Пентацин и Синдаксел

Для увеличения скорости элиминации плутония, америция или кюрия при установленном или подозреваемом отравлении их изотопами. В терапии острых и хронических отравлений иттрием, церием, цинком, кадмием, кобальтом, марганцем, свинцом и смесью продуктов деления урана, а также для выявления носительства этих элементов и их радиоизотопов.

• рак яичников (терапия первой линии больных с распространенной формой заболевания или остаточной опухолью (более 1 см) после лапаротомии (в комбинации с цисплатином) и терапия второй линии при метастазах после стандартной терапии, не давшей положительного результата);
• рак молочной железы (наличие пораженных лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии (адъювантное лечение); после рецидива заболевания, в течение б месяцев после начала адъювантной терапии - терапия первой линии;
  метастатический рак молочной железы после неэффективной стандартной терапии - терапия второй линии);
• немелкоклеточный рак легких (терапия первой линии больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии (в комбинации с цисплатином).
• саркома Капоши у больных СПИД (терапия второй линии, после неэффективной терапии липосомальными антрациклинами)

Применяют в/в и ингаляционно. Дозу, способ и схему применения, длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от общей дозы радиационного заражения, индивидуального отклика на лечение, возраста пациента и лекарственной формы.

Для выявления носительства тяжелых металлов и их радиоактивных изотопов кальция тринатрия пентетат применяют 3 дня подряд в терапевтических дозах и исследуют содержание изотопов и свинца в моче. Предварительно в течение 3 дней проводят контрольное (фоновое) исследование.

Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности всем больным должна проводиться премедикация с использованием глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов и антагонистов Н₂-гистаминовых рецепторов: 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 и 6 ч до введения паклитаксела, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) внутривенно и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина внутривенно за 30-60 мин до введения Синдаксела. При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специализированной литературы.

Синдаксел вводится в/в в виде 3-х часовой или 24-х часовой инфузии в дозе 135-175 мг/м² с интервалом между курсами 3 недели. Препарат применяется в виде монотерапии или в комбинации с цисплатином (рак яичников и немелкоклеточный рак легких) или доксорубицином (рак молочной железы).

Рекомендуемая доза препарата Синдаксел для лечения Саркомы Капоши у больных со СПИДом составляет 100 мг/м² в виде 3-х часовой инфузии каждые 2 недели. Введение препарата Синдаксел не следует повторять до тех пор, пока содержание нейтрофилов не составит по крайней мере 1500/мкл крови, а содержание тромбоцитов по крайней мере 100000/мкл крови. Больным, у которых после введения Синдаксела наблюдалась выраженная нейтропения (содержание нейтрофилов <500/мкл крови в течение 7 дней или более длительного времени) или тяжелая форма периферической нейропатии в ходе последующих курсов лечения дозу Синдаксела следует снизить на 20%. Раствор препарата готовят непосредственно перед введением, разводя концентрат 0.9% раствором натрия хлорида, либо 5% раствором декстрозы, либо 5% раствором декстрозы в 0.9% растворе натрия хлорида для инъекций, либо 5% раствором декстрозы в растворе Рингера до конечной концентрации от 0.3 до 1.2 мг/мл. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.

При приготовлении, хранении и введении препарата паклитаксел следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.

Паклитаксел следует вводить через систему со встроенным мембранным фильтром (размер пор не более 0.22 микрон).

Период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет (для ингаляционного пути введения).

С осторожностью: у пациентов с тяжелым гемохроматозом, у пациентов с бронхиальной астмой (ингаляционное введение может быть связано с обострением астмы).

• беременность и период кормления грудью;
• исходное содержание нейтрофилов менее 1500/мкл у пациентов с солидными опухолями;
• исходное (или зарегистрированное в процессе лечения) содержание нейтрофилов менее 1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши у больных СПИД;
• повышенная чувствительность к препарату, а также другим препаратам, лекарственная форма которых включает полиоксиэтилированное касторовое масло.

С осторожностью: тромбоцитопения (менее 100000/мкл), печеночная недостаточность, острые инфекционные заболевания (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес), тяжелое течение ишемической болезни сердца, инфаркт миокарда (в анамнезе), аритмии.

