Пентабуфен и Фосфаладин

Болевой синдром (слабой и средней интенсивности) различного генеза: артралгия; миалгия; радикулит; невралгия; головная боль; зубная боль; мигрень; менструальные боли.

Внутрь по 1 разовой дозе 2 раза/сут.

Гиперчувствительность; печеночная и/или почечная недостаточность; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения; хронический запор; бронхиальная астма; крапивница; ринит на фоне применения ацетилсалициловой кислоты и других НПВС; заболевания зрительного нерва; нарушение цветового зрения; амблиопия; скотома; угнетение кроветворения (агранулоцитоз, цитостатическая или инфекционная нейтропения); угнетение дыхания; внутричерепная гипертензия; черепно-мозговая травма; снижение слуха; патология вестибулярного аппарата; артериальная гипертензия; беременность; период лактации; детский возраст (до 12 лет).

С осторожностью

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии ремиссии, гастрит, энтерит, колит, сопутствующие заболевания печени и/или почек, хроническая сердечная недостаточность, заболевания крови неясной этиологии, бронхиальная астма, крапивница, ринит, полипы слизистой оболочки носа, гипербилирубинемия, гипотиреоз, пожилой возраст.

Нарушение функции почек с КК<50 мл/мин, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью

Выраженная тошнота, рвота, анемия (концентрация гемоглобина ниже 50 г/л), повышение активности трансаминаз (более чем в 5 раз относительно верхней границы нормы), гиперкреатининемия, нейтропения (ниже 0.5×10⁹/л), тромбоцитопения (менее 25×10⁹/л), пожилой возраст.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, изжога, анорексия, дискомфорт в эпигастрии, диарея, метеоризм, нарушение функции печени.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, снижение слуха, шум в ушах, бессонница, возбуждение, сонливость, депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, тахикардия.

Со стороны мочевыделительной системы: отечный синдром, нарушение функции почек.

Со стороны системы кроветворения: анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек.

Прочие: бронхоспазм, угнетение дыхания, потливость.

Со стороны органов кроветворения: нечасто - нейтропения и анемия (иногда тяжелая), тромбоцитопения; очень редко - истинная аплазия эритроидного ростка костного мозга.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперлактатемия; очень редко - лактоацидоз.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница, очень редко - парестезии; описаны случаи развития периферической нейропатии.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, боли или спазмы в животе, диарея; редко - панкреатит; повышение активности сывороточной амилазы.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, ACT); редко - гепатит.

Со стороны кожи и ее производных: часто - сыпь, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, мышечные нарушения; редко - рабдомиолиз.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, назальные симптомы.

Аллергические реакции: ангионевротический отек.

Системные реакции: чувство усталости, недомогание, лихорадка.

Комбинированное лекарственное средство, оказывает анальгезирующее, жаропонижающее и противовоспалительное действие.

Ибупрофен - НПВС; оказывает анальгезирующее, жаропонижающее и противовоспалительное действие за счет неизбирательной блокады ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и оказывает ингибирующее влияние на синтез простагландинов. Анальгезирующее действие наиболее выражено при болях воспалительного характера.

Метамизол натрий - НПВС, производное пиразолона, по механизму действия практически не отличается от других НПВС (неселективно блокирует ЦОГ и снижает образование простогландина из арахидоновой кислоты). Отличительной чертой является незначительная выраженность противовоспалительного эффекта, слабое влияние на водно-солевой обмен (задержка натрия и воды) и слизистую оболочку ЖКТ. Оказывает анальгезирующее, жаропонижающее и некоторое спазмолитическое (в отношении гладкой мускулатуры мочевыводящих и желчных путей) действие.

Кофеин - метилксантин, оказывающий психостимулирующий и аналептический эффект, повышает умственную и физическую работоспособность, стимулирует психическую деятельность, двигательную активность, укорачивает время ответных реакций, временно уменьшает утомление и сонливость.

