Пентацин и Рокситромицин

Для увеличения скорости элиминации плутония, америция или кюрия при установленном или подозреваемом отравлении их изотопами. В терапии острых и хронических отравлений иттрием, церием, цинком, кадмием, кобальтом, марганцем, свинцом и смесью продуктов деления урана, а также для выявления носительства этих элементов и их радиоизотопов.

Инфекции легкой и средней степени тяжести, вызванные чувствительными к рокситромицину возбудителями:

У взрослых

• инфекции верхних дыхательных путей: фарингит, тонзиллит, острый синусит;
• инфекции нижних дыхательных путей: пневмония (в т.ч. пневмония, вызванная "атипичными" возбудителями, в т.ч. Chlamydia psittaci, Chlamydia pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila), бронхит;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции мочеполового тракта, вызванные Chlamydia trachomatis и Ureaplasma urealyticum;
• инфекции в одонтологии, инфекции ротовой полости и зубов.

У детей

• инфекции верхних дыхательных путей: тонзиллит, фарингит, острый синусит;
• инфекции нижних дыхательных путей: пневмония (в т.ч., пневмония, вызванная "атипичными" возбудителями, в т.ч. Chlamydia psittaci, Chlamydia pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila), бронхит;
• инфекции кожи и мягких тканей.

Применяют в/в и ингаляционно. Дозу, способ и схему применения, длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от общей дозы радиационного заражения, индивидуального отклика на лечение, возраста пациента и лекарственной формы.

Для выявления носительства тяжелых металлов и их радиоактивных изотопов кальция тринатрия пентетат применяют 3 дня подряд в терапевтических дозах и исследуют содержание изотопов и свинца в моче. Предварительно в течение 3 дней проводят контрольное (фоновое) исследование.

Внутрь. Препарат следует принимать перед едой, запивая достаточным количеством жидкости.

Взрослые и дети старше 12 лет (при массе тела более 40 кг): стандартная доза составляет 150 мг 2 раза в сутки, с интервалом 12 часов или 300 мг однократно (только для взрослых).

У пожилых пациентов

У пожилых пациентов разовая и суточная доза рокситромицина не изменяется.

У пациентов с почечной недостаточностью

При почечной недостаточности рокситромицин назначается в дозе 150 мг 2 раза в сутки.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью

У больных с тяжелой печеночной недостаточностью (например, при циррозе печени с желтухой или асцитом) дозу следует уменьшать в 2 раза, то есть, 150 мг рокситромицина один раз в сутки.

Продолжительность лечения

Длительность приема рокситромицина зависит от показания к применению, микроорганизма, вызвавшего инфекцию и тяжести инфекционного процесса. У взрослых обычная продолжительность курса лечения 5-10 дней; при инфекциях, вызванных бета-гемолитическим стрептококком, курс лечения должен составлять не менее 10 дней. У детей обычная продолжительность курса лечения 5-10 дней; при инфекциях, вызванных бета-гемолитическим стрептококком, курс лечения должен составлять не менее 10 дней. Продолжительность терапии не должна превышать 10 дней.

Период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет (для ингаляционного пути введения).

С осторожностью: у пациентов с тяжелым гемохроматозом, у пациентов с бронхиальной астмой (ингаляционное введение может быть связано с обострением астмы).

• повышенная чувствительность к рокситромицину, другим макролидам или другим компонентам препарата;
• беременность;
• период лактации;
• порфирия;
• одновременный прием сосудосуживающих алкалоидов спорыньи (эрготамин и дигидроэрготамин);
• одновременный прием цизаприда, пимозида, астемизола и терфенадина;
• детский возраст до 12 лет или при массе тела менее 40 кг (для данной лекарственной формы).

С осторожностью: пациентам с печеночной недостаточностью; пациентам с почечной недостаточностью, пациентам старше 65 лет; пациентам с врожденным удлинением интервала QT, с состояниями, способствующими возникновению нарушений сердечного ритма (нескорректированная гипокалиемия или гипомагниемия, клинически значимая брадикардия) и у пациентов, получающих антиаритмические препараты IA и III класса; при миастении gravis; при одновременном приеме с варфарином, дизопирамидом, дигоксином, колхицином, агонистами дофаминовых рецепторов - алкалоидами спорыньи (в т.ч. бромокриптином, каберголином, лисуридом, перголидом), циклоспорином, теофиллином.