Аллергические реакции: крапивница, дерматит, бронхоспазм, ларингоспазм, ангионевротический отек, анафилаксия.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, внезапно развивающиеся расстройства движения (мышечная слабость, повышенный тонус мышц, повышенное сопротивление растяжению мышц и др.) и судороги.

Со стороны пищеварительной системы: икота, сухость слизистой оболочки полости рта, металлический привкус во рту, тошнота, диарея, запор, бессимптомное преходящее повышение уровня аминотрансфераз в сыворотке крови.

Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка (только при ингаляционном введении).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: боли в грудной клетке, в ряде случаев с депрессией сегмента ST, аритмии, брадикардия, снижение АД.

Со стороны лабораторных показателей: снижение содержания в организме цинка, марганца, магния при длительном применении.

Прочие: "приливы" крови к лицу, чувство жара, временное нарушение остроты зрения.

Местные реакции: боль, жжение и покраснение в месте введения.

Частота и выраженность побочных эффектов носят дозозависимый характер.

Со стороны органов кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Подавление функции костного мозга, главным образом гранулоцитарного ростка, было основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Максимальное снижение уровня нейтрофилов обычно наблюдается на 8-11 день, нормализация наступает па 22 день.

Аллергические реакции: в первые часы после введения Синдаксела могут наблюдаться реакции повышенной чувствительности, проявляющиеся бронхоспазмом, снижением артериального давления, болями за грудиной, приливами крови к лицу, кожными высыпаниями, генерализованной крапивницей, ангионевротическим отеком. Описаны единичные случаи озноба и болей в спине.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, реже повышение АД, брадикардия, возможны тахикардия, атриовентрикулярная блокада, изменения на ЭКГ, тромбоз сосудов и тромбофлебит.

Со стороны дыхательной системы: интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии, а также более частое развитие лучевого пневмонита у больных, одновременно проходящих курс лучевой терапии.

Со стороны нервной системы: главным образом парестезии. Редко - судорожные припадки типа grand mal, нарушения зрения, атаксия, энцефалопатия, вегетативная нейропатия, проявляющаяся паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической гипотонией.

Со стороны костио-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, мукозиты, анорексия, запор. Единичные сообщения об острой кишечной непроходимости, перфорации кишечника, тромбозе брыжеечной артерии, ишемическом колите.

Со стороны функции печени: увеличение активности "печеночных" трансаминаз (чаще ACT), щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови. Описаны случаи развития гепатонекроза и печеночной энцефалопатии.

Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция, редко нарушение пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа.

Местные реакции: болевые ощущения, отек, эритема, индурация и пигментация кожи в месте инъекции; экстравазация может вызывать воспаление и некроз подкожной клетчатки.

Прочие: астения и общее недомогание.

Комплексообразующее соединение. Кальция тринатрия пентетат образует стабильные мало диссоциирующие комплексы (хелаты) путем замещения ионов кальция на ионы радиоактивных металлов с большей степенью сродства, которые затем выводятся с мочой посредством клубочковой фильтрации. Кальция тринатрия пентетат формирует хелаты с плутонием и америцием, а также другими трансурановыми элементами в русле крови, межклеточной жидкости и мягких тканях. Ингаляционное введение кальция тринатрия пентетата предположительно способствует снижению системной абсорбции радиоактивных изотопов посредством выделения их хелатных комплексов с мокротой.

Кальция тринатрия пентетат ускоряет выведение из организма изотопов плутония, америция, кюрия с максимальной эффективностью в течение первых 24 ч после радиоактивного отравления.

Не оказывает заметного влияния на выведение урана и нептуния, а также полония, радия, радиоактивного изотопа стронция. Не связывает радиоактивный йод.

Эффективность хелатирования снижается со временем после радиоактивного заражения, так как трансурановые элементы активно проникают в ткани. Поэтому лечение кальция тринатрия пентетатом следует начать как можно скорее после внутреннего радиоактивного заражения.

Кальция тринатрия пентетат также ускоряет выведение из организма иттрия, церия, цинка, кадмия, кобальта, марганца и свинца, в том числе их радиоактивных изотопов. Связывает магний.

