Аптивус и Тритаце

• эссенциальная гипертензия;
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии, в частности в комбинации с диуретиками);
• диабетическая или недиабетическая нефропатия доклинические и клинически выраженные стадии, в т.ч. с выраженной протеинурией, в особенности, при сочетании с артериальной гипертензией;
• снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта или сердечно-сосудистой смертности у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском: у пациентов с подтвержденной ИБС, инфарктом миокарда в анамнезе или без него, включая пациентов, перенесших чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику, аортокоронарное шунтирование; у пациентов с инсультом в анамнезе; у пациентов с окклюзионными поражениями периферических артерий; у пациентов с сахарным диабетом с не менее чем одним дополнительным фактором риска (микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышение плазменных концентраций общего холестерина, снижение плазменных концентраций холестерин-ЛПВП, курение).
• сердечная недостаточность, развившаяся в течение первых нескольких дней (со 2 по 9 сутки) после острого инфаркта миокарда.

Внутрь. У взрослых и детей старше 12 лет рекомендуемая доза составляет 500 мг (по 1 капсуле препарата Аптивус (250 мг) совместно с ритонавиром (100 мг) 2 раза/сут).

Общие рекомендации

Аптивус необходимо принимать каждый день в рекомендованной дозе. В случае пропуска не следует принимать удвоенную дозу, а просто принять следующую дозу так быстро, как это возможно.

Для обеспечения терапевтического эффекта Аптивус должен применяться с низкой дозой ритонавира.

За информацией о противопоказаниях, предостережениях, побочных эффектах и потенциальных взаимодействиях ритонавира, пожалуйста, обратитесь к инструкции по применению ритонавира.

Аптивус должен применяться совместно с низкой дозой. ритонавира, которую необходимо принимать во время еды, чтобы улучшить переносимость ритонавира.

Сопутствующая терапия

Аптивус совместно с низкой дозой ритонавира должен применяться в комбинации, по крайней мере, с двумя дополнительными антиретровирусными препаратами. В отношении применения дополнительных антиретровирусных препаратов необходимо следовать их инструкциям по применению.

Таблетки необходимо проглатывать целиком (не разжевывать), и запивать достаточным количеством (1/2 стакана) воды, независимо от приема пищи (то есть, таблетки могут приниматься как до, так и во время или после еды). Доза подбирается в зависимости от терапевтического эффекта и переносимости препарата больным.

Лечение препаратом Тритаце обычно является длительным, а его продолжительность в каждом конкретном случае определяется врачом.

Если не назначается иначе, то при нормальной функции почек и печени рекомендуются представленные далее режимы дозирования.

При эссенциальной гипертензии

Обычно начальная доза составляет 2.5 мг 1 раз/сут утром (в этом случае можно использовать таблетки Тритаце 2.5 мг или 1/2 таблетки 5 мг с риской). Если при приеме препарата в этой дозе в течение 3-х недель и более не удается нормализовать АД, то доза может быть увеличена до 5 мг/сут. При недостаточной эффективности дозы 5 мг через 2-3 недели она может быть еще удвоена до максимальной рекомендуемой суточной дозы - 10 мг/сут.

В качестве альтернативы к увеличению дозы до 10 мг в сутки при недостаточной гипотензивной эффективности суточной дозы 5 мг, возможно добавление к лечению других гипотензивных средств, в частности диуретиков или блокаторов медленных кальциевых каналов.

При хронической сердечной недостаточности

Рекомендованная начальная доза - 1.25 мг 1 раз/сут (в этом случае можно использовать 1/2 таблетки Тритаце 2.5 мг с риской). В зависимости о реакции на проводимую терапию пациента доза может увеличиваться. Рекомендуется удваивать дозу с интервалом 1-2 недели. Если требуется прием суточной дозы 2.5 мг и выше она может даваться как однократно в сутки, так и делиться на 2 приема.

Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 10 мг.

При диабетической или недиабетической нефропатии

Рекомендованная начальная доза - 1.25 мг 1 раз/сут (в этом случае можно использовать 1/2 таблетки Тритаце 2.5 мг с риской). Доза может увеличиваться до 5 мг 1 раз/сут. При данных состояниях дозы выше 5 мг 1 раз/сут в контролируемых клинических исследованиях изучены недостаточно.

Для снижения риска развития инфаркта миокарда, инсульта или сердечно-сосудистой смертности у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском

Рекомендованная начальная доза - 2.5 мг 1 раз/сут (в этом случае можно использовать таблетки Тритаце 2.5 мг или 1/2 таблетки 5 мг с риской).

В зависимости от переносимости препарата пациентом дозу можно постепенно увеличивать. Рекомендуется удвоить дозу через 1 неделю лечения, а в течение следующих 3 недель лечения - увеличить ее до обычной поддерживающей дозы 10 мг 1 раз/сут.

Дозы, превышающие 10 мг, в контролируемых клинических исследованиях изучены недостаточно.

Применение препарата у пациентов с КК менее 0.6 мл/сек изучено недостаточно.

При сердечной недостаточности, развившейся в течение первых нескольких дней (со 2 по 9 сутки) после острого инфаркта миокарда

Рекомендованная начальная доза составляет 5 мг/сут, разделенная на две разовые дозы по 2.5 мг, которые принимаются одна утром, а вторая - вечером (в этом случае можно использовать таблетки Тритаце 2.5 мг или 1/2 таблетки 5 мг с риской). Если пациент не переносит эту начальную дозу (наблюдается чрезмерное снижение АД), то ему рекомендуется в течение двух дней давать по 1.25 мг 2 раза в сутки (в этом случае можно использовать 1/2 таблетки Тритаце 2.5 мг с риской).

Затем, в зависимости от реакции пациента, доза может быть увеличена. Рекомендуется, чтобы доза при ее увеличении удваивалась с интервалом 1-3 дня. Позднее общая суточная доза, которая вначале делилась на две дозы, может даваться однократно.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 10 мг.

В настоящее время опыт лечения пациентов с выраженной сердечной недостаточностью (III-IV функциональный класс по классификации NYHA), возникшей непосредственно после острого инфаркта миокарда, является недостаточным. Если у таких пациентов принимается решение о проведении лечения препаратом Тритаце , рекомендуется, чтобы лечение начиналось с наименьшей возможной дозы - 1.25 мг 1 раз/сут (в этом случае можно использовать 1/2 таблетки Тритаце 2.5 мг с риской) и особую осторожность следует соблюдать при каждом увеличении дозы.

Применение у отдельных групп пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

При КК от 50 до 20 мл/мин начальная суточная доза обычно составляет 1.25 мг (в этом случае можно использовать 1/2 таблетки Тритаце 2.5 мг с риской). Максимально допустимая суточная доза - 5 мг

Пациенты с не полностью скорректированной потерей жидкости и электролитов, пациенты с тяжелой артериальной гипертензией, а также пациенты, для которых чрезмерное снижение АД представляет определенный риск (например, при тяжелом атеросклеротическом поражении коронарных и мозговых артерий)

Начальная доза снижается до 1.25 мг/сут (в этом случае можно использовать 1/2 таблетки Тритаце 2.5 мг с риской).

Пациенты с предшествующей терапией диуретиками

Необходимо при возможности отменить диуретики за 2-3 дня (в зависимости от продолжительности действия диуретиков) перед началом лечения препаратом Тритаце или, по крайней мере, сократить дозу принимаемых диуретиков. Лечение таких больных следует начинать с самой низкой дозы, равной 1.25 мг рамиприла (в этом случае можно использовать 1/2 таблетки Тритаце 2.5 мг с риской), принимаемой 1 раз/сут утром. После приема первой дозы и всякий раз после увеличения дозы рамиприла и (или) "петлевых" диуретиков больные должны находиться под медицинским наблюдением не менее 8 ч во избежание неконтролируемой гипотензивной реакции.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Начальная доза уменьшается до 1.25 мг/сут (в этом случае можно использовать 1/2 таблетки Тритаце 2.5 мг с риской).

Пациенты с нарушениями функции печени

Реакция АД на прием препарата Тритаце может как увеличиваться (за счет замедления выведения рамиприлата), так и уменьшаться (за счет замедления превращения малоактивного рамиприла в активный рамиприлат). Поэтому в начале лечения требуется тщательное медицинское наблюдение. Максимальная допустимая суточная доза - 2.5 мг (в этом случае можно использовать таблетки Тритаце 2.5 мг или 1/2 таблетки 5 мг с риской).