Кодеин оказывает центральное противокашлевое действие (за счет подавления возбудимости кашлевого центра), а также обезболивающее действие, обусловленное возбуждением опиатных рецепторов в различных отделах ЦНС и периферических тканях, приводящим к стимуляции антиноцицептивной системы и изменению эмоционального восприятия боли. В небольших дозах не вызывает угнетения дыхательного центра, не нарушает функцию мерцательного эпителия и не уменьшает бронхиальную секрецию.

Фенобарбитал - относится к группе барбитуратов. Повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к ГАМК, приводит к раскрытию хлорных каналов, что увеличивает их поступление в клетку и ведет к гиперполяризации. Подавляет сенсорные зоны коры головного мозга, уменьшает моторную активность, угнетает церебральные функции, в т.ч. дыхательный центр. Снижает тонус гладкой мускулатуры ЖКТ. В малых дозах оказывает седативное действие.

Комбинированное противовирусное средство.

Активные вещества - фосфазид и ламивудин являются высокоэффективными избирательными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Фосфазид является модифицированным аналогом природного нуклеозида тимидина. Ламивудин является синергистом фосфазида в отношении угнетения репликации ВИЧ.

Фосфазид и ламивудин, проникнув в инфицированную клетку, последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5'-трифосфатов (ТФ) - азидотимидина-ТФ и ламивудина-ТФ, которые являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Противовирусная активность обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи и остановка воспроизведения вирусных частиц. Азидотимидина-ТФ и ламивудина-ТФ обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток. Ламивудин не нарушает нормальный клеточный метаболизм ДНК и не оказывает существенного влияния на содержание ядерной и митохондриальный ДНК в клетках млекопитающих.

In vitro ламивудин показывает слабую цитотоксичность по отношению к лимфоцитарным и моноцитарно-макрофагальным колониям и к ряду клеток-предшественников красного костного мозга. Таким образом ламивудин обладает широким терапевтическим индексом. Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V, который тесно связан с активным центром обратной транскриптазы ВИЧ. Штаммы ВИЧ-1 с мутациями M184V могут появляться как in vitro,так и в организме ВИЧ-1- инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, включающую ламивудин. Штаммы вируса с Ml84-мутацией демонстрируют значительное снижение чувствительности к ламивудину и показывают меньшую репликативную активность in vitro.

Мутация в кодоне M184V обратной транскриптазы ВИЧ приводит к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только к препаратам группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Резистентность к аналогам тимидина (таким как фосфазид) хорошо изучена и происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накоплением, по крайней мере, четырех или шести мутаций. Данные мутации устойчивости к аналогам тимидина сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет впоследствии применять другие одобренные ингибиторы обратной транскриптазы.

Два вида мутации приводят к развитию множественной лекарственной резистентности. В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 позициях обратной транскриптазы ВИЧ, во втором случае - Т698-мутации с вставкой 6 пар азотистых оснований в данной позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.

В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и фосфазида приводило к снижению ВИЧ-1 нагрузки и увеличению содержания CD4⁺ клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации ламивудина и фосфазида или комбинации ламивудина и фосфазид-содержащих режимов терапии приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности. Комбинированные режимы антиретровирусной терапии, включающие ламивудин, эффективны в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты, и пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с мутацией M184V.

Ибупрофен после приема внутрь хорошо всасывается. C_max в плазме крови при приеме препарата натощак достигается через 45 минут, при приеме во время еды – через 1-3 ч. Прием пищи мало влияет на биодоступность ибупрофена. Связывание с белками крови – 90%. Медленно проникает в полость суставов, задерживается в синовиальной ткани, создавая в ней большие концентрации, чем в плазме. После абсорбции около 60% фармакологически неактивной R -формы медленно трансформируется в активную S -форму. Подвергается метаболизму в печени. Выводится почками, главным образом, в виде метаболитов и их конъюгатов (в неизменном виде не более 1%), в меньшей степени экскретируется с желчью и выводится через кишечник.T_1/2 – 2 ч. После приема внутрь выведение ибупрофена заканчивается через 24 ч. Ибупрофен проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком в количестве менее 1 мкг/мл.