Аллергические реакции: крапивница, дерматит, бронхоспазм, ларингоспазм, ангионевротический отек, анафилаксия.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, внезапно развивающиеся расстройства движения (мышечная слабость, повышенный тонус мышц, повышенное сопротивление растяжению мышц и др.) и судороги.

Со стороны пищеварительной системы: икота, сухость слизистой оболочки полости рта, металлический привкус во рту, тошнота, диарея, запор, бессимптомное преходящее повышение уровня аминотрансфераз в сыворотке крови.

Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка (только при ингаляционном введении).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: боли в грудной клетке, в ряде случаев с депрессией сегмента ST, аритмии, брадикардия, снижение АД.

Со стороны лабораторных показателей: снижение содержания в организме цинка, марганца, магния при длительном применении.

Прочие: "приливы" крови к лицу, чувство жара, временное нарушение остроты зрения.

Местные реакции: боль, жжение и покраснение в месте введения.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, боли в животе, диарея (иногда с кровью), панкреатит, псевдомембранозный колит.

Со стороны печени: повышение активности «печеночных» трансаминаз (АЛТ (АЛТ) и АСТ (ACT) и/или щелочной фосфатазы), острый холестатический или гепатоцеллюлярный гепатит (иногда с развитием желтухи).

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, парестезии, изменения вкусовых ощущений (включая агевзию), нарушения обоняния (включая аносмию), галлюцинации, временная потеря слуха, гипоакузия (неполная потеря слуха), вертиго.

Кожные реакции: сыпь, покраснение, пурпура.

Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, эозинофилия; анафилактический шок, многоформная экссудативная эритема.

Прочие: возможно развитие суперинфекции, кандидоза.

Комплексообразующее соединение. Кальция тринатрия пентетат образует стабильные мало диссоциирующие комплексы (хелаты) путем замещения ионов кальция на ионы радиоактивных металлов с большей степенью сродства, которые затем выводятся с мочой посредством клубочковой фильтрации. Кальция тринатрия пентетат формирует хелаты с плутонием и америцием, а также другими трансурановыми элементами в русле крови, межклеточной жидкости и мягких тканях. Ингаляционное введение кальция тринатрия пентетата предположительно способствует снижению системной абсорбции радиоактивных изотопов посредством выделения их хелатных комплексов с мокротой.

Кальция тринатрия пентетат ускоряет выведение из организма изотопов плутония, америция, кюрия с максимальной эффективностью в течение первых 24 ч после радиоактивного отравления.

Не оказывает заметного влияния на выведение урана и нептуния, а также полония, радия, радиоактивного изотопа стронция. Не связывает радиоактивный йод.

Эффективность хелатирования снижается со временем после радиоактивного заражения, так как трансурановые элементы активно проникают в ткани. Поэтому лечение кальция тринатрия пентетатом следует начать как можно скорее после внутреннего радиоактивного заражения.

Кальция тринатрия пентетат также ускоряет выведение из организма иттрия, церия, цинка, кадмия, кобальта, марганца и свинца, в том числе их радиоактивных изотопов. Связывает магний.

Полусинтетический антибиотик из группы макролидов, обладающий широким спектром антибактериальной активности. Оказывает бактериостатическое действие: связываясь с 50S субъединицей рибосом, подавляет реакции транслокации и транспептидации, процесс образования пептидных связей между аминокислотами и пептидной цепью, тормозит синтез белка рибосомами, в результате чего угнетает рост и размножение бактерий. Хорошее проникновение в клетку обеспечивает эффективность рокситромицина в отношении внутриклеточных возбудителей (в том числе Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae).

In vitro к препарату чувствительны: Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Listeria monocytogenes, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydiat rachomatis, Chlamydia psittaci, Ureaplasma urealyticum, Legionella pneumophila, Helicobacter pylori, Gardnerella vaginalis, Bordetella pertussis, Moraxella catarrhalis, Haemophilus ducreyi. Следующие микроорганизмы продемонстрировали вариабельную чувствительность in vitro: Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы A), Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Staphylococcus epidermidis.

