Пентаксим и Тагриссо

Активная иммунизация против дифтерии, столбняка, коклюша, полиомиелита и инвазивных инфекций, вызываемых Haemophilus influenzae тип b (менингит, септицемия, целлюлит (гнойное воспаление подкожной клетчатки), артрит, эпиглоттит, пневмония, остеомиелит и другие):

• первичная вакцинация детей с возраста 2 мес;
• ревакцинация детей, которые ранее получили первичную вакцинацию с помощью этой вакцины или вакцины, содержащей дифтерийный, столбнячный, полиомиелитный и цельноклеточный или ацеллюлярный коклюшный компоненты, совместно или нет с лиофилизированной вакциной для профилактики инфекций, вызываемых Haemophilus influenzae тип b, конъюгированной.

Первая линия терапии местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого в случае наличия в опухолевых клетках мутации в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (делеции в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21) у взрослых пациентов.

Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого с мутацией Т790М в гене EGFR у взрослых пациентов.

Схема вакцинации

Разовая доза вакцины составляет 0.5 мл.

Первичная вакцинация

В соответствии с Национальным календарем профилактических прививок Российской Федерации курс первичной вакцинации состоит из 3 доз вакцины, вводимых с интервалом в 1.5 мес: в возрасте 3, 4.5 и 6 мес. Тем не менее, по рекомендации врача могут также применяться и другие схемы трехдозовой иммунизации (например, 2-3-4 мес, 2-4-6 мес или 3-4-5 мес).

Ревакцинация

Ревакцинацию проводят однократно в возрасте 18 мес. При нарушении графика вакцинации последующие интервалы между введением очередной дозы вакцины не изменяются, в т.ч. интервал перед 4-й (ревакцинирующей) дозой - 12 мес. При проведении вакцинации/ревакцинации руководствуются следующим графиком:

Во всех случаях нарушения графика вакцинации врач должен руководствоваться инструкцией по применению лекарственного препарата и рекомендациями Национального календаря профилактических прививок Российской Федерации.

Способ введения

Вакцину вводят в/м.

Рекомендуемое место введения: детям в возрасте от 3 до 24 мес – средняя треть переднелатеральной поверхности бедра; детям в возрасте старше 24 мес – в дельтовидную мышцу плеча.

Не вводить в/к или в/в.

Перед введением необходимо убедиться, что игла не проникла в кровеносный сосуд.

Для варианта упаковки с двумя отдельными иглами (16 мм 25G, 25 мм 23G), перед приготовлением вакцины одну из двух игл следует плотно закрепить, вращая ее на четверть оборота относительно шприца. Выбор иглы зависит от толщины подкожно-жирового слоя у ребенка в месте инъекции.

Для приготовления вакцины, предварительно удалив пластиковую крышечку с флакона, полностью ввести предварительно взболтанную суспензию для в/м введения (вакцина для профилактики дифтерии, столбняка, коклюша и полиомиелита) через иглу из шприца во флакон с лиофилизатом (вакцина для профилактики инфекций, вызываемых Haemophilus influenzae тип b).

Взболтать флакон, не вынимая шприца из него, и дождаться полного растворения лиофилизата (не более 20 сек). Полученная суспензия должна быть мутной и иметь беловатый оттенок. Вакцина не должна использоваться в случае изменения окраски или наличия посторонних частиц.

Приготовленную таким образом вакцину следует полностью набрать в тот же шприц.

Готовую вакцину следует ввести немедленно.

До назначения следует подтвердить статус мутации в гене EGFR в образцах ткани опухоли или в свободно циркулирующей ДНК опухоли, выделенной из плазмы крови, с помощью валидированного теста: делеция в экзоне 19 или замена L858R в экзоне 21 (в случае терапии первой линии); мутация Т790М (в случае прогрессирования заболевания во время или после терапии ингибитором тирозинкиназы EGFR).

