Пентатех и Эпклюза

• динамическая сцинтиграфия почек при различных заболеваниях мочевыводящих путей (в т.ч. гломерулонефрит, пиелонефрит, мочекаменная болезнь);
• сцинтиграфия при подозрении на новообразование головного мозга;
• радионуклидная ангиокардиография при патологии сердца и крупных артериальных сосудов.

Лечение хронического гепатита С у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет и старше или с массой тела не менее 30 кг с инфекцией ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

Препарат Пентатех, ^99mТс готовят в медицинском учреждении непосредственно перед употреблением. Готовый препарат «Пентатех, ^99mТс представляет собой комплекс технеция-99m с петацином (СаNa₃диэтилтриаминопентоацетатом, ДТПА).

Приготовление препарата

• 5 мл элюата из генератора технеция-99m с объемной активностью от 75 до 1500 МБк/мл в асептических условиях вводят с помощью шприца во флакон с лиофилизатом, прокалывая резиновую пробку иглой;
• при необходимости предварительно проводят разбавление элюата изотоническим раствором натрия хлорида до требуемой величины объемной активности;
• содержимое флакона перемешивают встряхиванием до полного растворения лиофилизата;
• препарат готов к применению через 30 мин после добавления элюата во флакон с лиофилизатом;
• готовый препарат, приготовленный на основе лиофилизата, содержащегося в одном флаконе, может быть использован для исследования 5 пациентов.

Пентатех, ^99mТс вводят внутривенно в количестве 110-370 МБк для сцинтиграфии почек и опухолей головного мозга; 11.1-18.5 МБк - для определения скорости клубочковой фильтрации и 555-740 МБк при проведении радионуклидной ангиокардиографии. Готовый препарат, приготовленный на основе лиофилизата, содержащегося в одном флаконе, может быть использован для исследований 5 пациентов.

Таблица 1. Лучевые нагрузки на органы и все тело пациента при использовании препарата Пентатех, ^99mТс

Для приема внутрь.

Лечение данной комбинацией должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита С.

Фиксированную комбинацию, соответствующую разовой дозе, принимают 1 раз/сут.

• беременность;
• гиперчувствительность к препарату или его компонентам.

Повышенная чувствительность к софосбувиру и/или велпатасвиру; беременность; детский возраст до 12 лет или масса тела менее 30 кг; пациенты, получающие сильные индукторы Р-гликопротеина или изоферментов CYP450 (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный).

С осторожностью

Почечная недостаточность тяжелой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1.73 м²) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа.

Совместное применение с дигоксином; дабигатрана этексилатом;
с препаратом, содержащим
элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира дизопроксила фумаратом и усиленным ингибитором протеазы ВИЧ.

Не рекомендуется совместное применение с лекарственными препаратами, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или изоферментов CYP450 (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин); ингибиторами протоновой помпы (например, омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол, эзомепразол).

Следует избегать совместного применения с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир; с амиодароном.

Возможно развитие аллергической реакции на введение препарата.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота не известна - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: при применении софосбувира наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, AV или синоатриальная блокада).

Общие реакции: очень часто - утомляемость.

Радиофармацевтическое диагностическое средство.

Пентатех, ^99mТс - радиофармацевтический препарат готовится из лиофилизата и раствора натрия пертехнетата, ^99mТс из генератора технеция-99m.

Изотоп ^99mТс имеет период полураспада 6.04 ч. При распаде ^99mТс испускает гамма-кванты с энергией 140 КэВ и выходом 90%.

Комбинированное противовирусное средство.

Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК полимеразы вируса гепатита С (ВГС) NS5B, необходимой для репликации вируса. Софосбувир - это нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК вируса гепатита С с помощью полимеразы NS5B и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором человеческой ДНК и РНК полимераз, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Велпатасвир является ингибитором ВГС, который воздействует на неструктурный NS5A протеин ВГС, необходимый и для репликации РНК, и формирования вирионов ВГС. Выборочные исследования резистентности и перекрестной резистентности in vitro показывают, что механизм действия велпатасвира — это воздействие на NS5A.

Пентатех, ^99mТс после внутривенного введения выводится из крови за счет клубочковой фильтрации и выхода в экстрацеллюлярное пространство. У здоровых лиц через 60 мин наступает динамическое равновесие между концентрациями препарата Пентатех, ^99mТс в плазме крови и внеклеточной жидкости. С этого момента выведение препарата из крови происходит только за счет клубочковой фильтрации.