• непереносимость фруктозы, так как препарат содержит до 50,4 мг сорбитола (при использовании максимальной рекомендуемой суточной дозы);
• умеренная или значительная недостаточность функции печени (класс В или С по классификации Чайлд-Пью);
• совместное применение Аптивуса и низкой дозы ритонавира с
  антиаритмическими средствами (амиодарон, бепридил/флекаинид, пропафенон, хинидин), антигистаминными средствами (астемизол, терфенадин), производными спорыньи (дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин), средствами, влияющими на моторику ЖКТ (цизаприд), нейролептиками (пимозид), седативными/снотворными средствами (мидазолам и триазолам), антагонистами α₁-адренорецепторов (альфузозин) и силденафилом, когда он используется для лечения легочной артериальной гипертензии. Так как вышеперечисленные препараты метаболизируются с участием изоферментов цитохрома CYP3 А, совместное применение этих препаратов с Аптивусом и низкой дозой ритонавира могут привести к повышению их концентраций в плазме, что в свою очередь может стать причиной серьезных и/или опасных для жизни неблагоприятных явлений;
• одновременное применение рифампицина (рифампина) с типранавиром и низкой дозой ритонавира;
• во время приема Аптивуса с низкой дозой ритонавира не должны применяться растительные препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, вследствие риска снижения концентрации типранавира в плазме и уменьшения его клинического эффекта;
• детский возраст до 12 лет;
• повышенная чувствительность к активному или любому вспомогательному веществу препарата.

С осторожностью:

• пациенты старше 65 лет;
• пациенты, инфицированные вирусом гепатита В или С;
• пациенты, с нарушениями функции печени;
• пациенты, у которых имеются анамнестические сведения о повышении уровня ферментов печени или о гепатите.

• ангионевротический отек (наследственный или идиопатический, а также после приема ингибиторов АПФ) в анамнезе - риск быстрого развития ангионевротического отека;
• гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной почки);
• артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.) или состояния с нестабильными показателями гемодинамики;
• гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• первичный гиперальдостеронизм;
• выраженная почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин при поверхности тела 1.73 м²) (опыт клинического применения недостаточен);
• гемодиализ (опыт клинического применения недостаточен);
• беременность;
• период лактации;
• нефропатия, лечение которой проводится ГКС, НПВП, иммуномодуляторами и/или другими цитотоксическими средствами (опыт клинического применения недостаточен);
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (опыт клинического применения недостаточен);
• возраст до 18 лет (опыт клинического применения недостаточен);
• гемодиализ или гемофильтрация с использованием некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью, таких как высокопроточные мембраны из полиакрилнитрила (опасность развития реакций повышенной чувствительности);
• аферез липопротеинов низкой плотности с использованием сульфата декстрана (опасность развития реакций повышенной чувствительности);
• гипосенсибилизирующая терапия при реакциях повышенной чувствительности к ядам насекомых, таких как пчелы, осы;
• повышенная чувствительность к рамиприлу, другим ингибиторам АПФ, или к любому из компонентов препарата.

Дополнительные противопоказания при применении препарата Тритаце в острой стадии инфаркта миокарда:

• тяжелая сердечная недостаточность (функциональный класс IV по классификации NYHA);
• нестабильная стенокардия;
• опасные для жизни желудочковые нарушения ритма сердца;
• легочное сердце.

С осторожностью

• состояния, при которых чрезмерное снижение АД является особенно опасным (при атеросклеротических поражениях коронарных и мозговых артерий);
• состояния, сопровождающиеся повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), при которых при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения АД с ухудшением функции почек (выраженная артериальная гипертензия, особенно злокачественная артериальная гипертензия; хроническая сердечная недостаточность, особенно тяжелая или по поводу которой принимаются другие лекарственные средства с гипотензивным действием; гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (при наличии обеих почек); предшествующий прием диуретиков; нарушения водно-электролитного баланса в результате недостаточного потребления жидкости и поваренной соли, диареи, рвоты, обильного потоотделения);
• нарушения функции печени (недостаточность опыта применения: возможно как усиление, так и ослабление эффектов рамиприла;
• при наличии у пациентов цирроза печени с асцитом и отеками возможна значительная активация РААС, см. выше Состояния, сопровождающиеся повышением активности РААС);
• нарушения функции почек (КК более 20 мл/мин при поверхности тела 1.73 м²) из-за риска развития гиперкалиемии и лейкопении);
• состояние после трансплантации почек;
• системные заболевания соединительной ткани, в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия, сопутствующая терапия препаратами, способными вызывать изменения в картине периферической крови (возможно угнетение костномозгового кроветворения, развитие нейтропении или агранулоцитоза);
• сахарный диабет (риск развития гиперкалиемии);
• пожилой возраст (риск усиления гипотензивного действия);
• гиперкалиемия.

У взрослых

Самыми частыми неблагоприятными явлениями были диарея, тошнота, головная боль, пирексия, рвота, усталость и боль в животе.

Ниже перечислены клинически значимые нежелательные реакции любой степени интенсивности (градации 1-4), о которых сообщалось у взрослых пациентов, получавших типранавир/ритонавир в дозах 500 мг/200 мг в сутки в ходе клинических исследований фаза II и III.

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Нарушения метаболизма и питания: гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, гиперамилаземия, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, гипергликемия, анорексия, снижение аппетита, снижение массы тела, обезвоживание, похудание лица.

Со стороны нервной системы: головная боль, внутричерепное кровоизлияние, головокружение, периферическая невропатия, сонливость, бессонница, нарушения сна.

Со стороны дыхательной системы: одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота, рвота, вздутие живота, боль в животе, чувство растяжения, жидкий стул, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, панкреатит, увеличение уровня липазы.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: увеличение активности ферментов печени, цитолитический гепатит, нарушения показателей функции печени, токсический гепатит, печеночная недостаточность (включая смертельный исход), гепатит, жировая дистрофия печени, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, зуд, липогипертрофия, экзантема, липоатрофия, приобретенная липодистрофия.

Со стороны скелетно-мышечной системы: миалгия, мышечные судороги.

Со стороны почек и мочевыводяших путей: почечная недостаточность.

Общие нарушения: недомогание, пирексия, гриппоподобный синдром, слабость.

В клинических исследованиях наблюдалась реактивация вирусных инфекций, вызываемых вирусами herpes simplex и herpes zoster.

Изменения лабораторных показателей: повышение уровня ACT, АЛТ, амилазы, холестерина, триглицеридов, уменьшение лейкоцитов крови.

Есть данные, свидетельствующие о том, что риск повышения трансаминаз в течение второго года терапии ниже, чем в течение первого года.

У детей

Самые частые неблагоприятные реакции были аналогичны наблюдавшимся у взрослых, у детей отмечалась тенденция к более низкой частоте большинства неблагоприятных реакций. У детей чаще, чем у взрослых, наблюдались рвота и сыпь.

Лабораторные нарушения, связывавшиеся с лечением, были аналогичны наблюдавшимся у взрослых.

Указанные ниже нежелательные эффекты даются в сооветствии со следующими градациями частоты их возникновения: очень часто (≥10%), часто (≥1%, но <10%), иногда (≥0.1%, но <1%), редко (≥0.01%, но <0.1%), очень редко (<0.01%, включая единичные случаи), частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - чрезмерное снижение АД, нарушение ортостатической регуляции сосудистого тонуса (ортостатическая гипотензия), синкопальные состояния; иногда - ишемия миокарда, включая развитие приступа стенокардии или инфаркта миокарда, тахикардия, аритмии (появление или усиление), сердцебиение, периферические отеки, приливы крови к коже лица; редко - возникновение или усиление нарушений кровообращения на фоне стенозирующих сосудистых поражений, васкулит; частота неизвестна - синдром Рейно.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль, ощущение "легкости" в голове; иногда - головокружение, агевзия (утрата вкусовой чувствительности), дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), подавленное настроение, тревога, нервозность, двигательное беспокойство, нарушения сна, включая сонливость; редко - тремор, нарушение равновесия, спутанность сознания; частота неизвестна - ишемия головного мозга, включая ишемический инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообращения, нарушение психомоторных реакций, парестезии (ощущение жжения), паросмия (нарушение восприятия запахов), нарушение внимания.

Стороны органа зрения: иногда - зрительные расстройства, включая расплывчатость изображения; редко - конъюнктивит.

Со стороны органа слуха: редко - нарушения слуха, звон в ушах.

