Пентаса и Тромборедуктин

Для приема внутрь: лечение обострений и профилактика рецидивов при язвенном колите и болезни Крона.

Ректально: лечение язвенного колита с вовлечением дистальных отделов прямой кишки.

Повышенное содержание тромбоцитов у больных эссенциальной тромбоцитемией группы высокого риска, у которых текущая терапия плохо переносится или не снижает повышенного содержания тромбоцитов до приемлемого уровня.

Таблетки следует проглатывать, не разжевывая. Для облегчения проглатывания таблетку можно разделить на несколько частей или растворить вводе или соке непосредственно перед приемом.

Доза препарата подбирается индивидуально.

Максимальная суточная доза препарата составляет 6-8 г/сут.

Средняя продолжительность лечения составляет 8-12 недель. Максимальная продолжительность лечения, включая поддерживающую и противорецидивную терапию не лимитирована. Критерием эффективности проводимой терапии является достижение клинико-эндоскопической ремиссии.

Больных эссенциальной тромбоцитемией группы высокого риска определяют как больных, имеющих одну или несколько из следующих характеристик: возраст >60 лет; содержание тромбоцитов >1000×10⁹/л; наличие тромбо-геморрагических осложнений в анамнезе.

Принимают внутрь. Рекомендуемая начальная доза - 1 мг/сут в 2 приема по 500 мкг. Начальную дозу следует принимать, по крайней мере, в течение 1 недели. После этого дозу можно постепенно повышать в индивидуальном порядке до достижения минимальной эффективной дозы, снижающей и/или поддерживающей содержание тромбоцитов до/на уровне менее 600×10⁹/л, оптимальный уровень - между 150×10⁹/л и 400×10⁹/л. Скорость повышения дозы не должна превышать 500 мкг/сут в течение недели, максимальная разовая доза - 2.5 мг.

Следует регулярно оценивать эффект применения анагрелида. Если начальная доза превышает 1 мг/сут, то в первую неделю содержание тромбоцитов следует определять каждые 2 дня, а затем, по крайней мере, 1 раз в неделю до достижения стабильной поддерживающей дозы. Обычно падение содержания тромбоцитов наблюдается на 14-21-й день после начала лечения, а у большинства пациентов достаточный терапевтический эффект достигается и поддерживается при дозе 1-3 мг/сут.

Повышенная чувствительность к салицилатам; заболевания крови, выраженные нарушения функции печени и/или почек, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, нарушения свертывания крови.

Противопоказано применение у детей до 3 лет; у детей и подростков от 3 до 18 лет противопоказано применение в зависимости от используемой лекарственной формы.

С осторожностью

Заболевания печени и почек, недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, аллергические заболевания и предрасположенность к ним; заболевания, предрасполагающие к развитию мио- и перикардита; атопический дерматит, атопическая экзема.

Умеренно выраженное или тяжелое нарушение функции печени; умеренно выраженное или тяжелое нарушение функции почек (КК <50 мл/мин); детский возраст до 7 лет; повышенная чувствительность к анагрелиду.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, изжога, диарея, снижение аппетита, абдоминальные боли, сухость во рту, стоматит, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит, панкреатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, тахикардия, повышение или понижение АД, боли за грудиной, одышка, перикардит, миокардит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, шум в ушах, головокружение, полиневропатия, тремор, депрессия.

Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия, гематурия, олигурия, анурия, кристаллурия, нефротический синдром.

Со стороны системы кроветворения: эозинофилия, анемия (в т.ч. гемолитическая, мегалобластная, апластическая), лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гипопротеинемия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, дерматозы (псевдоэритроматоз), бронхоспазм.

Прочие: слабость, паротит, волчаночноподобный синдром, олигоспермия, алопеция, уменьшение продукции слезной жидкости, фотосенсибилизация.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия; нечасто - тромбоцитопения, панцитопения, экхимоз, кровотечение.

Со стороны обмена веществ: часто - задержка жидкости; нечасто - отеки, снижение массы тела; редко - увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; нечасто - парестезия, бессонница, депрессия, спутанность сознания, гипестезия, нервозность, сухость во рту, амнезия; редко - сонливость, нарушение координации, дизартрия, мигрень.