Синдаксел (паклитаксел) является противоопухолевым препаратом природного происхождения, получаемым полусинтетическим путем из растения Taxus Baccata.

Механизм действия связан со способностью стимулировать "сборку" микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки.

Вызывает дозозависимое подавление костномозгового кроветворения. Но экспериментальным данным обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает снижение репродуктивной функции.

Абсорбция кальция тринатрия пентетата в ЖКТ незначительна. При ингаляционном способе введения в плазму поступает около 20 % от введенной дозы.

После в/в введения кальция тринатрия пентетат быстро распределяется во внеклеточном жидкостном пространстве, не проникая внутрь эритроцитов или других клеток. Удержание вещества в плазме крови длится до 7 ч и описывается комбинацией трех экспоненциальных участков с T_1/2 1.4 мин, 14.5 мин и 94.4 мин (при исследовании С радиомеченого вещества). Связывание почечной паренхимой незначительное или отсутствует. Аккумуляции в каких-либо органах не обнаружено.

Кальция тринатрия пентетат в организме подвергается метаболизму в незначительном количестве.

Кальция тринатрия пентетат, а также его радиоактивные хелаты выводятся в основном почками по механизму клубочковой фильтрации (наличие канальцевой секреции не подтверждено). Основное количество вещества покидает плазму крови уже в течение нескольких часов.

После в/в введения радиомеченого (¹⁴С) кальция тринатрия пентетата общей дозой в 750 кБк (килобеккерель) в течение 24 ч с мочой было выделено более 99% полученной дозы, при этом не было обнаружено следов радиоактивности, ни в пробах кала, ни в выдыхаемом воздухе.

При этом было установлено выделение с калом незначительной части радиоактивных хелатов (менее 3% общей выделенной радиоактивности).

Элиминация радиоизотопов сходна при в/в и ингаляционном путях введения, а также их комбинации.

При в/в введении в течение 3 ч в дозе 135 мг/м² C_max составляет 2170 нг/мл, AUC - 7952 нг/ч/мл; при введении той же дозы в течение 24 ч - 195 нг/мл и 6300 нг/ч/мл, соответственно. C_max и AUC дозозависимы: при 3 часовой инфузий увеличение дозы до 175 мг/м² приводит к повышению этих параметров на 68% и 89%, соответственно, при 24 часовом - на 87% и 26%, соответственно.

При повторных инфузиях не кумулирует.

Связь с белками плазмы - 88-98%. Время полураспределения из крови в ткани - 30 мин. Легко проникает и адсорбируется тканями, накапливается преимущественно в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах.

Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изоферментов цитохрома Р450 CYP2D8 (с образованием метаболита - 6-альфа-гидроксипаклитаксел) и CYP3CA4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа, 3-пара-дигидроксипаклитаксел). T_1/2 и общий клиренс вариабельны и зависят от дозы и длительности в/в введения: 13.1-52.7 ч и 12.2-23.8 л/ч/м², соответственно. 90% препарата выводится с желчью в виде метаболитов. В небольшом количестве (от 1.3 до 12.6%, в зависимости от уровня введенной дозы) выводится в неизмененном виде с мочой.

Применение при беременности возможно только по строгим показаниям, в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При однократном применении средства необходимо одновременно назначать витаминно-минеральный комплекс, содержащий цинк.

Радиоактивные элементы выделяются с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано ингаляционное применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Для детей в возрасте до 12 лет дозу устанавливают из расчета на массу тела.

Кальция тринатрия пентетат связывает атомы эндогенных металлов цинка (Zn), магния (Mg), марганца (Мп), снижая содержание цинка и марганца в тонком кишечнике, скелете, поджелудочной железе и тестикулах. Введение в течение нескольких дней нарушает обмен кальция, иммобилизует и истощает эндогенные депо микроэлементов - металлов, что повреждает многие процессы с участием металлов, в т.ч. митоз. При этом истощение содержания эссенциальных металлов усугубляется с увеличением дозировок и длительностью терапии. Кальция тринатрия пентетат при длительном приеме, снижая количества эндогенного цинка, может подавлять гемопоэз посредством обратимого ингибирования фермента, участвующего в синтезе гема, дегидратазы δ-аминолевулиновой кислоты.