Со стороны дыхательной системы: часто - сухой кашель (усиливающийся по ночам и в положении лежа), бронхит, синусит, одышка; иногда - бронхоспазм, включая утяжеление течения бронхиальной астмы, заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы: часто - воспалительные реакции в желудке и кишечнике, расстройства пищеварения, ощущение дискомфорта в области живота, диспепсия, диарея, тошнота, рвота; иногда - панкреатит, в т.ч. с летальным исходом (случаи панкреатита с летальным исходом при приеме ингибиторов АПФ наблюдались крайне редко), повышение активности ферментов поджелудочной железы в плазме крови, интестинальный ангионевротический отек, боли в животе, гастрит, запор, сухость слизистой оболочки полости рта; редко - глоссит; частота неизвестна - афтозный стоматит (воспалительная реакция слизистой оболочки полости рта).

Со стороны гепатобилиарной системы: иногда - повышение активности печеночных ферментов и концентрации конъюгированного билирубина в плазме крови; редко - холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные поражения; частота неизвестна - острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (летальный исход наблюдался крайне редко).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: иногда - нарушение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, увеличение выделения количества мочи, усиление ранее существовавшей протеинурии, повышение концентрации мочевины и креатинина в крови.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: иногда - преходящая импотенция за счет эректильной дисфункции, снижение либидо; частота неизвестна: гинекомастия.

Со стороны системы кроветворения: иногда - эозинофилия; редко - лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, уменьшение количества эритроцитов в периферической крови, снижение концентрации гемоглобина, тромбоцитопения; частота неизвестна - угнетение костномозгового кроветворения, панцитопения, гемолитическая анемия.

Со стороны кожных покровов и слизистых оболочек: часто - кожная сыпь (в частности макулопапулезная); иногда - ангионевротический отек, в т.ч. с летальным исходом (отек гортани может вызвать обструкцию дыхательных путей, приводящую к летальному исходу), кожный зуд, гипергидроз; редко - эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолиз; очень редко - реакции фотосенсибилизации; частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, пемфигус, утяжеление течения псориаза, псориазоподобный дерматит, пемфигоидная или лихеноидная (лишаевидная) экзантема или энантема, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные судороги, миалгия; иногда - артралгия.

Нарушения со стороны обмена веществ, питания и лабораторных показателей: часто - повышение концентрации калия в крови; иногда - анорексия, снижение аппетита; частота неизвестна - снижение концентрации натрия в крови.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические или анафилактоидные реакции (при ингибировании АПФ увеличивается количество анафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых), повышение концентрации антинуклеарных антител.

Общие нарушения: часто - боли в груди, чувство усталости; иногда - повышение температуры тела; редко - астения (слабость).

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ-1) кодирует аспартилпротеазу, наличие которой необходимо для деления и созревания предшественников вирусных белков. Типранавир является непептидным ингибитором протеазы ВИЧ-1. Препарат ингибирует репликацию вируса путем предотвращения созревания вирусных частиц.

Антивирусная активность in vitro

Ипранавир ингибирует репликацию лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 на моделях с острой формой Т-клеточной инфекции; пятидесятипроцентная эффективная концентрация варьирует от 0.03 до 0.07 мкмоль (18-42 нг/мл). Антивирусная активность типранавира in vitro установлена в отношении широкого спектра изолятов ВИЧ-1 группы М (А, С, D, F, G, Н, CRF01 АЕ, CRF02 AG, CRF12 BF). Чувствительность изолятов группы О ВИЧ-1 и ВИЧ-2 in vitro к типранавиру снижена. Пятидесятипроцентные эффективные концентрации колеблются, соответственно, от 0.164 до 1 мкмоль и от 0.233 до 0.522 мкмоль.

Исследования связывания с белками показали, что антивирусная активность типранавира в случае присутствия человеческой сыворотки снижается в среднем в 3.75 раза. При использовании типранавира с другими антиретровирусными препаратами in vitro установлено, что комбинация типранавира с другими ингибиторами протеазы (ампренавир, атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавнр, ритонавир и саквинавир) оказывала от дополняющего до антагонистического действия; комбинация типранавира с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (делавирдин, эфавиренз и невирапин) и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенофовир и зидовудин) обычно оказывала дополняющее действие.

Аптивус оказывал синергическое действие в случае комбинации с ингибитором слияния ВИЧ, энфувиртидом. In vitro не было отмечено антагонизма комбинации типранавира с адефовиром или с рибавирином, используемыми в лечении вирусного гепатита.

Устойчивость

Развитие устойчивости к типранавиру in vitro происходит медленно и сложно. In vitro показано, что изолят ВИЧ-1, который был выделен через 9 месяцев и обладал 87-кратной устойчивостью, к типранавиру, характеризовался 10 мутациями в протеазе (L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V), а также мутацией в полипротеине СА/Р2, в месте деления. In vitro показано, что существует обратная корреляция между степенью устойчивости к типранавиру и способностью вирусов к репликации. Скорость роста рекомбинантных вирусов, обладающих более чем 3-кратной устойчивостью к типранавиру, составляет менее 1% от скорости роста природного типа ВИЧ-1 в тех же условиях.

Используя серию множественных пошаговых регрессивных анализов исходных генотипов и генотипов, возникших во время лечения в ходе клинических исследований, было установлено, что со сниженной чувствительностью к типранавиру и/или со сниженным эффектом в отношении вирусной нагрузки через 24 недели были связаны 16 аминокислот: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F/35G, 361, 43Т, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D и 84V. В клинических изолятах, которые характеризовались более чем 10-кратным снижением чувствительности к типранавиру, выявлялись восемь или большее количество мутаций, связанных с применением типранавира.

В клинических исследованиях при изучении генотипов, выделенных во время лечения, установлено, что преобладающими мутациями, возникавшими в ходе лечения Аптивусом, были мутации L33F/I, V82T/L HI84V. Для снижения чувствительности обычно требовалась комбинация всех трех мутаций. Мутации в положении 82 возникают двумя способами: одна - из существующей ранее мутации 82А путем селекции 82Т, а другая - из природного типа 82V путем селекции 82L. В исследовании, проводившемся у пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии, изучалось развитие устойчивости протеазы у пациентов с вирусологическим феноменом "рикошета" после применения режима с использованием Аптивус/ритонавир. У пациентов, у которых были изучены исходные вирусы, не имевшиеранее возникших мутаций, устойчивость вирусов к ингибитору протеазы не развивалась ни в одном случае.

В клиническом исследовании среди детей, у которых развилась вирусологическая неэффективность или отсутствовие эффекта от лечения, возникавшие замены в кодонах, аминокислот были сходны с наблюдавшимися у взрослых. Как и у взрослых, сниженная чувствительность к типранавиру у детей ассоциировалась с возникновением мутаций.

Перекрестная устойчивость

Типранавир сохраняет существенную антивирусную активность и имеет, менее чем 4-кратную устойчивость в отношении, большинства клинических, изолятов ВИЧ-1, у которых после лечения отмечалась сниженная чувствительность к таким ингибиторам протеазы, как ампренавир, атазанавир, индинавир, лопинавир, ритонавир, нелфинавир и саквинавир.

Более чем 10-кратная устойчивость к типранавиру вирусов, выделенных у пациентов, которые получали большое число антиретровирусных средств, в т.ч. различные пептидные ингибиторы протеазы, отмечалась нечасто (менее чем у 2.5% изученных изолятов).

Устойчивые к типранавиру вирусы, возникавшие in vitro из штаммов ВИЧ-1 природного типа, характеризовались сниженной чувствительностью к таким ингибиторам протеазы, как ампренавир, атазанавир, индинавнр, лопинавир, нелфинавир и ритонавир, но оставались чувствительными к саквинавиру.

Изучение ЭКГ

Аптивус в комбинации с ритонавиром в терапевтических дозах не удлиняет интервал QTи не оказывает клинически значимого влияния на ЭКГ.

Антигипертензивный препарат, ингибитор АПФ.

Образующийся под влиянием печеночных ферментов активный метаболит рамиприла - рамиприлат - является длительно действующим ингибитором АПФ, представляющим собой пептидилдипептидазу. АПФ в плазме крови и тканях катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II и распад брадикинина. Поэтому при приеме рамиприла внутрь уменьшается образование ангиотензина II и происходит накопление брадикинина, что приводит к расширению сосудов и снижению АД. Повышение активности калликреин-кининовой системы в крови и тканях обуславливает кардиопротекторное и эндотелиопротекторное действие рамиприла за счет активации простагландиновой системы и, соответственно, увеличения синтеза простагландинов, стимулирующих образования оксида азота (NO) в эндотелиоцитах.