Рекомендуемая доза осимертиниба - 80 мг один раз в сутки. Терапию продолжают до наступления прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Следует принимать ежедневно в одно и то же время вне зависимости от приема пищи. В случае пропуска приема лекарственного средства пропущенную дозу следует принять в том случае, если до времени приема следующей дозы осталось не менее 12 часов.

• установленная реакция гиперчувствительности к любому компоненту вакцины, а также к глутаральдегиду, неомицину, стрептомицину и полимиксину В, или к коклюшным вакцинам (ацеллюлярным или цельноклеточным);
• сильная реакция, развившаяся в течение 48 ч после предыдущей иммунизации вакциной, содержащей коклюшный компонент (температура тела равная или превышающая 40°С, отек и гиперемия свыше 8 см в диаметре в месте введения вакцины, синдром длительного необычного плача (дольше 3 ч), фебрильные и афебрильные судороги, гипотонический-гипореактивный синдром);
• заболевания, сопровождающиеся повышением температуры тела, острое инфекционное или хроническое заболевание в стадии обострения. Вакцинацию проводят через 2-4 недели после выздоровления или в период реконвалесценции или ремиссии. При нетяжелых ОРВИ, острых кишечных заболеваниях и других прививки проводят сразу после нормализации температуры;
• прогрессирующая энцефалопатия;
• энцефалопатия, развившаяся в течение 7 дней после введения любой вакцины (цельноклеточной или ацеллюлярной), содержащей антигены Bordetella pertussis.

С осторожностью

• При наличии в анамнезе у ребенка фебрильных судорог, не связанных с предшествующей вакцинацией, следует следить за температурой тела привитого в течение 48 ч после вакцинации и при ее повышении, по назначению врача, применять антипиретические (жаропонижающие) препараты.
• При тромбоцитопении и других нарушениях свертываемости крови введение вакцины должно проводиться с осторожностью из-за риска развития кровотечения при в/м инъекции.

Беременность и период грудного вскармливания; нарушение функции почек тяжелой степени, терминальная стадия хронической почечной недостаточности, включая пациентов на гемодиализе; нарушение функции печени средней и тяжелой степени; возраст до 18 лет.

С осторожностью

Интерстициальное заболевание легких, удлинение интервала QTc, совместное применение с умеренными индукторами CYP3A4 (например, бозетан, эфавиренз, этравирин, модафинил).

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с системно-органным классом и частотой встречаемости. Частоту встречаемости определяли на основании следующих критериев: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным).

Данные клинических исследований

В ходе проведения трех исследований среди детей первого года жизни, получивших первые три дозы вакцины Пентаксим , наиболее частые реакции включали раздражительность (15.2%) и реакции в месте инъекции, такие как покраснение (11.2%) и уплотнение >2 см (15.1%).

В ходе исследования, проведенного в Швеции, после трех доз вакцины Пентаксим , введенной в возрасте 3, 5 и 12 мес, наиболее частые сообщаемые реакции включали раздражительность (24.1%) и реакции в месте инъекции, такие как покраснение (13.4%) и уплотнение (12.5%).

Указанные признаки и симптомы обычно развиваются в течение 48 ч после вакцинации и проходят самопроизвольно, не требуя специфического лечения.

При ревакцинации отмечается тенденция к возрастанию частоты возникновения общих расстройств и нарушений в месте инъекции.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия.

Со стороны психики: очень часто - нервозность (раздражительность), необычный плач; часто - нарушения сна; нечасто - длительный плач.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - рвота; часто - диарея.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - покраснение в месте инъекции, лихорадка (≥38°С), болезненность и отек в месте инъекции; часто - уплотнение в месте инъекции; нечасто - покраснение и отек (≥5 см) в месте инъекции, лихорадка (≥39°С); редко - лихорадка (≥40°С), диффузный отек одной или обеих конечностей может наблюдаться после введения вакцин, содержащих капсульный полисахарид Haemophilus influenzae тип b. Если такая реакция развивается, то возникает она в основном после первичной вакцинации и наблюдается в течение первых нескольких часов после вакцинации. Данная реакция может сопровождаться цианозом, покраснением, преходящей пурпурой и сильным плачем. Перечисленные симптомы проходят самопроизвольно без последствий в течение 24 ч.