Со стороны органов чувств: редко - нарушение зрения, диплопия, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердцебиение, тахикардия; нечасто - застойная сердечная недостаточность, повышение АД, аритмия, фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, желудочковая тахикардия, обморок; редко - стенокардия, инфаркт миокарда, кардиомегалия, кардиомиопатия, перикардиальный выпот, расширение сосудов, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, носовое кровотечение, плевральный выпот, пневмония; редко - гипертензия легочной артерии, инфильтраты в легких; неизвестно - аллергический альвеолит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, боль в животе, метеоризм, рвота; нечасто - диспепсия, анорексия, панкреатит, запор, желудочно-кишечное кровотечение, желудочно-кишечное расстройство; редко - колит, гастрит, кровоточивость десен.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных ферментов; неизвестно - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - алопеция, изменение цвета кожи, зуд; редко - сухость кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, артралгия, боль в спине.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто - импотенция; редко - ночное недержание мочи, почечная недостаточность; неизвестно - тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие расстройства: часто - утомляемость; нечасто - боль в груди, слабость, озноб, общее недомогание, лихорадка; редко - астения, боль, гриппоподобный синдром.

Со стороны лабораторных показателей: редко - повышение концентрации креатинина в крови.

Препарат с противовоспалительным действием, применяемый для лечения болезни Крона и НЯК.

Обладает местным противовоспалительным действием, обусловленным ингибированием активности нейтрофильной липоксигеназы и синтеза простагландинов и лейкотриенов. Замедляет миграцию, дегрануляцию, фагоцитоз нейтрофилов, а также секрецию иммуноглобулинов лимфоцитами.

Обладает антибактериальным действием в отношении кишечной палочки и некоторых кокков (проявляется в толстой кишке).

Оказывает антиоксидантное действие (за счет способности связываться со свободными кислородными радикалами и разрушать их).

Снижает риск рецидива при болезни Крона, особенно у пациентов с илеитом с большой длительностью заболевания.

Лечебное действие месалазина проявляется в результате местного контакта препарата со слизистой оболочкой кишечника. После приема внутрь таблетка распадается на микрогранулы, действующие как самостоятельные формы препарата с замедленным высвобождением месалазина. Это обеспечивает терапевтический эффект препарата на протяжении от двенадцатиперстной до прямой кишки при любых значениях рН. Микрогранулы достигают двенадцатиперстной кишки в течение первого часа после приема таблетки. Пассаж препарата по неповрежденной тонкой кишке при приеме внутрь осуществляется в течение 3-4 ч.

Средство для лечения тромбоцитемии, ингибитор ФДЭ3 циклического аденозинмонофосфата (АМФ). Специфический механизм действия анагрелида, приводящий к снижению содержания тромбоцитов до конца не изучен. В настоящий момент установлено, что анагрелид селективно действует на тромбоциты in vitro и in vivo.

Исследования формирования мегакариоцитов in vitro показали, что у людей торможение формирования тромбоцитов, вызываемое анагрелидом, связано с замедлением созревания мегакариоцитов, уменьшением их размера и плотности. Аналогичные эффекты in vivo обнаружены в биопсийных образцах костного мозга пациентов, получавших анагрелид.

Всасывание и распределение

Около 30-50% принятой дозы всасывается, главным образом, в тонкой кишке.

Связывание месалазина с белками плазмы - 43%, а N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты составляет 73-83%.

Месалазин и его метаболиты не проникают через ГЭБ. Кумулятивные свойства имеют место при применении высоких доз препарата - 1500 мг/сут.

Метаболизм и выведение

Месалазин подвергается ацетилированию в слизистой оболочке кишечника, в печени и, в малой степени, - энтеробактериями, образуя N-ацетил-5-аминосалициловую кислоту.

Клиренс месалазина после в/в введения в дозе 500 мг составляет 18.0 л/час.

Месалазин и его метаболит выделяются с грудным молоком, мочой и калом.