Метамизол натрия после приема внутрь гидролизуется до фармакологически активного 4 N -метиламиноантипирина (МАА). Биодоступность МАА после приема внутрь составляет 90%, что несколько выше, чем при парентеральном введении. Одновременный прием пищи не оказывает значимого влияния на фармакокинетику метамизола натрия. Клиническая эффективность определяется преимущественно МАА, а также в меньшей степени метаболитами 4 N -аминоантипирина (АА). Метамизол натрия проникает через плацентарный барьер. Метаболиты метамизола выделяются с грудным молоком. Связывание с белками плазмы МАА составляет 58 %, АА – 48%, ФАА – 18 % и АА – 14%. После однократного приема внутрь 85% дозы обнаруживается в моче в виде метаболитов, из них 3±1% – МАА, 6±3% – АА, 26±8% – ААА и 23±4% – ФАА. Почечный клиренс после однократного приема 1 г метамизола натрия внутрь для МАА равен 5±2 мл/мин, АА – 38±13 мл/мин, ААА – 61±8 мл/мин и ФАА – 49±5 мл/мин. Соответствующие T_1/2 из плазмы для МАА – 2.7±0.5 ч, АА – 3.7±1.3 ч, ААА – 9.5±1.5 ч и ФАА – 11.2±1.5 ч. Согласно проведенному клиническому исследованию фармакокинетические показатели 4-МАА при приеме внутрь 1 г метамизола натрия имеют следующие значения (приведены средние значения и стандартные отклонения): C_max составляет 17.3±7.54 мг/л; T_max – 1.42±0.54 ч; AUC – 80.9±34.1 мг х ч/л. Абсолютная биодоступность 4-МАА по AUC при приеме таблеток составляет 93%.

Кофеин. При приеме внутрь абсорбция хорошая, происходит на всем протяжении кишечника. Всасывание происходит в основном за счет липофильности, а не водорастворимости. Время достижения C_max– 50-75 мин. после приема внутрь, C_max 1.6-1.8 мг/л. Быстро распределяется во всех органах и тканях организма; легко проникает через ГЭБ и плацентарный барьер. V_d у взрослых – 0.4-0.6 л/кг, у новорожденных – 0.78-0.92 л/кг. Связывание с белками крови (альбумином) – 25-36%. Более 90% подвергается метаболизму в печени, у детей первых лет жизни до – 10-15%. У взрослых около 80% дозы кофеина метаболизируется в параксантин, около 10% – в теобромин и около 4 % – в теофиллин. Эти соединения впоследствии демитилируются в монометилксантины, а затем в метилированные мочевые кислоты. T_1/2 у взрослых – 3.9-5.3 ч. Выведение кофеина и его метаболитов осуществляется почками (в неизменном виде у взрослых выводится 1-2 %).

Кодеин после приема внутрь быстро всасывается. Связывание с белками плазмы – 30%. Время достижения C_max – через 2-4 ч. Метаболизируется в печени до активных метаболитов; в метаболизме принимает участие изофермент CYP2D6. 10% путем деметилирования переходит в морфин. Выводится почками (5-15% в виде кодеина и 10% в виде морфина и его метаболитов) и с желчью. T_1/2 – 2.5-4 ч.

Фенобарбитал при приеме внутрь полностью, но относительно медленно всасывается.C_max в плазме наблюдается через 1-2 ч после приема. Около 50% связывается с белками плазмы. Равномерно распределяется в разных органах и тканях; меньшие его концентрации обнаруживаются в тканях головного мозга. Хорошо проникает в грудное молоко и через плацентарный барьер. Метаболизируется в печени, индуцирует микросомальные ферменты печени: CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 (скорость ферментативных реакций возрастает в 10-12 раз), повышает дезинтоксикационную функцию печени. Кумулирует в организме. T_1/2 составляет 2-4 сут. Выводится почками в виде глюкуронида, 25 % – в неизменном виде.