Данные пострегистрационного наблюдения

Т.к. спонтанные сообщения о нежелательных явлениях при коммерческом применении препарата были получены очень редко и из популяции с неопределенным количеством пациентов, то их частоту классифицировали как "частота неизвестна".

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции, такие как отек лица, отек Квинке, шок.

Со стороны дыхательной системы: у глубоко недоношенных детей (родившихся на сроке 28 недель или ранее) в течение 2-3 дней после вакцинации могут наблюдаться случаи удлинения интервалов между дыхательными движениями (см. раздел "Особые указания").

Со стороны нервной системы: судороги, сопровождающиеся или не сопровождающиеся лихорадкой, гипотонические реакции или эпизоды гипотонии-гипореспонсивности.

Со стороны кожи и кожных тканей: сыпь, крапивница.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: выраженный отек (≥5 см) в месте инъекции, в т.ч. отек, распространяющийся за один или оба сустава. Эти реакции появлялись через 24-72 ч после введения вакцины и могли сопровождаться покраснением, повышением температуры кожи в месте инъекции, чувствительностью или болезненностью в месте инъекции. Данные симптомы исчезали самостоятельно в течение 3-5 дней без какого-либо дополнительного лечения. Предполагают, что вероятность развития подобных реакций увеличивается в зависимости от числа введений ацеллюлярного коклюшного компонента, эта вероятность выше после 4-й и 5-й дозы такой вакцины.

Потенциальные побочные реакции

Компания располагает данными, что после введения других вакцин, содержащих столбнячный анатоксин, наблюдались неврит плечевого нерва и синдром Гийена-Барре.

В случае усугубления указанных побочных эффектов или в случае развития любых других побочных эффектов, не указанных в инструкции, необходимо проинформировать врача.

Со стороны дыхательной системы: часто - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, стоматит.

Со стороны органа зрения: нечасто - кератит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - сыпь, сухость кожи, паронихия, зуд.

Изменения параметров лабораторных и инструментальных исследований: очень часто - снижение количества тромбоцитов, снижение количества лейкоцитов, снижение количества лимфоцитов, снижение количества нейтрофилов; нечасто - удлинение интервала QTc.

Иммуногенность после первичной иммунизации

В исследованиях иммуногенности у детей, вакцинированных тремя дозами лекарственного препарата Пентаксим , начиная с трехмесячного возраста, у 100% детей был достигнут серопротективный уровень антител к антигенам дифтерии и столбняка (≥0.01 МЕ/мл).

Более чем у 88% детей наблюдалось четырехкратное увеличение титров антител к коклюшному анатоксину и филаментозному агглютинину через 1 мес после завершения первичной иммунизации. При отсутствии серологического коррелята протекции четырехкратное увеличение титров после иммунизации можно считать сероконверсией.

Как минимум у 99% детей после курса первичной иммунизации были достигнуты поствакцинальные титры против вирусов полиомиелита типа 1, 2 и 3, превышающие пороговое значение равное 5 (величина, обратная разведению, при которой наблюдается серонейтрализация), считающееся защитным. Через 1 мес после окончания курса первичной иммунизации, состоящего из трех доз, как минимум у 92% привитых детей 1-го года жизни титр антител к капсульному полисахариду Haemophilus influenzae тип b был выше защитного уровня 0.15 мкг/мл, необходимого для кратковременной защиты от инвазивной гемофильной инфекции. Через 1 мес после третьей прививки концентрация антител к капсульному полисахариду Haemophilus influenzae тип b выше 1 мкг/мл, необходимая для обеспечения длительной защиты от инвазивной гемофильной инфекции, наблюдалась у более чем 67% привитых.