Ангиотензин II стимулирует выработку альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению сывороточных концентраций ионов калия.

При снижении концентрации ангиотензина II в крови устраняется его ингибирующее влияние на секрецию ренина по типу отрицательной обратной связи, что приводит к повышению активности ренина плазмы крови.

Предполагается, что развитие некоторых нежелательных реакций (в частности сухого кашля) также связано с повышением активности брадикинина.

У пациентов с артериальной гипертензией прием рамиприла приводит к снижению АД в положении лежа и стоя, без компенсаторного увеличения ЧСС. Рамиприл значительно снижает ОПСС, практически не вызывая изменений в почечном кровотоке и скорости клубочковой фильтрации. Гипотензивное действие начинает проявляться через 1-2 ч после приема внутрь разовой дозы препарата, достигая наибольшего значения через 3-9 ч, и сохраняется в течение 24 ч. При курсовом приеме гипотензивный эффект может постепенно увеличиваться, стабилизируясь обычно к 3-4 неделе регулярного приема препарата и затем сохраняясь в течение длительного времени. Внезапное прекращение приема препарата не приводит к быстрому и значительному повышению АД (отсутствие синдрома отмены).

У пациентов с артериальной гипертензией рамиприл замедляет развитие и прогрессирование гипертрофии миокарда и сосудистой стенки.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью рамиприл снижает ОПСС (уменьшение постнагрузки на сердце), увеличивает емкость венозного русла и снижает давление наполнения левого желудочка, что, соответственно, приводит к уменьшению преднагрузки на сердце. У этих пациентов при приеме рамиприла наблюдается увеличение сердечного выброса, фракции выброса и улучшение переносимости физической нагрузки.

При диабетической и недиабетической нефропатии прием рамиприла замедляет скорость прогрессирования почечной недостаточности и время наступления терминальной стадии почечной недостаточности и, благодаря этому, уменьшает потребность в процедурах гемодиализа или трансплантации почки. При начальных стадиях диабетической или недиабетической нефропатии рамиприл уменьшает степень выраженности альбуминурии.

У пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний вследствие или сосудистых поражений (диагностированная ИБС, облитерирующие заболевания периферических артерий в анамнезе, инсульт в анамнезе), или сахарного диабета с не менее чем одним дополнительным фактором риска (микроальбуминурия, артериальная гипертензия, увеличение концентраций общего холестерина, снижение концентраций холестерина ЛПВП, курение) присоединение рамиприла к стандартной терапии значительно снижает частоту развития инфаркта миокарда, инсульта и смертности от сердечно-сосудистых причин. Кроме этого, рамиприл снижает показатели общей смертности, а также потребность в процедурах реваскуляризации, и замедляет возникновение или прогрессирование хронической сердечной недостаточности.

У пациентов с сердечной недостаточностью, развившейся в первые дни острого инфаркта миокарда (2-9 сутки), при приеме рамиприла, начиная с 3 по 10 сутки острого инфаркта миокарда, снижается риск показателя смертности (на 27%), риск внезапной смерти (на 30%), риск прогрессирования хронической сердечной недостаточности до тяжелой (III-IV функциональный класс по классификации NYНА)/резистентной к терапии (на 27%), вероятность последующей госпитализации из-за развития сердечной недостаточности (на 26%).

В общей популяции пациентов, а также у пациентов с сахарным диабетом как с артериальной гипертензией, так и с нормальными показателями АД рамиприл значительно снижает риск развития нефропатии и возникновения микроальбуминурии.

Комбинация препарата Аптивус с низкой дозой ритонавира (2 раза/сут) необходима для достижения эффективной концентрации типранавира в плазме. Ритонавир ингибирует изофермент цитохрома Р450 CYP3A в печени, а также помпу, выводящую Р-гликопротеин (Pgp) из клеток кишечника, и, возможно, изофермент цитохрома Р450 CYP3A в кишечнике. Ритонавир увеличивает значение AUC, С_max, C_min и уменьшает клиренс типранавира. Применение Аптивуса совместно с низкой дозой ритонавира (500 мг/200 мг) сопровождалось 29-кратным увеличением средней величины базальной концентрации в плазме в период устойчивого состояния фармакокинетики по сравнению с Аптивусом, применявшимся в дозе 250 мг 2 раза/суть без ритонавира.

Всасывание

Всасывание типранавира у людей ограничено, количественные данные об абсолютном всасывании пока отсутствуют. Типранавир является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp).

С_max в плазме достигается в течение 1-5 ч после применения препарата и зависит от дозы. Концентрация типранавира в плазме после повторного применения препарата ниже, чем это предполагалось на основании данных о применении однократной дозы, возможно, вследствие индукции ферментов и транспортных молекул печени. Устойчивое состояние фармакокинетики достигается у большинства пациентов через 7 дней применения препарата. Фармакокинетика Аптивуса, применяющегося вместе с.низкой дозой ритонавира, в период устойчивого состояния отражается в виде линейной функции.

Средняя С_max типранавира в плазме после применения Аптивуса совместно с ритонавиром (500 мг/200 мг) в течение 2-4 недель без ограничений в приеме пищи составляла 94.8±22.8 мкмоль у пациенток-женщин и 77.6±16.6 мкмоль у пациентов-мужчин, и достигалась примерно через 3 ч.

Средняя базальная концентрация (до приема утренней дозы препарата) в период устойчивого состояния фармакокинетики составляла у пациенток-женщин 41.6±24.3 мкмоль, а у пациентов-мужчин 35.6±16.7 мкмоль. Величина AUC типранавира в течение 12-часового интервала дозирования составляла в среднем 851±309 мкмоль × ч (клиренс = 1.15 л/ч) у пациенток-женщин и 710±207 мкмоль × ч (клиренс =1.27 л/ч) у пациентов-мужчин.

Средний T_1/2 составлял 5.5 ч (у женщин) или 6 ч (у мужчин).

Влияние пищи на всасывание препарата после приема внутрь

Установлено, что в случае приема Аптивуса в виде капсул совместно с ритонавиром во время еды (500-682 ккал, жир являлся источником 23-25% калорий) клинически значимых изменений фармакокинетических показателей не отмечалось по сравнению с приемом этих препаратов натощак. Учитывая лучшую переносимость ритонавира в случае его приема во время еды и важность одновременного применения Аптивуса и ритонавира, Аптивус должен приниматься во время еды.

При использовании Аптивуса вместе с низкой дозой ритонавира совместно с жидким антацидом, содержащим алюминий и магний (20 мл), значение AUC, C_max и C_min Аптивуса снижались на 25-29%. Для предотвращения снижения всасывания типранавира необходимо разделять прием типранавира/ритонавира и антацидов.

Распределение

Типранавир в значительной степени связывается с плазменными белками (>99.9%). Исследования распределения типранавира в спинномозговой и семенной жидкости у человека не проводились.

Метаболизм

Исследования метаболизма in vitro с микросомами печени человека показали, что среди изоформ CYP в метаболизме типранавира. основное участие принимает CYP3A4.

Оральный клиренс типранавира снижался после добавления ритонавира, что может быть следствием "эффекта первого прохождения" через ЖКТ и печень. Метаболизм типранавира в присутствии низкой дозы ритонавира минимален. При применении ¹⁴С-типранавира/ритонавира (500 мг/200 мг в сутки) показано, что через 3, 8 или 12 ч после их применения в плазме преобладал неизмененный типранавир, составлявший не менее 98.4% от общей дозы, меченной изотопом, циркулирующей в плазме. В плазме обнаружено лишь небольшое число метаболитов типранавира, все они содержались в следовых концентрациях (не более 0.2% от меченной изотопом дозы). Большая часть, меченной дозы типранавира (около 79.9%) выводилась через кишечник в неизмененном виде, основным метаболитом (около 4.9%), было гидроксильное производное типранавира. Почками выводились в неизменном виде следовые количества типранавира (около 0.5%), основным метаболитом был глюкуронидный конъюгат типранавира (около 11%).

Выведение

Применение ¹⁴С-типранавира у пациентов, получавших Аптивус/ритонавир (500 мг/200 мг в сутки), показало, что в период устойчивого состояния фармакокинетики большая часть меченной изотопом дозы (около 82.3%) выводилась кишечником, тогда как почками выводилось только 4.4% от общей дозы. Кроме того, показано, что большая часть меченной изотопом дозы (около 56.3%) выводилась в промежутке между 24 и 96 ч после применения препаратов. После ежедневного применения Аптивуса/ритонавира (500 мг/200 мг в день) вместе с легкой пищей эффективный средний T_1/2 типранавира/ритонавира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов в период устойчивого состояния фармакокинетики составлял, соответственно, 4.8 и 6 ч.