Рокситромицин также эффективен в отношении анаэробных микроорганизмов: Bacleroides oralis, Bacteroides melaninogenicus, Bacteroides urealiticus; Clostridium perfringens; Eubacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibactenum acnes; Rickettsia rickettsii, Rickettsia conorii.

К препарату резистентны: Bacleroides fragilis, Clostridium difficile, Pseudomonas spp.; Acinetobacter spp.,семейство Enterobacteriaceae.

Абсорбция кальция тринатрия пентетата в ЖКТ незначительна. При ингаляционном способе введения в плазму поступает около 20 % от введенной дозы.

После в/в введения кальция тринатрия пентетат быстро распределяется во внеклеточном жидкостном пространстве, не проникая внутрь эритроцитов или других клеток. Удержание вещества в плазме крови длится до 7 ч и описывается комбинацией трех экспоненциальных участков с T_1/2 1.4 мин, 14.5 мин и 94.4 мин (при исследовании С радиомеченого вещества). Связывание почечной паренхимой незначительное или отсутствует. Аккумуляции в каких-либо органах не обнаружено.

Кальция тринатрия пентетат в организме подвергается метаболизму в незначительном количестве.

Кальция тринатрия пентетат, а также его радиоактивные хелаты выводятся в основном почками по механизму клубочковой фильтрации (наличие канальцевой секреции не подтверждено). Основное количество вещества покидает плазму крови уже в течение нескольких часов.

После в/в введения радиомеченого (¹⁴С) кальция тринатрия пентетата общей дозой в 750 кБк (килобеккерель) в течение 24 ч с мочой было выделено более 99% полученной дозы, при этом не было обнаружено следов радиоактивности, ни в пробах кала, ни в выдыхаемом воздухе.

При этом было установлено выделение с калом незначительной части радиоактивных хелатов (менее 3% общей выделенной радиоактивности).

Элиминация радиоизотопов сходна при в/в и ингаляционном путях введения, а также их комбинации.

Быстро всасывается из ЖКТ после перорального приема. Рокситромицин стабилен в кислой среде желудка, прием пищи через 15 минут после приема таблетки не оказывает влияния на всасывание. С_max после приема внутрь 150 мг - 6,6 мг/л, время достижения максимальной концентрации (ТС_max) - 2,2 ч, после приема 300 мг - 9,6 мг/л и 1,5 ч соответственно. У детей С_max (при 2-кратном приеме 2,5 мг/кг/сут) - 8,7-10,1 мг/л и достигается через 2 ч. Прием с интервалом в 12 ч обеспечивает сохранение эффективных концентраций в крови в течение 24 ч. Равновесная концентрация (Css) в плазме при приеме 150 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней достигается через 2-4 дня и составляет 9,3 мг/л; при приеме 300 мг 1 раз в сутки в течение 11 дней - 10,9 мг/л. Связь с белками плазмы крови составляет 96%. Характеризуется высоким проникновением в ткани, особенно в легкие, небные миндалины и предстательную железу. Рокситромицин также хорошо проникает в клетки (макрофаги) и жидкости организма. Практически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Рокситромицин в незначительных количествах выводится в грудное молоко. Объем распределения - 31,2 л.

Частично метаболизируется в печени, большая часть (более 50% активного вещества) выводится кишечником в неизмененном виде, около 12% выводится почками и около 15% - легкими. Период полувыведения рокситромицина после однократного приема в дозе 150 мг составляет в среднем 12 часов.

При недостаточности функции печени увеличивается T_1/2 и C_max.

Применение при беременности возможно только по строгим показаниям, в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При однократном применении средства необходимо одновременно назначать витаминно-минеральный комплекс, содержащий цинк.

Радиоактивные элементы выделяются с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения рокситромицина при беременности и в период лактации не проведено.

Рокситромицин в небольших количествах выделяется с грудным молоком.

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено мутагенного и эмбриотоксического действия, отрицательного влияния на фертильность.

Противопоказано ингаляционное применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Для детей в возрасте до 12 лет дозу устанавливают из расчета на массу тела.