Фосфазид и ламивудин хорошо всасываются из ЖКТ. У взрослых биодоступность ламивудина после приема внутрь составляет 80 - 85 %, фосфазида - 20%, а относительная биодоступность фосфазида (относительно зидовудина) - 83.7 %. После приема внутрь C_max фосфазида и ламивудина в плазме крови отмечаются через 4-5 ч и 0.25-2 ч и составляют 19-22 мкг/мл и 1.3-1.8 мкг/мл соответственно.

Фосфазид проникает через ГЭБ и обнаруживается в спинномозговой жидкости в концентрации, составляющей 15-64 % исходной дозы. Активное вещество хорошо проникает через плаценту, вследствие чего концентрация его в крови пуповины сопоставима с таковой в крови матери.

Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и в незначительной степени связывается с белками плазмы крови и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови (менее 36 % сывороточного альбумина in vitro). Установлено, что ламивудин проникает в ЦНС и спинномозговую жидкость.

Метаболизм фосфазида происходит в печени с образованием 5’-глюкуронида. 5’- глюкуронид является основным метаболитом в плазме и моче.

Метаболические взаимодействия ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (от 5 до 10%) и слабой связи с белками плазмы крови.

Метаболит фосфазида (5’-глюкуронид) выводится из организма почками с мочой.

T_1/2 фосфазида из организма составляет 3-4 ч. T_1/2 ламивудина составляет 5-7 ч. Ламивудин выводится из организма преимущественно почками, а также посредством метаболизма в печени. Системный клиренс ламивудина в среднем составляет 0.32 л/кг/ч. Активная форма (ламивудина трифосфат) имеет более длительный T_1/2 из клеток (16-19 ч) по сравнению с T_1/2 его из плазмы крови (5-7 ч).

Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание противопоказано.

При длительном (более 5 дней) применении необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени. Назначение лекарственного средства при остром абдоминальном болевом синдроме может затруднить установление диагноза. В период продуктивного кашля способен подавлять кашлевой рефлекс, что может приводить к скоплению мокроты в просвете бронхов и, как следствие, к ухудшению состояния пациента.

Следует избегать длительного применения, так как содержащиеся в нем кодеин и фенобарбитал могут вызвать развитие и формирование лекарственной зависимости.

Содержащийся в комбинации метамизол натрия может окрашивать мочу в красный цвет, но это не имеет клинического значения.
Может изменить результаты анализов допинг-контроля спортсменов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Пациентов следует проинформировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании инфицированной крови, поэтому пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Несмотря на прием данной комбинации или любого другого антиретровирусного препарата, у пациентов могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции (пациентов с ВИЧ- ассоциированными заболеваниями).

Нерегулярность приема больным (нарушение схемы лечения) может привести к развитию резистентности (устойчивости) ретровируса к нему, что повлечет за собой снижение эффективности проводимой терапии и необходимости замены лекарственного средства.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно эти реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystisjirovecii (Р.carinii).Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена- Барре) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иногда имело атипичное течение.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных реакций со стороны печени.

Масса тела, а также концентрация липидов и глюкозы крови могут повышаться во время антиретровирусной терапии. Эти изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни.

Ибупрофен

Ацетилсалициловая кислота и другие НПВП: увеличение риска развития язвенных поражений ЖКТ. Ибупрофен может ингибировать противовоспалительное и антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты в малых дозах при их одновременном приеме.

ГКС и минералокортикостероиды: увеличение риска развития язвенных поражений ЖКТ.

Гипотензивные препараты и диуретики: НПВП могут уменьшать эффекты диуретиков и гипотензивных препаратов. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, у пациентов с обезвоживанием, или у пациентов пожилого возраста с нарушениями функции почек) одновременное применение ингибиторов АПФ, β-адреноблокаторов и ингибиторов рецепторов ангиотензина II с препаратами, ингибирующими ЦОГ, может приводить к дальнейшему ухудшению функции почек, включая возможность развития острой почечной недостаточности, которая обычно является обратимой. Поэтому такая комбинация должна применяться с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Калийсберегающие диуретики: одновременное применение может приводить к гиперкалиемии (рекомендуется контролировать содержание калия в крови).

