Пентакокс и Перхлозон

• туберкулез легких, в т.ч. с множественной лекарственной устойчивостью Mycobacterium tuberculosis (в составе комбинированной терапии).

Применяют только при чувствительности возбудителя к данному антибиотику.

Рифапентин предназначен для приема внутрь в дозе 600 мг 1-2 раза неделю с интервалом не менее 3 последовательных дней (72 ч) в комбинации с другими противотуберкулезными средствами (этамбуол, пиразинамид, изониазид, стрептомицин).

Лечение проводят по специальной схеме, состоящей из начальной фазы терапии, продолжительностью 2 месяца и последующей фазы, продолжительностью 4 месяца. Выбор противотуберкулезного средства для комбинации производится на основании определения чувствительности возбудителя. Показана эффективность рифапентина в комбинации с этамбутолом, пиразинамидом, изониазидом или стрептомицином.

Лечение проводят под строгим клиническим контролем.

Внутрь, после приема пищи 1 раз в сутки.

Препарат назначают взрослым из расчета 9,5-12,5 мг/кг/сутки: при массе тела менее 50 кг - 400-600 мг/сутки; с массой тела 50-80 кг - 800-1000 мг/сутки; с массой тела более 80 кг - не более 1200 мг/сутки.

Продолжительность терапии до 3 месяцев.

• повышенная чувствительность к активному веществу или к любым компонентам препарата;
• нарушение функции печени и/или почек (возможность применения препарата у данной категории пациентов не изучена);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст (до 18 лет).

С осторожностью

Пожилой возраст.

Перечисленные реакции наблюдались при применении рифапентина в составе комбинированной терапии.

Со стороны мочевыделительной системы: пиурия, протеинурия, гематурия, инфекции мочевыводящих путей, эпизоды недержания мочи, цистит, заболевания уретры, пиелонефрит.

Со стороны обмена веществ: гиперурикемия, гиперкалиемия, гипогликемия, повышение содержания небелкового азота, гипергликемия, повышение содержания ЛДГ, гиперфосфатемия, уменьшение массы тела, повышение содержания остаточного азота мочевины, сахарный диабет, повышение активности ЩФ, гипофосфатемия, гиперкальциемия, гиповолемия, увеличение массы тела, порфирия.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лимфопения, нейтропения, лейкоцитоз, нейтрофилия, тромбоцитоз, тромбоцитопения, полицитемия, лимфаденопатия, лимфоцитоз, гематома, гематома, пурпура, тромбоз.

Со стороны организма в целом: боли в спине, боли во всем теле, боли в груди, травматизм, боли в животе, лихорадка, слабость, склонность к отечности, астения, абсцессы.

Дерматологические реакции: сыпь, повышение потоотделения, зуд, акне, кожные заболевания, макуло-папулезная сыпь, экзема, язвенные поражения кожи, крапивница, сухость кожи, фурункулез, нарушение пигментации кожи, грибковый дерматит, заболевания ногтей, эритематозная сыпь, алопеция.

Со стороны дыхательной системы: кровохарканье, кашель, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, фарингит, одышка, плеврит, громкое дыхание, пневмоторакс, пневмония, ринит, диспноэ, плевральный выпот, пневмонит, синусит, увеличение количества мокроты, легочный фиброз, застой верхних дыхательных путей, астма, бронхоспазм, отек гортани.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, диспепсия, рвота, тошнота, запор, диарея, геморрой, повышение активности АЛТ и АСТ, гастроэнтерит, гастрит, эзофагит, хейлит, ухудшение состояния зубов, панкреатит, проктит, увеличение объема слюнных желез, тенезмы, неспецифические желудочно-кишечные нарушения, билирубинемия, гепатомегалия, желтуха, гепатотоксичность, гипербилирубинемия, порфирия, диарея, обусловленная Clostridium difficile.

Инфекции: грипп, туберкулезные инфекция, другие инфекции, опоясывающий лишай, инфицирование паразитами и простейшими.

Со стороны ЦНС: бессонница, сонливость, неспецифические судороги, дисфония, гипестезия, кривошея, гипорефлексия, менингит, ступор, мигрень, тревога, нарушение сознания, ступор.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артрит, артроз, подагра, миалгия, миозит, перелом костей, мышечная слабость, мышечный спазм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, синкопе, тахикардия, пальпитация, ортостатическая гипотензия, перикардит, тромбофлебит глубоких вен, сосудистые нарушения, вазодилатация.

Со стороны репродуктивной системы: заболевания полового члена, вагинит, влагалищное кровотечение, лейкоррея, мастит грудной железы у мужчин, заболевания предстательной железы.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, неспецифические нарушения слуха, средний отит, боли в ушах, наружный отит, перфорация барабанной перепонки, боли в глазах, глазные нарушения, потеря вкусовых ощущений.

