной и нервной системы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: потеря аппетита, тошнота, рвота, сухость и металлический привкус во рту. После отмены препарата эти явления, как правило, быстро проходят.

Часто во время лечения отмечается подъем в крови уровня трансаминаз. Редко отмечаются выраженные нарушения функции печени с признаками гепатита и желтухи. Гепатотоксичность препарата зависит от имеющихся нарушений функции печени, таких как повреждение печени в результате алкоголизма или после оперативных вмешательств. Эти побочные эффекты отмечаются особенно при комбинированной терапии с изониазидом, рифампицином и пиразинамидом.

Кожные реакции отмечаются редко, в отдельных случаях описаны пеллагроподобные реакции соответственно с комбинацией кожных проявлений и нарушений со стороны ЦНС.

Иногда отмечаются нарушения со стороны эндокринной системы. Наряду с развитием гипогликемии (снижение сахара в крови менее 50 мг%) у больных сахарным диабетом, описано развитие гинекомастии (увеличение грудных желез у мужчин). Редко отмечается нарушение менструального цикла и импотенция, а также гипотиреоз (снижение функции щитовидной железы).

Протионамид может иногда вызывать нарушения периферической и ЦНС. В комбинации с изониазидом описаны случаи полиневропатии. Прием протионамида может вызвать головокружение, головные боли.нарушение концентрапни внимания, расстройства психики (редко - неврит зрительного нерва, тахикардия). Одновременный прием других противотуберкулезных препаратов, действующих на ЦНС, таких как изониазид или циклосерин, может привести к усилению побочных эффектов со стороны ЦНС. Тот же эффект может оказать одновременный прием алкоголя. В отдельных случаях описаны аллергические реакции и нарушения со стороны костного мозга.

Комплексообразующее соединение. Образует хелатные комплексы с ионами меди, ртути, свинца, железа, мышьяка, кальция, цинка, кобальта, золота. При взаимодействии с аминокислотой цистеином образует дисульфид, обладающий значительно большей растворимостью, чем цистеин. Пеницилламин оказывает влияние на различные звенья иммунной системы (подавление Т-хелперной функции лимфоцитов, торможение хемотаксиса нейтрофилов и выделения ферментов из лизосом этих клеток, усиление функции макрофагов). Обладает способностью нарушать синтез коллагена, расщепляя перекрестные связи между вновь синтезирующимися молекулами тропоколлагена. Кроме того, пеницилламин является антагонистом пиридоксина (витамина B₆).

Противотуберкулезное средство II ряда, действует бактериостатически, блокирует синтез миколевых кислот, являющихся важнейшим структурным компонентом клеточной стенки микобактерий туберкулеза.

Обладает свойствами антагониста никотиновой кислоты. В высоких концентрациях нарушает синтез белка микробной клетки и действует бактерицидно. Эффективен в отношении микобактерий туберкулеза, устойчивых к препаратам I ряда.

Применение в комбинации с другими противотуберкулезными средствами снижает вероятность развития резистентности туберкулеза.

После приема внутрь абсорбция из ЖКТ составляет около 50%. С_max в крови достигается в течение 1-3 ч. Пеницилламин метаболизируется в печени. Выведение пеницилламина проходит в 2 фазы: Т_1/2 для первой фазы составляет 1 ч, для второй - достигает 90 ч. Около 70-80% адсорбированного пеницилламина выводится в виде метаболитов (цистеин-пеницилламин, дисульфид) с мочой. Хелатные комплексы пеницилламина также выводятся с мочой.

Протионамид быстро всасывается в ЖКТ, создавая C_max препарата в плазме крови через 2-3 ч после приема внутрь. Проникает в здоровые и патологически измененные ткани (туберкулезные очаги и каверны в легких, серозный и гнойный плевральный выпот, спинномозговую жидкость при менингите). В организме частично превращается в сульфоксид, обладающий туберкулостатической активностью. Частично выделяется в неизмененном виде (до 15-20% принятой дозы) с мочой и фекалиями.

Противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания (за исключением болезни Вильсона-Коновалова).

Противопоказан к применению при беременности.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов пеницилламина по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм пеницилламина.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов.