За 3 ч системой мочевыведения выводится около 30% от введенного количества препарата, за 24 ч - около 90%.

Секреции и реабсорбции препарата в канальцах нефрона не происходит.

Вышеупомянутый механизм выведения препарата Пентатех, ^99mТс почками обеспечивает возможность использования его для исследования состояния клубочковой фильтрации почек.

В случае новообразований головного мозга препарат концентрируется в очагах поражения в силу нарушения в них гематоэнцефалического барьера, что позволяет визуализировать опухоли центральной нервной системы.

Фармакокинетические свойства софосбувира, основного циркулирующего неактивного метаболита софосбувира (GS-331007) и велпатасвира оценивались у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хроническим гепатитом С. После приема внутрь данной комбинации софосбувир быстро всасывается, среднее значение С_max в плазме крови наблюдалось через 1 ч после приема дозы. Среднее значение С_max неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови наблюдалось через 3 ч после приема дозы. Среднее значение С_max велпатасвира достигалась через 3 ч после приема комбинации.

По результатам популяционных фармакокинетических исследований у пациентов, инфицированных ВГС, в равновесном состоянии значения AUC_0-24 софосбувира (n=982), неактивного метаболита (GS331007) (n=1428) и велпатасвира (n=1425) составили 1260, 13970 и 2970 нг×ч/мл соответственно. Значения С_max софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира в равновесном состоянии составили 566, 868 и 259 нг/мл соответственно. AUC_0-24 и С_max софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) совпадали у здоровых взрослых и у пациентов с инфекцией ВГС. Относительно здоровых субъектов (n=331) показатели AUC_0-24 и С_max велпатасвира были, соответственно, на 37% и 41% ниже у пациентов, инфицированных ВГС.

Связывание софосбувира с белками плазмы крови человека составляет 61-65%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание неактивного метаболита (GS-331007) с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократного приема дозы 400 мг [¹⁴С]-софосбувира у здоровых добровольцев, коэффициент соотношения [¹⁴С]- радиоактивности крови и плазмы составил приблизительно 0.7.

Связывание велпатасвира с белками плазмы крови человека составляет >99.5%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 0,09 мкг/мл до 1.8 мкг/мл. После однократного приема дозы 100 мг [¹⁴С]-велпатасвира у здоровых добровольцев коэффициент соотношения [¹⁴С]-радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0.52 до 0.67.

Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином А человека или карбоксилэстеразой 1, и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного метаболита (GS-331007). который не поддается эффективному рефосфорилированию, не обладает действием против ВГС in vitro. Софосбувир и неактивный метаболит (GS- 331007) не являются субстратами или ингибиторами UGT1A1 или изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После однократной дозы 400 мг [¹⁴С]-софосбувира внутрь, доля неактивного метаболита (GS331007) составляет приблизительно >90% от общей системной экспозиции.
Велпатасвир является субстратом изоферментов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным оборотом. При однократной дозе в 100 мг [¹⁴С]-велпатасвира, большая часть (>98%) радиоактивности в плазме крови приходилось на исходную субстанцию препарата. Моногидроксилированный и дезметилированный велпатасвир - метаболиты, идентифицированные в плазме крови человека. Неизменный велпатасвир является основной субстанцией, присутствующей в кале.

После однократного приема внутрь [¹⁴С]-софосбувира в дозе 400 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [¹⁴С] составила более 92%, из которой приблизительно 80%, 14% и 2.5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом, соответственно. Большую часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, составлял неактивный метаболит (GS-331007) (78%) и лишь 3.5% выводилось в неизмененном виде. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007). Средний терминальный T_1/2 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) после приема препарата, содержащего данную комбинацию, составил 0.5 и 25 ч соответственно.
После однократного приема внутрь [¹⁴С]-велпатасвира в дозе 100 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [¹⁴С] составила 95%, из которой приблизительно 94 и 0.4% выводилось с калом и мочой соответственно. Неизмененный велпатасвир являлся основной субстанцией, присутствовавшей в кале, из расчета по среднему значению 77% от принятой дозы, с дальнейшим образованием моногидроксилированного велпатасвира (5,9%) и дезметилированного велпатасвира (3.0%). Эти данные указывают на то, что экскреция исходной субстанции препарата с желчью являлась основным путем выведения велпатасвира. Медианный терминальный T_1/2 велпатасвира после приема данной комбинации приблизительно составил 15 ч.