Непрямые антикоагулянты, антиагреганты, фибринолитики: НПВП могут усиливать эффекты непрямых антикоагулянтов, таких как варфарин. Тромболитики (алтеплазой, стрептокиназой, урокиназой): повышается риск развития кровотечений. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: увеличение риска желудочно-кишечного кровотечения.

Препараты лития, дигоксин, фенитоин: комбинированная терапия может повышать сывороточные концентрации этих препаратов. Метотрексат: применение ибупрофена в дозе 200 мг в течение 24 часов до или после применения метотрексата может приводить к повышению концентрации метотрексата в плазме крови и усилению его токсического воздействия. Баклофен: НПВП могут повышать плазменные концентрации баклофена. Зидовудин: увеличивается риск гемартроза и гематом у ВИЧ-инфицированных пациентов с гемофилией, получающих одновременно зидовудин и ибупрофен. Хинолоны: могут увеличивать риск развития судорог, связанных с применением хинолонов. Циклоспорин, такролимус, препараты золота: возможно увеличение риска нефротоксичности за счет уменьшения синтеза простагландинов в почках. Во время комбинированной терапии следует тщательно мониторировать функцию почек, особенно у пациентов пожилого возраста. Ибупрофен повышает плазменную концентрацию циклоспорина и вероятность развития его гепатотоксических эффектов. Мифепристон: НПВП могут снижать эффективность мифепристона, прием НПВП следует начинать не ранее, чем через 8-12 дней после отмены мифепристона. Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию: могут повышать плазменную концентрацию ибупрофена. Гипогликемические препараты для приема внутрь, производные сульфонилмочевины: в качестве меры предосторожности рекомендуется контролировать концентрацию глюкозы в крови при их совместном применении. Сульфинпиразон, пробенецид: при совместном применении с ибупрофеном возможно замедление экскреции ибупрофена. Аминогликозиды: ибупрофен может уменьшать клиренс аминогликозидов, что может увеличивать нефротоксичность и гепатотоксичность этих препаратов. Цефамандол, цефоперазон, цефотетан, вальпроевая кислота, пликамицин: могут увеличивать частоту развития гипопротромбинемии при совместном назначении с ибупрофеном. Индукторы микросомального окисления (фенитоин, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты): при совместном применении увеличивают продукцию гидроксилированных активных метаболитов, повышая риск развития тяжелой интоксикации. Урикозурические препараты: ибупрофен снижает эффективность урикозурических препаратов. Эстрогены, этанол: при одновременном применении ибупрофена возможно усиление побочных эффектов эстрогенов, этанола. Антациды и колестирамин: препараты снижают абсорбцию ибупрофена. Кофеин усиливает анальгезирующий эффект ибупрофена.

Метамизол натрия

Усиливает эффекты этанола. Не рекомендуется одновременно применять рентгеноконтрастные лекарственные средства, коллоидные кровезаменители и пенициллин. При одновременном применении циклоспорина снижается концентрация последнего в крови, поэтому при их одновременном применении следует контролировать концентрацию циклоспорина. Метамизол натрия увеличивает активность пероральных гипогликемических лекарственных средств, непрямых антикоагулянтов, глюкокортикоидов и индометацина. Фенилбутазон, барбитураты и другие индукторы микросомальных ферментов печени при одновременном применении уменьшают эффективность метамизола натрия. Одновременное применение с другими ненаркотическими анальгетиками, трициклическими антидепрессантами, контрацептивными гормональными лекарственными средствами и аллопуринолом может привести к усилению их токсичности. Медативные и анксиолитические лекарственные средства (транквилизаторы) усиливают анальгезирующее действие метамизола натрия. Тиамазол и цитостатики повышают риск развития лейкопении. Эффект усиливаюткодеин, блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов и пропранолол (замедляет инактивацию). Одновременное применение метамизола натрия и метотрексата может усиливать гематотоксичность последнего, особенно у пациентов пожилого возраста. При одновременном применении метамизола натрия и хлорпромазина возможно развитие тяжелой гипотермии.