Злокачественные новообразования: легочная карцинома, неспецифическая неоплазма, карцинома, липома.

Прочие: изменение цвета жидких сред организма.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, слабость, сонливость, потеря сознания, нейропсихические реакции (агрессия, депрессия).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, ощущение сердцебиения, снижение артериального давления.

Со стороны пищеварительной системы: боль в эпигастральной области, повышение активности "печеночных" трансаминаз, тошнота, рвота.

Аллергические реакции: зуд, сыпь, гиперемия кожи, токсико-аллергические реакции, ангионевротический отек.

Прочие: бронхоспазм. лихорадка, эозинофилия. ощущение жара.

Противотуберкулезный антибиотик группы рифамицина, представляет собой циклопентильный рифамицин. Ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу чувствительных штаммов Mycobacterium tuberculosis, но не в клетках млекопитающих. В терапевтических дозах рифапентин проявляет бактерицидную активность в отношении внутриклеточных и внеклеточных форм Mycobacterium tuberculosis. Рифапентин и его активный метаболит (25-дезацетилрифапентин) накапливаются в человеческих моноцитарных макрофагах с соотношением внутри-/внеклеточного содержания приблизительно 24:1 и 7:1 соответственно.

Существует перекрестная резистентность штаммов Mycobacterium tuberculosis между рифапентином и рифамицином. Перекрестной резистентности между рифапентином и другими противотуберкулезными средствами не наблюдалось.

Противотуберкулезное средство. Механизм действия не установлен. Активен в отношении Mycobacterium tuberculosis и Mycobacterium bovis. Обладает выраженным ингибирующим действием на жизнеспособность микобактерий туберкулеза, в том числе устойчивых к другим противотуберкулезным препаратам.

Перхлозон - малотоксичное вещество, не вызывает существенных структурно-функциональных нарушений жизненно важных органов и систем, а также раздражающего действия на слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта.

Механизм действия окончательно не установлен, изучение продолжается.

После приема внутрь в дозе 600 мг C_max рифапентина в плазме крови достигается через 4-6 ч. При приеме рифапентина жирной пищей AUC и C_max возрастали на 43% и 44% соответственно.

Связывание рифапентина с белками плазмы (преимущественно с альбуминами) составляет 97.7%.

Под влиянием эстераз метаболизируется с образование активного метаболита 25-дезацетилрифапентина.

T_1/2 составляет 13.19±1.38 ч. Выводится с калом (70%) и с мочой (17%). В течение 7 дней из организма выводится 80% активного вещества.

После приема внутрь Перхлозон быстро всасывается в желудочно-кишечном гранте. Время достижения максимальной концентрации в крови (ТC_max) 1.5-3 часа. После однократного приема внутрь в дозах 400 мг, 800 мг, 1200 мг и 1600 мг максимальная концентрация в крови (C_max) составляет 2.61±0.34 мкг/мл, 5.07±0.69 мкг/мл, 5.42±0.65 мкг/мл и 8.17±1.91 мкг/мл соответственно.

Период полувыведения составляет 12-27 часов. Время установления стационарной концентрации (C_ss) активного вещества в крови при продолжительном применении - 14 дней. Концентрация активного вещества в крови при курсовом приеме препарата (1 раз в сутки), измеренная за 15 минут до приема очередной дозы составляет 23,4 мкг на 1 мл плазмы крови.

Пути метаболизма активного вещества не установлены, изучение продолжается.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения рифапентина при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) не проводилось.

Неизвестно, выделяется ли рифапентин с грудным молоком у человека. Следует иметь в виду, что на фоне применения препарата грудное молоко может приобретать красновато-оранжевую окраску. При необходимости применения рифапентина в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях показано, что рифапентин оказывает эмбриофетотоксическое действие у животных.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Безопасность и эффективность рифапентина у пациентов моложе 12 лет не изучена.

Противопоказано детям до 18 лет.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста, учитывая возможное ухудшение функции печени, почек, сердечно-сосудистой системы, наличие сопутствующих заболеваний и одновременное применение других лекарственных средств.

Не следует применять в качестве еженедельной длительной терапии (в течение 4 месяцев) в комбинации с изониазидом у ВИЧ-серопозитивных пациентов с туберкулезом легких из-за более высокой степени неэффективности лечения и/или развития рецидива туберкулеза в присутствии рифампин-резистентных штаммов.

Рифапентин не изучен как часть начальной терапии (в течение 2 месяцев) у ВИЧ-серопозитивных пациентов с туберкулезом легких.

Не следует применять рифапентин в качестве монотерапии.