Противопоказан при беременности.

В период лактации следует воздержаться от кормления ребенка грудью в течение 24ч после введения препарата.

Противопоказано применение при беременности.

Неизвестно, выделяются ли софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир с грудным молоком у человека. Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных свидетельствуют о выделении велпатасвира и метаболитов софосбувира с грудным молоком. Данную комбинацию не следует применять в период грудного вскармливания, т.к. нельзя исключить риск для новорожденного/младенца.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 12 лет или с массой тела менее 30 кг.

Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Работа с препаратом должна проводится в соответствии с «Основными санитарными правилами обеспечения радиационной безопасности» (ОСПОРБ-99), «Нормами радиационной безопасности» (НРБ -99) и методическими указаниями «Гигиенические требования по обеспечению радиационной безопасности при проведении радионуклидной диагностики с помощью радиофармпрепаратов» (МУ 2.6.1.1892-04).

Одновременное применение с амиодароном представляет угрозу для жизни, поэтому амиодарон следует применять у пациентов, которые получают препарат, содержащий данную комбинацию, только в случае если другие альтернативные виды лечения аритмии невозможны.

В случае если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов, которые начинают прием данной комбинации. Пациенты, которые находятся в группе высокого риска возникновения брадиаритмии, должны находиться под непрерывным мониторингом в течение 48 ч в надлежащих клинических условиях.

Ввиду продолжительного T_1/2 амиодарона, соответствующий мониторинг также требуется пациентам, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием данной комбинации.

Всех пациентов, принимающих данную комбинацию в сочетании с амиодароном, независимо от приема других препаратов, понижающих ЧСС, следует также предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца (в частности, AV- или синоатриальная блокада) и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.

Следует учитывать потенциальный риск и пользу, связанные с одновременным приемом данной комбинации и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или с приемом тенофовира дизопроксил фумарата, который назначается совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с повышенным риском нарушения функции почек.

У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита С. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости менять лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале противовирусной терапии гепатита С препаратами прямого действия.

Во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях повторной активации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых привели к фатальным исходам. Скрининг на выявление ВГВ необходимо проводить для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующие ко-инфекции ВГС/ВГВ, имеют риск повторной активации ВГВ, поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение данной комбинации не влияет или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

При проведении диагностических исследований взаимодействие с другими лекарственными средствами не обнаружено.

При приеме препаратов, содержащих данную комбинацию в фиксированных дозах возможны любые случаи взаимодействия, обусловленные указанными активными веществами по отдельности.

Велпатасвир является ингибитором переносчика Р-гликопротеина и BCRP, транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) 1В1 и ОАТР1ВЗ. Одновременное применение данной комбинации с лекарственными препаратами, представляющими собой субстраты указанных транспортеров, может увеличить экспозицию таких лекарственных препаратов. Чувствительными субстратами Р-гликопротеина является дигоксин, BCRP - розувастатин и ОАТР - правастатин.

Ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчика активных веществ Р-гликопротеина и BCRP. Велпатасвир также является субстратом транспортера препаратов ОАТР1В. В исследовании in vitro наблюдали замедленный метаболизм, опосредованный CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина или сильными индукторами CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, способны снизить концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта софосбувира/велпатасвира. Применение таких лекарственных препаратов с данной фиксированной комбинацией противопоказано.

Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или умеренными индукторами изоферментов системы цитохрома Р450 (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), могут вызывать снижение концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического эффекта комбинированного препарата. Совместное применение с такими лекарственными препаратами не рекомендуется.

Совместное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими Р-гликопротеин или BCRP может повысить концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови.

Лекарственные препараты, ингибирующие ОАТР, изоферменты CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут повышать концентрацию велпатасвира в плазме крови.

У пациентов, получающих антагонисты витамина К, при совместном применении с данной комбинацией может изменяться функция печени; рекомендуется тщательный мониторинг значений МНО.

При однократном введении передозировка маловероятна, в связи с отсутствием у препарата фармакодинамических свойств.