Кальция тринатрия пентетат связывает атомы эндогенных металлов цинка (Zn), магния (Mg), марганца (Мп), снижая содержание цинка и марганца в тонком кишечнике, скелете, поджелудочной железе и тестикулах. Введение в течение нескольких дней нарушает обмен кальция, иммобилизует и истощает эндогенные депо микроэлементов - металлов, что повреждает многие процессы с участием металлов, в т.ч. митоз. При этом истощение содержания эссенциальных металлов усугубляется с увеличением дозировок и длительностью терапии. Кальция тринатрия пентетат при длительном приеме, снижая количества эндогенного цинка, может подавлять гемопоэз посредством обратимого ингибирования фермента, участвующего в синтезе гема, дегидратазы δ-аминолевулиновой кислоты.

Мониторинг клинико-лабораторных показателей. По возможности до начала лечения следует получить исходные образцы крови и мочи для проведения анализов: общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови (включая мочевину), определение уровня электролитов, анализ мочи, а также измерение радиоактивности в пробах мочи и крови.

Во время терапии необходимо не реже 1 раза в неделю выполнять: общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови (включая мочевину), определение уровня электролитов, анализ мочи; измерение радиоактивности в пробах мочи, кала и крови (для оценки скорости элиминации радионуклидов).

Для оценки выведения радионуклидов измерение общего количества инкорпорированных трансурановых элементов можно проводить как дозиметрию всего организма, так и только экскретируемых биоматериалов (кал, моча).

Известно, что радиоактивные металлы выводятся с мочой, калом и грудным молоком. Лечение кальция тринатрия пентетатом увеличивает выведение радиоактивных элементов с мочой. Следует принимать соответствующие меры безопасности для минимизации контаминации окружающих. По возможности следует пользоваться унитазом вместо утки или горшка, осуществляя слив каждый раз после использования. Биологические материалы в случае загрязнения прочих поверхностей должны быть тщательно очищены. После каждого посещения туалета пациенты должны тщательно мыть руки.

Если одежда или постельное белье контактировали с кровью или мочой, они подлежат стирке отдельно от прочего белья.

Во время терапии пациентам необходим прием большого количества жидкости, при этом мочеиспускание должно быть по возможности более частым.

В случае кашля с отхождением мокроты, последняя подлежит отдельной утилизации. Следует по возможности избегать заглатывания мокроты и стараться ее отхаркивать (при ингаляционном пути инкорпорации нуклидов).

Родители или опекуны должны соблюдать дополнительные меры предосторожности во время обработки мочи, кала или мокроты, избегать длительного нахождения этих биоматериалов рядом с собой или ребенком. Женщины в период лактации должны сцеживать молоко и принимать дополнительные меры по его утилизации.

Во время терапии кальция тринатрия пентетатом необходим мониторинг плазмы крови на содержание электролитов и эссенциальных металлов - микроэлементов. В качестве сопутствующей терапии во время лечения кальция тринатрия пентетатом необходимо добавить минеральные или витаминно-минеральные комплексы с содержанием цинка.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

У пациентов с печеночной недостаточностью препарат применяется с осторожностью, под контролем функции печени и при необходимости с коррекцией дозы.

При назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью, а также пациентам пожилого возраста, необходимости в коррекции дозы нет.

При развитии суперинфекции, аллергических реакций рокситромицин следует немедленно отменить и назначить соответствующую терапию.

Как и другие макролиды, рокситромицин может утяжелять течение миастении gravis, в связи с чем, применение рокситромицина у таких пациентов требует осторожности и контроля за состоянием пациента.

При применении препарата, как на фоне приема, так и через 2-3 нед, после прекращения лечения возможно развитие диареи, вызванной Clostridium difficile (псевдомембранозный колит). В легких случаях достаточно отмены лечения и применения ионообменных смол (колестирамин, колестипол), в тяжелых случаях показано возмещение потери жидкости, электролитов и белка, назначение ванкомицина или метронидазола. Нельзя применять лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами

При применении препарата следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В случае возникновения побочных реакций со стороны нервной системы (таких как, головокружение, галлюцинации) пациентам не рекомендуется заниматься потенциально опасными видами деятельности.