Кофеин

Одновременное применение с циметидином, пероральными контрацептивами, дисульфирамом, ципрофлоксацином, норфлоксацином приводит к снижению метаболизма кофеина в печени, замедлению его выведения и увеличению концентрации в крови. При применении с кофеинсодержащими напитками и другими лекарственными средствами, стимулирующими ЦНС, возможна чрезмерная стимуляция центральной нервной системы. Кофеин снижает всасывание препаратов кальция в желудочно-кишечном тракте. Снижает эффективность наркотических и снотворных лекарственных средств, увеличивает выведение препаратов лития с мочой; ускоряет всасывание и усиливает действие сердечных гликозидов, повышает их токсичность. Совместное применение кофеина с β-адреноблокаторами может приводить к взаимному подавлению терапевтических эффектов, с β-адреномиметиками – к дополнительной стимуляции центральной нервной системы и другим аддитивным токсическим эффектам.

Кофеин может снижать клиренс теофиллина и, возможно, других ксантинов, увеличивая возможность аддитивных фармакодинамических и токсических эффектов.

Кодеин

При одновременном применении лекарственных средств, угнетающих ЦНС (снотворные, антипсихотические и др.), возможно усиление седативного эффекта и угнетающего действия на дыхательный центр. Кодеин усиливает действие этанола на психомоторную функцию.

При применении кодеина в больших дозах действие сердечных гликозидов может усиливаться, так как в связи с ослабленной перистальтикой всасывание уменьшается. Адсорбенты, вяжущие и обволакивающие средства, могут уменьшить всасывание кодеина из ЖКТ.

Фенобарбитал

Снижает антибактериальную активность антибиотиков и сульфаниламидов, противогрибковую активность гризеофульвина (снижает всасывание). Снижает эффективность непрямых антикоагулянтов, глюкокортикоидов, доксициклина, эстрогенов и других лекарственных средств, метаболизирующихся микросомальными ферментами печени. Снотворное действие снижается при одновременном приемеатропина, экстракта красавки, декстрозы, тиамина, никотиновой кислоты, анальгетиков и психостимулирующих средств. При сочетании с резерпином уменьшается противосудорожное действие, под влиянием амитриптилина, ниаламида, диазепама, хлордиазепоксида – усиливается. Ацетазоламид, ощелачивая мочу, снижает реабсорбцию фенобарбитала в почках и ослабляет его эффект.

Следует избегать совместного применения ламивудина с высокими дозами ко-тримоксазола для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, и токсоплазмоза. Следует учитывать возможность взаимодействия ламивудина с другими одновременно применяемыми лекарственными средствами, в особенности теми, у которых основным механизмом выведения является активная канальцевая секреция через систему транспорта органических катионов (например, триметоприм).

При одновременном применении ламивудина и зидовудина наблюдается умеренное (на 28 %) увеличение С_тах зидовудина в плазме крови, при этом общая экспозиция (AUC) существенно не изменяется.

Не следует принимать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин, в связи со сходством ламивудина с данными лекарственными средствами.

In vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что приводит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина в случае комбинирования в условиях клинической практики.

Лекарственное средство может применяться в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в комбинированных схемах лечения, однако совместное применение с зидовудином, ставудином приводит к взаимному понижению активности в отношении ВИЧ.

Совместное применение с ламивудином, а-интерфероном, диданозином, фоскарнетом натрия приводит к взаимному повышению активности в отношении ВИЧ.

Совместное применение с доксорубицином, а-интерфероном, амфотерицином-В, ко-тримоксазолом, винбластином, винкристином, ганцикловиром, дапсоном, сульфадиазином и другими сульфаниламидами может приводить к взаимному усилению миелотоксичности, поэтому требуется дополнительный контроль за концентрацией гемоглобина и гранулоцитов.