С осторожностью следует применять рифапентин у пациентов с кавернозным туберкулезом легких и/или наличием возбудителя в мокроте после начальной фазы терапии или при наличии двустороннего поражения легких, в связи с более высоким риском рецидива.

У ВИЧ-серопозитивных пациентов, получающих терапию рифапентином в продолжительной фазе лечения (в течение 4 месяцев), наблюдается более высокая частота рецидива туберкулеза. Фактором риска рецидива является наличие, наряду с поражением легких, внелегочного туберкулеза, низкий уровень CD4-клеток, применение противогрибковых средств производных азола и более молодой возраст пациента.

Нельзя исключить появление гипербилирубинемии вследствие конкуренции за пути выведения между рифапентином и билирубином, т.к. между рифампином и билирубином данная конкуренция наблюдается. В период лечения следует контролировать уровень билирубина в крови.

У пациентов с заболеваниями или состояниями, предрасполагающими к развитию невропатии (в т.ч. дефицит питания, ВИЧ-инфекция, почечная недостаточность, алкоголизм, а также беременность и период грудного вскармливания) во избежание развития периферической невропатии следует одновременно применять пиридоксин (витамин B₆).

На фоне применения рифапентина возможно преимущественно красно-оранжевое окрашивание тканей и/или жидкостей организма (например, кожи, зубов, языка, мочи, кала, слюны, мокроты, слез, пота, спинномозговой жидкости).

Не следует применять рифапентин у пациентов с порфирией, учитывая, что рифампин вызывает обострение данного заболевания.

В случае развития на фоне лечении диарей, вызванной Clostridium difficile следует немедленно начать соответствующую терапию.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста, учитывая возможное ухудшение функции печени, почек, сердечно-сосудистой системы, наличие сопутствующих заболеваний и одновременное применение других лекарственных средств.

Безопасность и эффективность рифапентина у пациентов моложе 12 лет не изучена.

При развитии аллергических реакций рекомендуется отменить препарат. Для купирования лихорадки не использовать метамизол натрия (анальгин). В случае развития других вышеперечисленных побочных реакций следует рассмотреть возможность снижения дозы до 400 мг/сутки или отмены препарата.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Не проводилось специального изучения влияния Перхлозона на способность управлять автомобилем и работать с техникой. Такие побочные эффекты препарата, как головокружение, слабость, сонливость могут ухудшать реакционную способность и способность к концентрации внимания. Во время лечения Перхлозоном не рекомендуется управление транспортными средствами, а также занятие потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Рифапентин – индуктор изоферментов цитохрома P450, поэтому при одновременном применении с препаратами, метаболизирующимися этой ферментной системой, такими как ингибиторы протеазы, ингибиторы обратной транскриптазы, может вызывать значительное уменьшение концентрации этих препаратов в плазме крови и потерю их терапевтического эффекта.

Рифапентин способен уменьшать эффективность гормональных контрацептивов (в период лечения пациенты должны применять надежные средства негормональной контрацепции).

Рифапентин является индуктором изоферментов CYP3A4 и CYP2C8/9, поэтому при одновременном применении с лекарственными средствами, метаболизирующимися данными изоферментами, возможно усиление их метаболизма. Индукция изоферментов, вызванная рифапентином, наблюдается в течение 4 сут после приема первой дозы и возвращается к исходному уровню через 14 дней после отмены рифапентина. Кроме того, степень индукции ферментов рифапентином зависит от его дозы и частоты применения: менее выраженная активность наблюдается при пероральной дозе 600 мг с интервалом 72 ч, по сравнению с ежедневным приемом.

При одновременном применении с рифапентином может потребоваться коррекция дозы следующих лекарственных средств, метаболизирующихся при участии изоферментов CYP3A4 и CYP2C8/9: варфарин, фенитоин, хинидин, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, галоперидол, фенобарбитал, диазепам, пропранолол, дилтиазем, нифедипин, верапамил, дигоксин, преднизон, клофибрат, гипогликемические средства производные сульфонилмочевины, этинилэстрадиол, левоноргестрел, циклоспорин, такролимус, теофиллин, метадон, сильденафил, левотироксин, амитриптилин, нортриптилин.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами изучено недостаточно.

При одновременном применении Перхлозона с другими противотуберкулезными препаратами (изониазидом, амикацином, рифабутином, рифампицином) отмечается усиление активности в отношении микобактерий туберкулеза, при этом необходимо учитывать возможность взаимного потенцирования побочных эффектов.

Данные об острой передозировке при приеме Перхлозона у людей отсутствуют.

Лечение: специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с контролем основных физиологических показателей.

Рекомендуется промывание желудка, назначение активированного угля.