Применение у особых групп пациентов

Пол: концентрация типранавира у женщин, в целом, выше, чем у мужчин. Это различие в концентрациях не требует изменения дозы.

Раса: у мужчин европеоидной расы вариабельность концентраций типранавира выше, чем у мужчин негроидной расы. Однако большая часть данных в обеих расах сопоставима. У женщин любой из этих рас базальные концентрации типранавира, в целом, выше, чем у мужчин.

Дисфункция почек: у пациентов с дисфункцией почек фармакокинетика типранавира не изучалась. Однако, поскольку почечный клиренс типранавира невелик, у пациентов с почечной недостаточностью снижение общего выведения препарата из организма не ожидается.

Дисфункция печени: у пациентов с с легкими нарушениями функции печени изменения дозы не требуется. Влияние умеренных нарушений функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику типранавира или ритонавира после их многократного применения не изучалось. Аптивус противопоказан при умеренной и значительной недостаточности функции печени.

Всасывание, распределение и метаболизм

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ (50-60%). Пища не влияет на полноту всасывания, но замедляет абсорбцию.

Рамиприл подвергается интенсивному пресистемному метаболизму/активации (главным образом, в печени путем гидролиза), в результате которого образуется его единственный активный метаболит - рамиприлат, активность которого в отношении ингибирования АПФ примерно в 6 раз превышает активность рамиприла. Кроме этого, в результате метаболизма рамиприла образуется не обладающий фармакологической активностью дикетопиперазин, который затем подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой, рамиприлат также глюкуронируется и метаболизируется до дикетопиперазиновой кислоты.

Биодоступность рамиприла после приема внутрь колеблется от 15% (для дозы 2.5 мг) до 28% (для дозы 5 мг). Биодоступность активного метаболита - рамиприлата - после приема внутрь 2.5 мг и 5 мг рамиприла составляет приблизительно 45% (по сравнению с его биодоступностью после в/в введения в тех же дозах).

C_max рамиприла и рамиприлата достигается в плазме крови через 1 и 2-4 ч соответственно. Связывание рамиприла с белками плазмы крови составляет 73%, рамиприлата - 56%.

Выведение

Снижение плазменной концентрации рамиприлата происходит в несколько этапов: фаза начального распределения и выведения с T_1/2 рамиприлата, составляющая приблизительно 3 ч, затем промежуточная фаза с периодом T_1/2 рамиприлата, составляющая приблизительно 15 ч и конечная фаза с очень низкой концентрацией рамиприлата в плазме крови и T_1/2 рамиприлата, составляющая приблизительно 4-5 дней. Эта конечная фаза связана с медленной диссоциацией рамиприлата из связи с рецепторами АПФ. Несмотря на продолжительную конечную фазу при однократном в течение суток приеме рамиприла в дозе 2.5 мг и более C_ss концентрация рамиприлата в плазме достигается приблизительно через 4 дня лечения.

При курсовом назначении препарата T_1/2 составляет 13-17 ч.

После приема внутрь меченного радиоактивным изотопом рамиприла (10 мг) 39% радиоактивности выводится через кишечник и около 60% - почками.

После приема внутрь 5 мг рамиприла у пациентов с дренированием желчных протоков практически одинаковые количества рамиприла и его метаболитов выделяются почками и через кишечник в течение первых 24 ч после приема.

Приблизительно 80-90% метаболитов в моче и желчи были идентифицированы как рамиприлат и метаболиты рамиприлата. Рамиприла глюкуронид и рамиприла дикетопиперазин составляют приблизительно 10-20% от общего количества, а содержание в моче неметаболизированного рамиприла составляет приблизительно 2%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При нарушениях функции почек с КК менее 60 мл/мин выведение рамиприлата и его метаболитов почками замедляется. Это приводит к повышению плазменной концентрации рамиприлата, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

При приеме рамиприла в высоких дозах (10 мг) нарушение функции печени приводит к замедлению пресистемного метаболизма рамиприла до активного рамиприлата и более медленному выведению рамиприлата.

У здоровых добровольцев и у пациентов с артериальной гипертензией после двух недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг не наблюдается клинически значимого накопления рамиприла и рамиприлата.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью после двух недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг отмечается 1.5-1.8-кратное увеличение плазменных концентраций рамиприлата и AUC.

У здоровых добровольцев пожилого возраста (65-76 лет) фармакокинетика рамиприла и рамиприлата существенно не отличается от таковой у молодых здоровых добровольцев.

В экспериментальных исследованиях на животных было показано, что рамиприл выделяется с грудным молоком.

Данных о применении препарата у беременных нет. Аптивус должен использоваться во время беременности только в том случае, если его потенциальная польза превышает возможный риск для плода.

В соответствии с общей рекомендацией, ВИЧ-инфицированные матери не должны кормить детей грудью для предотвращения риска постнатальной трансмиссии ВИЧ. Матери должны прекратить кормление грудью, если они получают Аптивус.

Рамиприл противопоказан при беременности, т.к. может оказывать неблагоприятное воздействие на плод: нарушение развития почек плода, снижение АД плода и новорожденных, нарушение функции почек, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, деформация костей черепа, гипоплазия легких.

Поэтому перед началом приема препарата у женщин детородного возраста следует исключить беременность.

Если женщина планирует беременность, то лечение ингибиторами АПФ должно быть прекращено.

В случае наступления беременности во время лечения препаратом Тритаце , следует, как можно скорее, прекратить его прием и перевести пациентку на прием других препаратов, при применении которых риск для ребенка будет наименьшим.

Если лечение препаратом Тритаце необходимо в период кормления грудью, то грудное вскармливание должно быть прекращено.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) - начальная доза уменьшается до 1.25 мг/сут (в этом случае можно использовать 1/2 таблетки Тритаце 2.5 мг с риской).

Перед выбором нового режима в случаях, когда предшествующая антиретровирусная терапия была неэффективной, следует тщательно проанализировать анамнез лечения конкретного пациента и типы мутаций, связанных с применением различных препаратов. По возможности, необходимо провести тесты на резистентность. Для обеспечения терапевтического эффекта Аптивус должен применяться совместно с низкой дозой ритонавира. Несоответствие правильному совместному режиму применения Аптивуса с ритонавиром приводит к снижению уровня концентрации типранавира в плазме, что может оказаться недостаточным для достижения желательного антивирусного эффекта. Пациенты должны быть проинформированы об этом.

Аптивус не способен излечить ВИЧ-1 инфекцию или СПИД. У пациентов, которые получают Аптивус или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-1 инфекции.

Способность препарата уменьшать риск передачи ВИЧ-1 другим лицам не установлена.

В клинические исследования препарата Аптивус не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, что позволило бы установить, отличается ли эффект лечения в этой возрастной группе от эффекта, у более молодых пациентов. В целом, применение Аптивуса у пожилых пациентов должно осуществляться с осторожностью и под регулярным контролем, что обусловлено более высокой частотой нарушений функции печени, почек и сердца, а также сопутствующими заболеваниями неприменением других лекарственных средств в этой возрастной группе.

Нарушения функции печени и гепатотоксичность

Перед началом терапии Аптивусом и ритонавиром в низкой дозе должны проводиться соответствующие лабораторные исследования, эти исследования необходимо проводить регулярно в ходе лечения. Более частый контроль требуется в тех случаях, когда Аптивус и ритонавир в низкой дозе применяются у пациентов с исходно повышенными уровнями ACT и АЛТ или при наличии активного гепатита В или С, поскольку в таких случаях может быть повышен риск дальнейшего повышения уровня трансаминаз или декомпенсации функции печени.

В случае бессимптомного повышения уровней ACT или АЛТ, превышающих верхнюю границу нормы более чем в 10 раз, терапию Аптивусом следует прекратить.

В случае развития клинических признаков гепатита, терапию Аптивусом следует прекратить.

Если установлена другая причина (например, острый гепатит А, В или С, заболевание желчного пузыря, применение других лекарственных препаратов) или если потенциальная польза превышает возможный риск, то после возвращения уровней АСТ/АЛТ к исходным значениям может рассматриваться вопрос о возобновлений применения препарата Аптивус.