Иммуногенность после ревакцинации

Исследования иммуногенности у детей на втором году жизни, привитых тремя дозами вакцины Пентаксим в рамках первичной иммунизации, показали высокий уровень антител ко всем активным веществам лекарственного препарата после ревакцинации этой же вакциной. У всех детей уровень антител превышал 0.1 МЕ/мл для столбнячного компонента, и наблюдалось в среднем пятикратное увеличение титров антител к коклюшному анатоксину и филаментозному агглютинину. У всех детей наблюдался достаточный уровень антител к вирусам полиомиелита типов 1, 2 и 3. Более чем у 97% детей уровень антител к возбудителю дифтерии превышал 0.1 МЕ/мл.

Титр антител к капсульному полисахариду Haemophilus influenzae тип b превышал 1 мкг/мл после ревакцинации более чем у 99% детей.

Эти данные подтверждают индукцию иммунологической памяти после первичной вакцинации.

Противоопухолевое средство, ингибитор тирозинкиназы. Это необратимый ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), эффективный при наличии сенсибилизирующих мутаций гена EGFR и мутации Т790М, связанной с развитием резистентности к ингибиторам тирозинкиназы.

Кажущийся плазменный клиренс осимертиниба составляет 14.3 л/час, кажущийся V_d - 918 л и T_1/2 примерно 44 часа. Значения AUC и C_max увеличивались пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 20 до 240 мг. Прием осимертиниба один раз в сутки каждый день приводит к приблизительно трехкратному накоплению с достижением равновесного состояния к 15 дню приема. В равновесном состоянии плазменные концентрации обычно поддерживались в 1.6-кратном диапазоне в течение 24-часового междозового интервала.

После приема внутрь медиана времени достижения C_max осимертиниба в плазме (min-max) t_max составляет 6 (3-24) часов, а у некоторых больных C_max достигались в течение первых 24 часов. Согласно данным клинического фармакокинетического исследования у пациентов, получавших препарат в дозе 80 мг, прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность осимертиниба (AUC повышается на 6% (90% доверительный интервал (ДИ) 5-19), а C_max понижается на 7% (90% ДИ 19-6)). У здоровых добровольцев повышение pH желудочного сока за счет приема омепразола в течение 5 дней не влияло на экспозицию осимертиниба, принятого в форме таблетки 80 мг (AUC и C_max увеличились на 7% и 2%, соответственно), а 90% ДИ для соотношения экспозиций укладывался в границы 80-125%.

По данным популяционного анализа, средний V_d в равновесном состоянии (V_ss/F) осимертиниба составляет 918 л, что свидетельствует о значительном распределении в тканях. Связь с белками плазмы не поддается измерению вследствие нестабильности, однако, основываясь на физико-химических свойствах осимертиниба, можно предполагать выраженную связь с белками. Было показано, что осимертиниб также может образовывать ковалентную связь с белками плазмы крысы и человека сывороточным альбумином человека и крысы и гепатоцитами человека.

Исследования in vitro показали, что осимертиниб метаболизируется. преимущественно, изоферментами цитохрома CYP3A4 и CYP3A5. При этом метаболизм с участием изофермента CYP3A4, вероятно, имеет меньшее значение. Могут существовать альтернативные пути метаболизма, которые не были полностью описаны.

В исследованиях in vitro, на доклинических моделях и при пероральном приеме осимертиниба у человека в плазме были обнаружены два фармакологически активных метаболита: AZ7550 и AZ5104; AZ7550 продемонстрировал сходный с данным лекарственным средством фармакологический профиль, в то время как AZ5104 обладал большей активностью по отношению как к мутированному, так и к дикому типу EGFR.

Оба метаболита медленно появляются в плазме крови пациентов после приема данного лекарственного средства, и медиана (min-max) t_max составляет 24 (4 - 72) и 24 (6 - 72) часа, соответственно. В плазме крови неизмененный осимертиниб составляет 0.8%, а два его метаболита 0.08% и 0.07% общей радиоактивности, при этом основная доля радиоактивности ковалентно связана с белками плазмы крови. Геометрическое среднее экспозиции AZ5104 и AZ7550 на основе AUC составило примерно 10% от экспозиции осимертиниба в равновесном состоянии для каждого метаболита.