В случае контаминации множественными радиоизотопами или радиоконтаминации неизвестной природы, необходима вспомогательная терапия (например, берлинская лазурь, натрия иодид).

Рокситромицин не назначают одновременно с препаратами, содержащими эрготамин или дигидроэрготамин (сосудосуживающие алкалоиды спорыньи). Подобное сочетание может спровоцировать артериальный спазм и вызвать серьезную ишемию с развитием некроза конечностей.

При одновременном применении антибиотиков группы макролидов (таких как эритромицин) с терфенадином отмечалось повышение риска развития тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, включая трепетание-мерцание желудочков и другие желудочковые аритмии. Хотя при применении рокситромицина таких реакций не наблюдалось, данное совместное применение противопоказано.

Прием таких препаратов, как астемизол, цизаприд или пимозид, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP3A, ассоциировался с удлинением интервала QT и/или нарушениями сердечного ритма (обычно с развитием желудочковой тахикардии типа «пируэт») в результате повышения их плазменных концентраций вследствие взаимодействия с ингибиторами этого изофермента, включая некоторые антибиотики из группы макролидов. Поэтому совместное применение данных препаратов с рокситромицином противопоказано. Одновременное применение с непрямыми антикоагулянтами (варфарин) может приводить к увеличению протромбинового времени. Рекомендуется регулярно определять международное нормализованное отношение (МНО) при одновременном применении рокситромицина с непрямыми антикоагулянтами.

Рокситромицин может вытеснять дизопирамид из связи с белками плазмы, приводя к повышению его концентрации в плазме крови. Рекомендовано мониторирование ЭКГ и, по возможности, определение концентрации дизопирамида в плазме крови.

При одновременном приеме с дигоксином возможно увеличение его абсорбции, что может приводить к развитию гликозидной интоксикации. Она может проявляться такими симптомами как тошнота, рвота, диарея, головная боль, головокружение; интоксикация сердечными гликозидами может также вызывать нарушения сердечной проводимости или нарушения сердечного ритма. Поэтому у пациентов, принимающих рокситромицин и дигоксин (или другие сердечные гликозиды), рекомендуется регулярно контролировать ЭКГ и определять плазменные концентрации сердечного гликозида. Это обязательно при появлении симптомов передозировки сердечных гликозидов.

Рокситромицин, как и другие макролиды следует применять с осторожностью у пациентов, получающих антиаритмические препараты IA и III класса (требуется ЭКГ-контроль), так как макролиды, включая рокситромицин, также как и эти антиаритмические препараты могут удлинять интервал QT и имеется возможность суммации эффектов удлинения интервала QT этих препаратов.

При одновременном применении некоторых макролидов с колхицином наблюдалось повышение плазменных концентраций колхицина с увеличением риска развития его побочных эффектов, включая нефротоксическое действие. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении рокситромицина и колхицина, хотя до настоящего времени нет данных о наличии такого взаимодействия.

При одновременном применении некоторых макролидов с агонистами дофаминовых рецепторов - алкалоидами спорыньи (в т.ч. бромокриптин, каберголин, лисурид, перголид), наблюдалось повышение плазменных концентраций последних, что может усиливать их фармакодинамическое действие и повышать риск развития их побочных эффектов. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении рокситромицина и агонистов допаминовых рецепторов - алкалоидов спорыньи, хотя до настоящего времени нет данных о наличии такого взаимодействия.

Рокситромицин, как и другие макролидные антибиотики, может увеличивать площадь под кривой «концентрация-время» и T_1/2 мидазолама, в связи с этим эффекты мидазолама могут усиливаться и пролонгироваться у пациентов, получающих лечение рокситромицином.

Отсутствуют убедительные доказательства наличия взаимодействия между рокситромицином и триазоламом.

Одновременное применение рокситромицина и теофиллина или циклоспорина может вызывать повышение плазменных концентраций последних, что не требует, как правило, коррекции режима дозирования.

При одновременном применении рокситромицина с карбамазепином, ранитидином, гидроксидами алюминия и магния, пероральными контрацептивами, содержащими эстрогены и гестагены, не наблюдалось клинически значимого взаимодействия.

Симптомы: возможно усиление дозозависимых побочных эффектов.

Лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия.

Специфического антидота не существует.