Имеются клинические сообщения о том, что совместное применение Аптивуса с низкой дозой ритонавира сопровождалось развитием гепатита и декомпенсацией функции печени, в том числе со смертельным исходом. Это, как правило, происходило у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции, принимающих многочисленные сопутствующие лекарственные средства. Причинную связь с применением Аптивуса и низкой дозой ритонавира установить не удалось. У пациентов с признаками или симптомами гепатита лечение Аптивусом должно быть прекращено. Необходимо соблюдать осторожность в случае применения Аптивуса пациентам, у которых имеются анамнестические сведения о повышении ферментов печени или о гепатите.

Типранавир преимущественно метаболизируется в печени. Необходимо соблюдать осторожность в случае применения этого препарата у пациентов с нарушениями функции печени, поскольку концентрация типранавира в этих случаях может повышаться.

Аптивус противопоказан пациентам с умеренной или значительной печеночной недостаточностью (класс В или С по классификации Чайлд-Пью).

Нарушения функции почек

Поскольку почечный клиренс типранавира незначителен, повышения концентрации препарата в плазме у пациентов с нарушениями функции почек не ожидается.

Гемофилия

У пациентов с гемофилией типа А и В, у которых применялись ингибиторы протеазы, сообщалось об учащении кровотечений, включая развитие спонтанных подкожных гематом и гемартроза. У некоторых пациентов дополнительно применялся фактор VIII. Более чем у половины таких больных лечение ингибиторами протеазы продолжалось или возобновлялось (если перед этим оно было прекращено). Причинную связь между ингибиторами протеазы и этими неблагоприятными явлениями установить не удалось.

Внутричерепные кровотечения

Отмечено, что применение Аптивуса совместно с низкой дозой ритонавира у некоторых пациентов сопровождалось развитием внутричерепных кровотечений со смертельным исходом и без. У многих из этих пациентов наблюдались сопутствующие заболевания или одновременно применялись другие лекарственные средства, которые могли быть причиной внутричерепных кровотечений или способствовать их развитию. В целом, у пациентов не наблюдалось каких-либо определенных типов нарушений гематологических или коагулогических показателей, или нарушений, предшествующих развитию внутричерепных кровотечений. Повышенный риск развития внутричерепных кровотечений наблюдался у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции/СПИД, в том числе у пациентов, получавших Аптивус в ходе клинических исследований. Взаимосвязь между применением Аптивуса и развитием внутричерепных кровотечений не установлена.

Влияние на агрегацию тромбоцитов и свертывание крови

Аптивус, применяемый совместно с низкой дозой ритонавира, должен использоваться с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечений, возникающих вследствие травм, хирургических операций или других причин, или у пациентов, которые получают лекарственные препараты, способные увеличивать риск кровотечений (например, антитромбоцитарныесредства и антикоагулянты), или высокие дозы витамина.

Сахарный диабет/гипергликемия

На основании обзора постмаркетинговых данных сообщалось о том, что у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших терапию ингибиторами протеазы, отмечалось развитие сахарного диабета или обострение ранее установленного сахарного диабета и гипергликемии. У некоторых пациентов в связи с этими явлениями требовалось применение инсулина или пероральных гипогликемических средств (или коррекция их дозы). В некоторых случаях отмечалось развитие диабетического кетоацидоза.

У пациентов, прекращавших терапию ингибиторами протеазы, в некоторых случаях гипергликемия сохранялась. Причинная связь между терапией ингибиторами протеазы и этими явлениями не установлена.

Повышение уровня липидов

Лечение Аптивусом в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными средствами сопровождалось повышением уровня триглицеридов и общего холестерина в плазме. Уровень триглицеридов и холестерина должен определяться перед началом применения Аптивуса и в продолжении терапии. Коррекция, обусловленного лечением, повышения уровня липидов должна проводиться в зависимости от клинических данных.

Перераспределение жира

Применение комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов приводило к перераспределению жира (липодистрофия). Долгосрочные последствия этих нарушений в настоящее время не известны. Механизм их развития изучен не полностью. Предполагается наличие связи между висцеральным липоматозом и применением ингибиторов протеазы, а также наличие связи между липоатрофией и применением нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии установлен в отношении пациентов старшего возраста, пациентов, получающих длительную антиретровирусную терапию и пациентов с сопутствующими метаболическими нарушениями. Во время клинического обследования необходима непосредственная оценка признаков перераспределения жира. Необходимо учитывать уровни липидов в сыворотке крови и глюкозы крови натощак. Коррекция нарушений липидного обмена должна осуществляться с учетом, клинических данных.

Синдром иммунной реактивации

У пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, включая Аптивус, сообщалось о развитии синдрома иммунной реактивации. Во время начальной фазы комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов с сохранной иммунной системой может развиться воспалительная реакция в ответ на вялотекущие оппортунистические инфекции или на остаточные явления этих инфекций (например, инфекция, вызванная Mycobacterium avium,
пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, туберкулез, цитомегаловирус или реактивация вируса простого герпеса и опоясывающего лишая), что может потребовать обследования и лечения.

Лечение пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии

Использование Аптивуса совместно с низкой дозой ритонавира у пациентов, инфицированных ВИЧ природного типа, ранее не получавших антиретровирусной терапии, не рекомендуется.

Предостережения в отношении одновременного использования других лекарственных препаратов

Аптивус, применяемый совместно с ритонавиром, может изменять содержание в плазме других препаратов, а другие препараты могут изменять содержание в плазме типранавира и ритонавира.

Влияние па способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Специальных исследований по влиянию препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось.

Перед началом лечения препаратом Тритаце необходимо устранить гипонатриемию и гиповолемию. У пациентов, ранее принимавших диуретики, необходимо их отменить или, по крайней мере, снизить их дозу за 2-3 дня до начала приема препарата Тритаце (в этом случае следует тщательно контролировать состояние пациентов с хронической сердечной недостаточностью, в связи с возможностью развития у них декомпенсации в связи с увеличением ОЦК).

После приема первой дозы препарата, а также при увеличении его дозы и/или дозы диуретиков (особенно "петлевых") необходимо обеспечить тщательное медицинское наблюдение за пациентом в течение не менее 8 ч для своевременного принятия соответствующих мер в случае чрезмерного снижения АД.

Если препарат Тритаце используется впервые или в высокой дозе у пациентов с повышенной активностью РААС, то у них следует тщательно контролировать АД, особенно в начале лечения, так как у этих пациентов имеется повышенный риск чрезмерного снижения АД.

При злокачественной артериальной гипертензии и сердечной недостаточности, в особенности в острой стадии инфаркта миокарда, лечение препаратом Тритаце следует начинать только в условиях стационара.

У больных с хронической сердечной недостаточностью прием препарата может привести к развитию выраженного снижения АД, которое в ряде случаев сопровождается олигурией или азотемией и редко - развитием острой почечной недостаточности.

Следует соблюдать осторожность при лечении пожилых пациентов, т.к. они могут быть особенно чувствительны к ингибиторам АПФ, в начальной фазе лечения рекомендуется контролировать показатели функции почек.

У пациентов, для которых снижение АД может представлять определенный риск (например, у пациентов атеросклеротическим сужением коронарных или мозговых артерий) лечение должно начинаться под строгим медицинским наблюдением.

Следует соблюдать осторожность при физической нагрузке и/или жаркой погоде из-за риска повышенного потоотделения и дегидратации с развитием артериальной гипотензии, вследствие уменьшения ОЦК и снижения концентрации натрия в крови.

Во время лечения препаратом Тритаце не рекомендуется употреблять алкоголь.

Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения после стабилизации АД. В случае повторного возникновения выраженной артериальной гипотензии следует уменьшить дозу или отменить препарат.

У пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ, наблюдались случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, глотки или гортани. При возникновении отечности в области лица (губы, веки) или языка, либо нарушения глотания или дыхания пациент должен немедленно прекратить прием препарата. Ангионевротический отек, локализующийся в области языка, глотки, или гортани (возможные симптомы: нарушение глотания или дыхания) может угрожать жизни и требует проведения неотложных мер по его купированию: п/к введение 0.3-0.5 мг или в/в капельное введение 0.1 мг эпинефрина (под контролем АД, ЧСС и ЭКГ) с последующим применением ГКС (в/в, в/м или внутрь); также рекомендуется в/в введение антигистаминных средств (антагонистов гистаминовых H₁- и H₂-рецепторов), а в случае недостаточности инактиваторов фермента C₁-эстераза можно рассмотреть вопрос о необходимости введения в дополнение к эпинефрину ингибиторов фермента C₁-эстеразы. Больной должен быть госпитализирован, и наблюдение за ним должно проводиться до полного купирования симптомов, но не менее 24 ч.