Основным путем метаболизма осимертиниба является окисление и деалкилирование. В образцах мочи и кала человека было обнаружено не менее 12 соединений, при этом на долю 5 соединений приходится более 1% принятой дозы, из которых неизмененный осимертиниб, AZ5104 и AZ7550 составляют приблизительно 1.9%, 6.6% и 2.7% дозы соответственно, в то время как аддукт цистеинила (М21) и неизвестный метаболит (М25) составляют 1.5% и 1.9% дозы соответственно.

По результатам исследований in vitro осимертиниб в клинически значимых концентрациях является конкурентным ингибитором изофермента CYPЗА4/5, но не CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и 2Е1. Согласно данным исследований in vitro, осимертиниб в клинически значимых концентрациях не подавляет UGT1A1 и UGT2B7 в печени. Возможно подавление активности UGT1A1 в кишечнике, однако клиническое значение этого процесса неизвестно.

После однократного приема лекарственного средства внутрь в дозе 20 мг, 67.8% дозы выводилось через кишечник (1.2% в виде неизмененного вещества), а 14.2% принятой дозы (0.8% в виде неизмененного вещества) определялось в моче после сбора образцов мочи в течение 84 дней. Примерно 2% осимертиниба выводится в неизмененном виде - 0.8% почками и 1.2% - через кишечник.

Исследования in vitro показали, что осимертиниб не является субстратом ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ. In vitro, осимертиниб в клинически значимых концентрациях не подавляет ОАТ1, ОАТЗ, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и МАТЕ2К. Однако нельзя исключать взаимодействий с субстратами МАТЕ1 и ОСТ2.

По результатам исследований in vitro осимертиниб является субстратом гликопротеина Р (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), но. маловероятно, что осимертиниб в клинически значимых дозах вступает в лекарственное взаимодействие с активными веществами. По данным исследований in vitro,осимертиниб является ингибитором BCRP и P-gp.

Поскольку вакцина Пентаксим применяется для вакцинации детей, то данные о влиянии препарата на течение беременности и кормление грудью отсутствуют.

Вакцина Пентаксим не формирует иммунитет против инфекции, вызываемой другими серотипами Haemophilus influenzae, а также против менингитов иной этиологии.

Перед каждой прививкой, для предотвращения возможных аллергических и других реакций, врач должен уточнить состояние здоровья, историю иммунизации, анамнез пациента и ближайших родственников (в частности, аллергологический), случаи побочных эффектов на предшествовавшие введения вакцин. Врач должен располагать лекарственными средствами и инструментами, необходимыми при развитии реакции гиперчувствительности.

Иммуносупрессивная терапия или состояние иммунодефицита могут быть причиной слабого иммунного ответа на введение вакцины. В этих случаях рекомендуется отложить вакцинацию до окончания такой терапии или ремиссии заболевания. Тем не менее, лицам с хроническим иммунодефицитом (например, ВИЧ-инфекция) вакцинация рекомендована, даже если иммунный ответ может быть ослабленным.

При развитии в анамнезе синдрома Гийена-Барре или неврита плечевого нерва в ответ на какую-либо вакцину, содержащую столбнячный анатоксин, решение о вакцинации препаратом Пентаксим должно быть основано на тщательной оценке потенциальной пользы и возможного риска. Как правило, в таких случаях оправданным является завершение первичной иммунизации у детей первого года жизни (если введено менее 3 доз).

Потенциальный риск развития апноэ и необходимость мониторинга дыхания в течение 48-72 ч следует учитывать при проведении первичного курса иммунизации у глубоко недоношенных детей, родившихся на сроке 28 недель или ранее, в особенности, у имеющих в анамнезе признаки незрелости дыхательной системы. Поскольку польза иммунизации этой группы детей высока, вакцинацию не следует откладывать или считать противопоказанной.