После перорального приема анагрелида около 70% активного вещества всасывается из ЖКТ. При приеме натощак в дозе 0.5 мг C_max в плазме крови достигается через 1 ч; T_1/2 составляет примерно 1.3 ч. В диапазоне доз 0.5-2 мг фармакокинетика анагрелида пропорциональна дозе. Анагрелид метаболизируется в основном изоферментом CYP1A2. менее 1% принятой дозы анагрелида выводится с мочой в неизмененном виде. Обнаружены два метаболита анагрелида - 2-амино-5,6-дихлор-3,4-дигидрохиназолин и 3-гидрокси-анагрелид. Среднее содержание 2-амино-5,6-дихлор-3,4-дигидрохиназолина в моче составляет 18 - 35% принятой дозы анагрелида.

Анализ фармакокинетики анагрелида у здоровых добровольцев показал, что прием пищи снижает C_max анагрелида в плазме крови на 14%, но увеличивает AUC на 20%. Наблюдается более выраженное снижение C_max активного метаболита - на 29%, при этом AUC метаболита не изменяется.

Признаков накопления анагрелида в плазме крови не обнаружено. Также не выявлено влияние анагрелида на собственный клиренс.

Данные о фармакокинетике анагрелида при приеме натощак детьми и подростками с эссенциальной тромбоцитемией в возрасте 7-14 лет свидетельствуют о том, что величины C_max анагрелида в плазме крови и AUC, нормализованные по дозе и массе тела, у детей/подростков меньше, чем у взрослых пациентов. Также выявлена тенденция к меньшей степени воздействия активного метаболита. Эти отличия могут отражать более эффективный метаболический клиренс анагрелида у пациентов молодого возраста.

Данные по фармакокинетике анагрелида при приеме натощак пациентами пожилого возраста с эссенциальной тромбоцитемией (65-75 лет) по сравнению с более молодыми пациентами (22-50 лет) свидетельствуют о том, что величины C_max анагрелида в плазме крови и AUC у них больше на 36% и 61% соответственно, а C_max в плазме крови и AUC активного метаболита - 3-гидрокси-анагрелида - меньше на 42% и 37% соответственно. Эти отличия, вероятно, обусловлены менее выраженным местным (до попадания в системный кровоток) метаболизмом анагрелида до 3-гидрокси-анагрелида у пациентов пожилого возраста.

Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Месалазин проникает через плацентарный барьер, но ограниченный опыт применения препарата при беременности не позволяет оценить возможные побочные действия.

Месалазин выделяется с грудным молоком в концентрации ниже, чем в крови женщины, тогда как метаболит (ацетил-месалазин) обнаруживается в сходной или более высокой концентрации.

При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Данных о применении анагрелида у беременных женщин недостаточно. Анагрелид не следует применять при беременности. В случае необходимости применения при беременности или при наступлении беременности в период лечения пациентку следует предупредить о возможном риске для плода.

В период лечения анагрелидом женщины детородного возраста должны использовать надежные средства контрацепции.

Неизвестно, выводится ли анагрелид с грудным молоком. При необходимости применения анагрелида в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

В экспериментальных исследованиях на животных показано наличие у анагрелида репродуктивной токсичности.

Противопоказано применение у детей до 3 лет; у детей и подростков от 3 до 18 лет противопоказано применение в зависимости от используемой лекарственной формы.

Коррекция дозы не требуется.

Лечение пациентов с нарушениями функции печени или почек возможно только после оценки степени их выраженности.

В течение всего курса лечения и, особенно, в его начале следует регулярно контролировать функцию почек (уровень креатинина в крови).

При подозрении на развитие перикардита, миокардита и изменениях формулы крови следует прервать лечение. Проявлениями вышеуказанных побочных реакций могут служить при выраженных патологических изменениях состава крови - повышенная кровоточивость, подкожные кровоизлияния, боль в горле и лихорадка; при перикардите и/или миокардите - лихорадка и боли за грудиной в сочетании с одышкой.

В некоторых случаях аллергической реакции к сульфасалазину возможно развитие непереносимости и к препарату Пентаса (риск аллергии к салицилатам).

Пациенты, являющиеся "медленными ацетиляторами", имеют повышенный риск развития побочных эффектов.