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, наблюдались случаи интестинального ангионевротического отека, который проявлялся болями в животе с тошнотой и рвотой или без них; в некоторых случаях одновременно наблюдался и ангионевротический отек лица. При появлении у пациента на фоне лечения ингибиторами АПФ вышеописанных симптомов следует при проведении дифференциального диагноза рассматривать и возможность развития у них интестинального ангионевротического отека.

Лечение, направленное на десенсибилизацию к яду насекомых (пчелы, осы), и одновременный прием ингибиторов АПФ могут инициировать анафилактические и анафилактоидные реакции (например, снижение АД, одышка, рвота, аллергические кожные реакции), которые могут иногда быть опасными для жизни. На фоне лечения ингибиторами АПФ реакции повышенной чувствительности на яд насекомых (например, пчелы, осы) развиваются быстрее и протекают тяжелее. Если необходимо проведение десенсибилизации к яду насекомых, то ингибитор АПФ должен быть временно заменен соответствующим лекарственным препаратом другого класса.

При использовании ингибиторов АПФ были описаны опасные для жизни, быстро развивающиеся анафилактоидные реакции, иногда вплоть до развития шока во время проведения гемодиализа или плазмофильтрации с использованием определенных высокопроточных мембран (например, полиакрилнитрильных мембран) (см. также инструкции производителей мембран). Необходимо избегать совместного использования Тритаце и такого рода мембран, например, для срочного гемодиализа или гемофильтрации. В данном случае предпочтительно использование других мембран или исключение приема ингибиторов АПФ. Сходные реакции наблюдались при аферезе липопротеинов низкой плотности с применением сульфата декстрана. Поэтому данный метод не следует применять у пациентов, получающих ингибиторы АПФ.

У пациентов с нарушениями функции печени реакция на лечение препаратом Тритаце может быть или усиленной или ослабленной. Кроме этого у пациентов с тяжелым циррозом печени с отеками и/или асцитом возможна значительная активация РААС, поэтому при лечении этих пациентов следует соблюдать особую осторожность.

Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологическое) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении ингибиторов АПФ.

Рекомендуется вести тщательное наблюдение за новорожденными, которые подвергались внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, для выявления артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. При олигурии необходимо поддержание АД и почечной перфузии путем введения соответствующих жидкостей и сосудосуживающих средств. У новорожденных имеется риск олигурии и неврологических расстройств, возможно, из-за снижения почечного и мозгового кровотока вследствие снижения АД, вызываемого ингибиторами АПФ.

Контроль лабораторных показателей до и во время лечения препаратом Тритаце (до 1 раза в месяц в первые 3-6 месяцев лечения)

Контроль функции почек (определение сывороточных концентраций креатинина)

При лечении ингибиторами АПФ в первые недели лечения и в последующем рекомендуется проводить контроль функции почек. Особенно тщательный контроль требуется пациентам с острой и хронической сердечной недостаточностью, нарушением функции почек, после трансплантации почек, пациентам с реноваскулярными заболеваниями, включая пациентов с гемодинамически значимым односторонним стенозом почечной артерии при наличии двух почек (у таких пациентов даже незначительное повышение концентрации сывороточного креатинина может быть показателем снижения функции почек).

Контроль концентрации электролитов

Рекомендуется регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови. Особенно тщательный мониторинг концентрации калия в сыворотке крови требуется пациентам с нарушениями функции почек, значимыми нарушениями водно-электролитного баланса, хронической сердечной недостаточностью.

Контроль гематологических показателей (концентрация гемоглобина, количество лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитарная формула)

Рекомендуется контролировать показатели общего анализа крови, для выявления возможной лейкопении. Более регулярный мониторинг рекомендуется в начале лечения и у пациентов с нарушением функции почек, а также у пациентов с заболеваниями соединительной ткани или у пациентов, получающих одновременно другие лекарственные средства, способные изменять картину периферической крови (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Контроль количества лейкоцитов необходим для раннего выявления лейкопении, что особенно важно у больных с повышенным риском ее развития, а также при первых признаках развития инфекции. При выявлении нейтропении (число нейтрофилов меньше 2000/мкл) требуется прекращение лечения ингибиторами АПФ.

При появлении симптоматики, обусловленной лейкопенией (например, лихорадки, увеличения лимфатических узлов, тонзиллита), необходим срочный контроль картины периферической крови. В случае появления признаков кровоточивости (мельчайших петехий, красно-коричневых высыпаний на коже и слизистых оболочках) необходим также контроль числа тромбоцитов в периферической крови.

Определение активности печеночных ферментов, концентрации билирубина в крови

При появлении желтухи или значимого повышения активности печеночных ферментов лечение Тритаце следует прекратить и обеспечить врачебное наблюдение за больным.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения препаратом Тритаце необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, включая управление автомобилем, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. на фоне его приема возможно появление головокружения, снижения быстроты психомоторных реакций, внимания, особенно после приема первой дозы,

Типранавир является субстратом, индуктором и ингибитором цитохрома Р450 CYP3A. Однако при использовании совместно с ритонавиром в рекомендуемой дозе отмечается суммарное ингибирование Р450 CYP3A. Совместное применение Аптивуса и низкой дозы ритонавира с препаратами, в основном метаболизирующимися с участием изофермента CYP3A, может приводить к изменению концентрации типранавира или других препаратов в плазме, что способно повлиять на их терапевтические и побочные эффекты.

Препараты, применение которых противопоказано вследствие ожидаемой степени взаимодействия и возможного развития серьезных неблагоприятных явлений, перечисляются в разделе Противопоказания.

При использовании первой дозы и в период устойчивого состояния фармакокинетики какого-либо суммарного влияния на активность изофермента CYP2C9 или на активность Р-гликопротеина (P-gp) печени не отмечалось. После применения первой дозы суммарного влияния на активность изофермента CYP1A2 не наблюдалось, но в период устойчивого состояния фармакокинетики отмечалась умеренная индукция данного изофермента. После применения первой дозы отмечалось небольшое ингибирование изофермента CYP2C19, а в период устойчивого состояния фармакокинетики - умеренная индукция. После применения первой дозы и в период устойчивого состояния фармакокинетики выявлено значительное ингибирование изофермента CYP2D6, а также CYP3A4 и CYP3A5 в печени и кишечнике. Активность Р-гликопротейна (P-gp) в кишечнике ингибировалась после применения первой дозы, но не изменялась в период устойчивого состояния фармакокинетики.

Типранавир метаболизируется с участием CYP3A и является субстратом для Р-гликопротеина. Совместное применение типранавира и препаратов, которые индуцируют CYP3A и/или Р-гликопротеин, может снизить концентрацию типранавира и уменьшить его терапевтический эффект. Совместное применение Аптивуса и лекарственных препаратов, которые ингибируют Р-гликопротеин, может повысить концентрацию типранавира в плазме.

Ингибиторы слияния

Энфувиртид. Совместное применение энфувиртида с Аптивусом и низкой дозой ритонавира сопровождалось увеличением базальной концентрации типранавира в период устойчивого состояния фармакокинетики примерно на 45%. Изменение дозы типранавира или ритонавира не требуется.

Ингибитор переноса цепи интегразой

Ралтегравир. Аптивус/ритонавир в многократных дозах не оказывали существенного влияния на концентрацию ралтегравира в сыворотке. При совместном применении Аптивуса/ритонавира с ралтегравиром изменения дозы не требуется.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Зидовудин. Аптивус, применяющийся вместе с низкой дозой ритонавира, уменьшает значение AUC зидовудина примерно на
35%. Не отмечается воздействия на уровень метаболитов зидовудина. Изменение дозы зидовудина при совместном применении с Аптивусом/ритонавиром не требуется.

Диданозин. Аптивус, применяемый совместно с низкой дозой ритонавира, приводит к снижению величины AUC диданозина.
Клиническая значимость,уменьшения уровня диданозина в плазме не установлена. Во избежание несовместимости лекарственных форм, прием диданозина в кишечнорастворимой лекарственной форме должен быть отделен от приема Аптивуса и ритонавира, по крайней мере, на 2 ч.

Ламивудин и ставудин. Аптивус, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, не вызывает существенного изменения значения AUC ламивудина или ставудина. Изменение дозы ламивудина или ставудина не требуется.