Поскольку антиген капсулярного полисахарида Haemophilus influenzae тип b выводится через почки, в течение 1-2 недель после вакцинации при анализе мочи может регистрироваться положительный тест на инфекцию, вызываемую Haemophilus influenzae тип b. В этот период необходимо проведение других тестов для подтверждения диагноза инфекции, вызываемой Haemophilus influenzae тип b.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку вакцина Пентаксим применяется для вакцинации детей, влияние препарата на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности не изучалось.

При рассмотрении вопроса о назначении лекарственного средства в качестве терапии местнораспространенного или метастатического НМРЛ, важно подтвердить наличие мутации в гене EGFR. Статус мутации необходимо определять в опухолевой ДНК, полученной из образца ткани опухоли, или в свободно циркулирующей опухолевой ДНК, полученной из образца плазмы крови, с помощью валидированного теста. Следует использовать только надежные, обоснованные и чувствительные методы исследования с подтвержденной диагностической значимостью в определении статуса мутации в ДНК опухоли (выделенной из образца ткани опухоли или плазмы крови). Выявление у пациента мутации в гене EGFR(делении в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21) - в случае терапии первой линии, или мутации Т790М - в случае прогрессирования заболевания во время или после терапии ингибитором тирозинкиназы EGFR в ткани опухоли или плазме крови свидетельствует о наличии показания для применения осимертиниба. В случае отрицательного результата тестирования плазмы крови рекомендуется определение мутации в ткани опухоли для исключения возможного ложноотрицательного результата при анализе свободно циркулирующей опухолевой ДНК.

При применении лекарственного средства в клинических исследованиях регистрировались тяжелые, жизнеугрожающие и летальные случаи интерстициальной болезни легких или сходных нежелательных реакций (например, пневмонит). В большинстве случаев при прекращении терапии состояние пациента улучшалось, или данная нежелательная реакция разрешалась. В клинические исследования не включались пациенты с интерстициальной болезнью легких в анамнезе, интерстициальной болезнью легких, вызванной приемом лекарственных средств, лучевым пневмонитом, требующим назначения ГКС, а также с любыми клиническими симптомами интерстициального заболевания легких. Интерстициальная болезнь легких или сходные нежелательные реакции (например, пневмонит) отмечены у 3.9% пациентов и привели к летальному исходу у 0.4% из 1142 пациентов, получавших данное лекарственное средство в клинических исследованиях FLAURA и AURA. Частота интерстициальной болезни легких составила 10.4% у японцев, 1.8% у других пациентов азиатской популяции и 2.8% у пациентов неазиатского происхождения.

Следует внимательно оценивать всех пациентов с острым развитием и/или необъяснимым ухудшением легочных симптомов (одышка, кашель, повышение температуры тела), чтобы исключить интерстициальную болезнь легких. Терапию данным лекарственным средством следует приостановить на период обследования для уточнения этих симптомов. Если диагностирована интерстициальная болезнь легких, необходимо отменить терапию и начать соответствующее лечение.

При приеме осимертиниба наблюдается удлинение интервала QTc. Удлинение интервала QTc может повысить риск развития желудочковых тахиаритмий (например, желудочковая тахикардия типа «пируэт») или наступления внезапной смерти. В исследованиях FLAURA и AURA не зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с нарушением ритма сердца. Пациенты с клинически значимыми нарушениями ритма и проводимости при регистрации ЭКГ в покое (например, значение интервала QTc более 470 мсек), были исключены из этих исследований.

По возможности, следует избегать применения осимертиниба у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью, нарушениями электролитного состава и пациентам, принимающим препараты, удлиняющие интервал QTc, следует периодически выполнять ЭКГ и определять концентрацию электролитов. Терапию необходимо приостановить у пациентов со значениями интервала QTc выше 500 мсек, выявленными хотя бы двукратно при повторных регистрациях ЭКГ, до уменьшения длительности интервала QTc менее 481 мсек или до исходного значения (если исходная длительность интервала QTc была не менее 481 мсек), а затем возобновить терапию с уменьшенной дозы препарата. Если на фоне удлинения интервала QT развивается желудочковая тахикардия по типу «пируэт», полиморфная желудочковая тахикардия или признаки/симптомы тяжелого нарушения ритма сердца, терапию осимертинибом следует отменить.