Учитывая возможность развития серьезных, иногда угрожающих жизни побочных реакций (особенно частых у больных с ревматоидным артритом), пеницилламин применяют только при условии постоянного медицинского наблюдения. Во время лечения следует контролировать анализ мочи и развернутый клинический анализ крови (включая количество тромбоцитов) 1 раз в 2 недели в течение первых 6 мес лечения, в дальнейшем - ежемесячно; 1 раз в 6 мес контролируют функцию печени.

При болезни Коновалова-Вильсона или цистинурии одновременно с пеницилламином назначают для постоянного приема витамин B₆ (в связи с диетическими ограничениями, применяющимися для лечения этих заболеваний); при длительном лечении этим пациентам следует регулярно проводить рентгенологическое исследование или УЗИ почек и мочевыводящих путей. В случае развития признаков дефицита витамина B₆ у больных с ревматоидным артритом, а также если симптомы данного дефицита не проходят самостоятельно, дополнительно назначают витамин B₆ в дозе 25 мг/сут.

Медленное, постепенное повышение дозы пеницилламина позволяет уменьшить частоту некоторых побочных реакций. В случае развития на фоне лечения высокой температуры, поражения легких, печени, выраженных гематологических или неврологических нарушений, миастении, гематурии, волчаночноподобных реакций или других тяжелых побочных реакций пеницилламин отменяют и при необходимости назначают ГКС. В случае развития изолированной протеинурии, если она не нарастает и не превышает 1 г/сут, лечение пеницилламином продолжают, в иных случаях его отменяют.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении пеницилламина и противовоспалительных или других лекарственных средств, которые могут вызвать нарушения функции костного мозга.

В случае отмены препаратов золота из-за отсутствия эффекта пеницилламин можно применять по истечении 6 мес.

Ввиду влияния пеницилламина на коллаген и эластин, любые хирургические вмешательства (включая стоматологические) в период применения пеницилламина следует производить с осторожностью.

Следует избегать совместного применения протионамида и алкоголя из-за опасности возникновения состояний возбуждения центральной нервной системы (связанных с усилением токсического эффекта алкоголя).

При комбинированном применении протионамида с изониазидом и циклосерином следует обратить особое внимание на возможность расстройств психики.

Поскольку препарат постоянно применяется в комбинации с другими противотуберкулезными медикаментами, необходим регулярный контроль сывороточных трансаминаз, гамма-глутамат трансферазы и щелочной фосфатазы. У больных сахарньм диабетом необходим контроль уровня сахара в крови не реже одного раза в месяц.

Кожные и особенно слизистые реакции могут быть первыми признаками пеллагроподобных побочных эффектов. Это следует расценивать как причину необходимой отмены препарата.

Пеницилламин является антагонистом пиридоксина.

Препараты железа уменьшают абсорбцию пеницилламина и ослабляют его терапевтический эффект. Если пациенту рекомендовано лечение препаратами железа, следует соблюдать 2-часовой интервал при применении пеницилламина.

Пеницилламин усиливает нейротоксическое действие изониазида.

При одновременном применении с пеницилламином возможно снижение уровня дигоксина в плазме крови.

Пеницилламин не следует применять в комбинации с препаратами золота, аминохинолиновыми и цитостатическими лекарственными средствами, фенилбутазоном. Пеницилламин нельзя применять с лекарственными средствами, которые могут вызывать нарушение функции костного мозга.

Пеницилламин образует с тяжелыми металлами стойкие комплексные соединения.

При одновременном применении с пеницилламином противомалярийные лекарственные средства, левамизол и фенилбутазон повышают риск возникновения нежелательных реакций.

Антациды уменьшают всасывание пеницилламина.

При комбинированной терапии туберкулеза следует принимать во внимание аддитивный гепатотоксический эффект отдельных препаратов. Это особенно относится к комбинации протионамида с изониазидом, рифампицином и пиразинамидом. Аддитивный эффект на центральную нервную систему отмечается при совместном применении изониазида и циклосерина.

Одновременный прием алкоголя приводит к усилению возбуждающего эффекта на ЦНС. В определенных случаях при приеме протионамида необходимо снизить дозу инсулина или пероральных антидиабетических препаратов, применяемых для приема внутрь.

Вследствие метаболической конкуренции происходит замедление превращения в организме других препаратов, например, изониазида или барбитуратов.