Возможно окрашивание мочи и слезной жидкости в желто-оранжевый цвет, прокрашивание мягких контактных линз.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не влияет на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Перед применением анагрелида у пациентов со слабым нарушением функции печени следует сопоставить пользу и возможный риск применения. Не рекомендуется применять анагрелид при повышении активности трансаминаз более чем в 5 раз выше ВГН.

Перед применением анагрелида у пациентов с нарушением функции почек следует сопоставить пользу и возможный риск применения.

В процессе лечения необходим тщательный контроль клинического состояния пациента, включая полный клинический анализ крови (гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты), определение активности печеночных ферментов АЛТ и ACT, а также оценку функции почек (определение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови).

Содержание тромбоцитов обычно повышается через 4 дня после отмены анагрелида и возвращается к исходному уровню через 10-14 дней.

Описаны случаи кардиомегалии и застойной сердечной недостаточности. У пациентов любого возраста с подтвержденным заболеванием сердца или с подозрением на заболевание сердца анагрелид следует применять с осторожностью, и только в том случае, если ожидаемая польза лечения превышает возможный риск. Анагрелид является ингибитором ФДЭ3 циклического АМФ и оказывает положительное инотропное действие, поэтому перед началом лечения рекомендуется провести обследование сердечно-сосудистой системы, включая, при необходимости, эхокардиографию и ЭКГ. В ходе лечения следует контролировать появление сердечно-сосудистых явлений, которые могут требовать дополнительного обследования.

Не рекомендуется применять анагрелид одновременно с другими ингибиторами ФДЭ3, в т.ч. с милриноном, амриноном, эноксимоном, олприноном и цилостазолом.

Использование в педиатрии

Опыт применения анагрелида у детей ограничен. Анагрелид следует применять с осторожностью у детей старше 7 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. анагрелид может вызывать головокружение и другие побочные эффекты.

При одновременном применении Пентаса усиливает гипогликемическое действие производных сульфанилмочевины, ульцерогенность ГКС, токсичность метотрексата и действие антикоагулянтов.

При одновременном применении Пентаса ослабляет активность фуросемида, спиронолактона, сульфаниламидов, рифампицина.

При одновременном применении Пентаса увеличивает эффективность урикозурических препаратов.

При одновременном применении Пентаса замедляет абсорбцию цианкобаламина.

Анагрелид метаболизируется в основном изоферментом CYP1A2. Известно, что некоторые препараты, включая флувоксамин и омепразол, подавляют активность изофермента CYP1A2, поэтому такие препараты теоретически могут неблагоприятно влиять на клиренс анагрелида.

Анагрелид проявляет свойства слабого ингибитора изофермента CYP1A2 и теоретически может взаимодействовать с другими препаратами, клиренс которых осуществляется по этому же механизму, например, с теофиллином.

Анагрелид является ингибитором ФДЭ3. Он может усиливать эффекты препаратов, обладающих таким же действием, в т.ч. инотропных препаратов милринона, амринона, эноксимона, олпринона и цилостазола.

В дозах, рекомендуемых для лечения эссенциальной тромбоцитемии, анагрелид теоретически может усиливать эффекты других препаратов, угнетающих или изменяющих функции тромбоцитов, например, ацетилсалициловой кислоты.

Исследование клинического взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что многократный прием анагрелида в дозе 1 мг 1 раз/сут вместе с ацетилсалициловой кислотой 75 мг 1 раз/сут может усиливать вызываемое этими препаратами торможение агрегации тромбоцитов по сравнению с приемом только ацетилсалициловой кислоты. Поэтому из-за отсутствия соответствующих данных для больных эссенциальной тромбоцитемией, перед началом совместного применения этих препаратов следует оценить возможный риск, особенно для больных с высоким риском развития кровотечений.

У некоторых пациентов анагрелид может вызывать расстройство функции кишечника и может нарушать всасывание пероральных гормональных контрацептивов.

Прием пищи замедляет всасывание анагрелида, но не оказывает существенного влияния на его системное воздействие.

Симптомы: тошнота, рвота, гастралгия, слабость, сонливость.

Лечение: промывание желудка, назначение слабительных средств, симптоматическая терапия.