Снижение ФВЛЖ не менее чем на 10% и до уровня менее 50% было отмечено у 3.9% пациентов (35/908), получавших осимертиниб в клинических исследованиях, у которых ФВЛЖ оценивалась до начала терапии и, по крайней мере, однократно во время терапии. Доступные данные клинических исследований не позволяют сделать вывод о причинно-следственной связи снижения сократимости сердца с приемом осимертиниба. Пациентам с факторами риска заболеваний сердца и сопутствующими состояниями, которые могут повлиять на ФВЛЖ, а также пациентам, у которых во время лечения возникают значимые кардиологические симптомы, следует контролировать функцию сердечно-сосудистой системы, в том числе, ФВЛЖ до начала лечения и на фоне терапии.

Кератит был отмечен у 0.7% (п=8) из 1142 пациентов, получавших осимертиниб в исследованиях FLAURA и AURA. При появлении возможных симптомов кератита, таких как острое развитие или усиление воспаления глаз, слезотечения, светочувствительности, нечеткости зрения, боли в глазах и/или покраснения глаз необходимо срочно обратиться
к офтальмологу.

За исключением иммуносупрессивной терапии (см. раздел "Особые указания") нет достоверных данных о возможном взаимном влиянии при использовании с другими лекарственными препаратами, в т.ч. с другими вакцинами.

Суспензию, содержащую вакцину для профилактики дифтерии и столбняка адсорбированную, коклюша ацеллюлярную, полиомиелита инактивированную, нельзя смешивать с какими-либо другими лекарственными препаратами, за исключением прилагаемого лиофилизата вакцины для профилактики инфекции, вызываемой Haemophilus influenzae тип b конъюгированной.

Восстановленную вакцину нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами и вакцинами.

Врач должен быть информирован о недавно проводившемся либо совпадающем по времени с вакцинацией введении ребенку любого другого лекарственного препарата (в т.ч. безрецептурного).

Мощные индукторы изофермента CYP3A4 могут уменьшить экспозицию осимертиниба. Осимертиниб может повысить экспозицию субстратов BCRP.

Совместное применение мощных индукторов CYP3A (например, фенитоин, рифампицин и карбамазепин) противопоказано.

Умеренные индукторы CYP3A4 (например, бозетан, эфавиренз, этравирин, модафинил) могут также снижать экспозицию осимертиниба, поэтому, следует с осторожностью применять их одновременно, и. по возможности, избегать такой комбинации.

Прием препаратов зверобоя продырявленного на фоне терапии осимертинибом противопоказан.

По данным исследований in vitro осимертиниб является конкурентным ингибитором белков-транспортеров BCRP.

В клиническом фармакокинетическом исследовании совместное применение осимертиниба с розувастатином (чувствительным субстратом BCRP) повышало AUC и C_max розувастатина на 35% и 72%, соответственно. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, принимающими лекарственные средства, распределение которых зависит от BCRP, с узким терапевтическим индексом, на фоне терапии осимертиниба для исключения симптомов нарушения переносимости данных медикаментов в результате их возросшей экспозиции.

В клиническом фармакокинетическом исследовании одновременное применение осимертиниба с симвастатином (чувствительным субстратом CYP3A4) понижало AUC и C_max симвастатина на 9% и 23%, соответственно. Эти изменения достаточно малы и, вероятно, не имеют клинического значения. Маловероятно возникновение фармакокинетических взаимодействий с субстратами изофермента CYP3A4. Не изучались взаимодействия с ферментами, регулируемыми PXR, кроме CYP3A4. Нельзя исключать риск снижения экспозиции гормональных контрацептивов при одновременном применении с осимертинибом.

Данные отсутствуют.