Мониторинг клинико-лабораторных показателей. По возможности до начала лечения следует получить исходные образцы крови и мочи для проведения анализов: общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови (включая мочевину), определение уровня электролитов, анализ мочи, а также измерение радиоактивности в пробах мочи и крови.

Во время терапии необходимо не реже 1 раза в неделю выполнять: общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови (включая мочевину), определение уровня электролитов, анализ мочи; измерение радиоактивности в пробах мочи, кала и крови (для оценки скорости элиминации радионуклидов).

Для оценки выведения радионуклидов измерение общего количества инкорпорированных трансурановых элементов можно проводить как дозиметрию всего организма, так и только экскретируемых биоматериалов (кал, моча).

Известно, что радиоактивные металлы выводятся с мочой, калом и грудным молоком. Лечение кальция тринатрия пентетатом увеличивает выведение радиоактивных элементов с мочой. Следует принимать соответствующие меры безопасности для минимизации контаминации окружающих. По возможности следует пользоваться унитазом вместо утки или горшка, осуществляя слив каждый раз после использования. Биологические материалы в случае загрязнения прочих поверхностей должны быть тщательно очищены. После каждого посещения туалета пациенты должны тщательно мыть руки.

Если одежда или постельное белье контактировали с кровью или мочой, они подлежат стирке отдельно от прочего белья.

Во время терапии пациентам необходим прием большого количества жидкости, при этом мочеиспускание должно быть по возможности более частым.

В случае кашля с отхождением мокроты, последняя подлежит отдельной утилизации. Следует по возможности избегать заглатывания мокроты и стараться ее отхаркивать (при ингаляционном пути инкорпорации нуклидов).

Родители или опекуны должны соблюдать дополнительные меры предосторожности во время обработки мочи, кала или мокроты, избегать длительного нахождения этих биоматериалов рядом с собой или ребенком. Женщины в период лактации должны сцеживать молоко и принимать дополнительные меры по его утилизации.

Во время терапии кальция тринатрия пентетатом необходим мониторинг плазмы крови на содержание электролитов и эссенциальных металлов - микроэлементов. В качестве сопутствующей терапии во время лечения кальция тринатрия пентетатом необходимо добавить минеральные или витаминно-минеральные комплексы с содержанием цинка.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Применение Синдаксела должно осуществляться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.

Если Синдаксел используется в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить Синдаксел, а затем цисплатин.

Во время лечения необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, АД, ЧСС и число дыханий (особенно па протяжении первого часа инфузии), ЭКГ-контроль (до начала и в процессе лечения).

В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности вливание препарата Синдаксел следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить препарат повторно не следует.

В случаях развития нарушений атриовентрикулярной проводимости, при повторных введениях необходимо проводить непрерывный кардиомониторинг.

Пациентам во время лечения Синдакселом и, по крайней мере, в течение 3-х месяцев после окончания терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Синдаксел является цитотоксическим веществом, при работе с которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать его попадания па кожу или слизистые оболочки, которые в случае контакта с препаратом необходимо тщательно промыть мылом и водой либо (глаза) большим количеством воды.

В случае контаминации множественными радиоизотопами или радиоконтаминации неизвестной природы, необходима вспомогательная терапия (например, берлинская лазурь, натрия иодид).

Цисплатин снижает общий клиренс Синдаксела на 20% (при этом более выраженная миелосупрессия наблюдается в случае, когда Синдаксел вводят после цисплатина). Одновременное применение с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или димедролом не влияет на связывание Синдаксела с белками плазмы крови.

Ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. кетоконазол, верапамил, диазепам, хинидин, циклоспорин и др.) подавляют метаболизм Синдаксела.

Полиоксиэтилированное касторовое масло, входящее в состав препарата Синдаксел, может вызывать экстракцию ДЭГП [ди-(2-гексил)фталата] из пластифицированных ПВХ контейнеров, причем степень вымывания ДЭГП увеличивается при увеличении концентрации раствора и со временем.

Симптомы: аплазия костного мозга, периферическая пейропатия, мукозиты.

Лечение: симптоматическое. Антидот к паклитакселу не известен.