Абакавир. Аптивус, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, уменьшает значение AUC абакавира приблизительно на 40%. Клиническая значимость уменьшения уровня абакавира не установлена, поэтому изменение дозы абакавира не требуется.

Нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

Тенофовир. Аптивус, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, не вызывал существенного изменения, концентрации тенофовира в плазме. Изменение дозы тенофовира не требуется.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Невирапин. Существенного взаимодействия между Аптивусом, применяемым совместно с низкой дозой ритонавира, и невирапином не наблюдалось. Поэтому изменение дозы не требуется.

Эфавиренз. Эфавиренз, применявшийся 1 раз/сут в дозе 600 мг, в фазе устойчивого состояния фармакокинетики при совместном использовании с Аптивусом и ритонавиром в низкой дозе (500/200 мг) не оказывал существенного воздействия на значение AUC и максимальную концентрацию типранавира (отмечалось уменьшение этих показателей, соответственно, на 8.3% и 2.9%). Аптивус, применявшийся вместе с низкой дозой ритонавира, существенно не влиял на значение AUC и минимальную концентрацию эфавиренза.

Ингибиторы протеазы

Алтренавир, атазанавир, лопинавир, саквинавир. Одновременное использование Аптивуса и низкой дозы ритонавира с ингибиторами протеазы ампренавиром, атазанавиром, лопинавиром или саквинавиром (каждый из них применялся вместе с низкой дозой ритонавира) приводил к существенному снижению концентрации ингибиторов протеазы в плазме. Комбинация вышеперечисленных ингибиторов протеазы с Аптивусом/ритонавиром не рекомендуется.

У пациентов, получающих комбинацию Аптивуса и ампренавира (оба препарата используются вместе с низкой дозой ритонавира), может увеличиваться риск повышения уровня печеночных . трансаминаз. Если данная комбинированная терапия считается абсолютно необходимой, изменение дозы не рекомендуется.

Данные о взаимодействии Аптивуса и низкой дозы ритонавира с другими ингибиторами протеазы (кроме указанных выше) в настоящее время отсутствуют.

Антагонисты α₁-адренорецепторов

Альфузозин. Одновременное применение типранавира и альфузозина приводит к увеличению концентрации альфузозина и может вызывать гипотензию.

Противосудорожные средства

Карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин должны использоваться в комбинации с Аптивусом/ритонавиром с осторожностью. Одновременное использование карбамазепина в дозе 200 мг/сут с Аптивусом/ритонавиром приводило к увеличению концентрации карбамазепина в плазме и к уменьшению минимальной концентрации типранавира, что может быть причиной снижения его эффективности.

Противогрибковые препараты

Флуконазол. Аптивус, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, существенно не влияет на фармакокинетику флуконазола в период устойчивого состояния. Флуконазол повышает значение AUC и минимальной концентрации типранавира, соответственно, на 56% и 104%. Изменение дозы не требуется. Не рекомендуется применение флуконазола в дозе более 200 мг/сут.

Итраконазол и кетоконазол. Аптивус, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, может увеличивать концентрацию кетоконазола или итраконазола. Итраконазол и кетоконазол должны использоваться с осторожностью при совместном применении с Аптивусом/ритонавиром. Не рекомендуется применение итраконазола и кетоконазола в дозе более 200 мг/сут.

Вориконазол. Вследствие большого числа систем изоферментов CYP, участвующих в метаболизме вориконазола, предсказать его взаимодействие с Аптивусом, применяемым совместно с низкой дозой ритонавира, затруднительно.

Антиподагрические препараты

Колхицин. Лечение подагрического приступа: применение колхицина у пациентов, получающих Аптивус/ритонавир, осуществляется следующим образом: 0.6 мг однократно, затем через 1 ч 0.3 мг. Прием колхицина может повторяться не ранее чем через 3 дня.

Антагонисты рецепторов к эндотелину

Бозентан. У пациентов, получающих Аптивус/ритонавир в течение как минимум 10 дней, начальная доза бозентана должна составлять 62.5 мг и приниматься каждый день или через день в зависимости от индивидуальной переносимости. У пациентов, еще не получающих Аптивус/ритонавир, прием бозентана должен прекращаться как минимум за 36 ч до начала применения Аптивуса/ритонавира. После начала применения Аптивуса/ритонавира в течение как минимум, 10 дней прием бозентана возобновляется в дозе 62.5 мг каждый день или через день в зависимости от индивидуальной переносимости.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Аторвастатин, симвастатин, ловастатин. Ингибиторы гидроксиметилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы, симвастатин и ловастатин, метаболизируются при активном участии изоферментов цитохрома CYP3A4. Одновременное использование этими препаратами Аптивуса и низкой дозы ритонавира не рекомендуется вследствие повышенного риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Если Аптивус вместе с низкой дозой ритонавира применяется совместно с аторвастатином, который метаболизируется с меньшим участием CYP3A4, необходимо соблюдать осторожность и использовать аторвастатина в наименьших дозах. Необходимо принимать во внимание возможность применения других ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы (кроме аторвастатина), таких как правастатин, флувастатин или розувастатин.

Розувастатин и правастатин. Аптивус (вместе с низкой дозой ритонавира) увеличивает значение AUC розувастатина на 37% и максимальную концентрацию розувастатина на 123%. Одновременное применение Аптивуса/ритонавира и розувастатина следует начинать с наименьшей дозы розувастатина (5 мг/сут), повышая ее постепенно в зависимости от эффекта лечения и проводя тщательное клиническое мониторирование в отношении побочных явлений розувастатина таким образом, как это указано в инструкции по его применению.

Учитывая сходство в выведении правастатина и розувастатина, применение правастатина также рекомендуется начинать с наименьшей дозы (10 г/сут), тщательно наблюдая за побочными явлениями в соответствии с инструкцией по применению правастатина.

Ингаляционные бета-агонисты

Салметерол. Одновременное применение Аптивуса/ритонавира не рекомендуется. Комбинация этих препаратов может повышать риск нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, вызываемых салметеролом, в том числе удлинение интервала QT, сердцебиение и синусовую тахикардию.

Индукторы изоферментов CYP

Рифабутин. Аптивус (применяемый вместе с низкой дозой ритонавира) увеличивает концентрацию рифабутина в плазме не более, чем в 3 раза, а концентрацию 25-О-дезацетил-рифабутина (активного метаболита) не более, чем в 20 раз. Рифабутин увеличивает минимальную концентрацию типранавира на 16%. Рекомендуется уменьшение обычной дозы рифабутина (300 мг/сут), по крайней мере, на 75% (например, 150 мг через день или три раза в неделю). Пациенты, получающие рифабутин совместно с Аптивусом/ритонавиром, должны тщательно наблюдаться в отношении возможных неблагоприятных явлений, связанных с терапией рифабутином. Может оказаться необходимым дальнейшее снижение дозы.

Рифампицин (рифампин). Одновременное применение Аптивуса и рифампцина (рифампина) противопоказано. При одновременном применении ингибиторов протеазы, в том числе Аптивуса с рифампицином (рифампииом) ожидается значительное снижение концентраций ингибитора протеазы. Снижение уровней типранавира до субоптимальных значений может привести к утрате вирусологического эффекта и к развитию устойчивости вируса к Аптивусу или ко всей группе ингибиторов протеазы.

Ингибиторы изоферментов CYP

Кларитромицин. Аптивус, применяемый совместно с низкой дозой ритонавира, увеличивает значение AUC и минимальную концентрацию кларитромицина, соответственно, на 19% и 68%, и уменьшает значение AUC активного метаболита кларитромицина более чем на 95%. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Кларитромицин увеличивает минимальную концентрацию типранавира более чем на 100%. Это существенное увеличение может быть клинически значимым. Пациенты, использующие кларитромицин в дозах, превышающих 500 мг 2 раза/сут, должны тщательно наблюдаться в отношении признаков токсичности. У пациентов с нарушениями функции! почек должны приниматься во внимание следующие изменения дозы: если клиренс креатинина составляет 30-60 мл/мин, доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%; если клиренс креатинина составляет менее 30 мл/мин, доза кларитромицина должна быть уменьшена на 75%. У пациентов с нормальной функцией почек изменений дозы не требуется.

Аналог нуклеозидов - ингибитор ДНК-полимеразы

Валацикловир. Одновременное применение валацикловира с Аптивусом/ритонавиром не сопровождалось клинически значимыми влияниями на фармакокинетику. Поэтому данные препараты могут применяться совместно без коррекции дозы.

Пероральные контрацептивные средства/эстрогены

Аптивус, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, снижает значение AUC и максимальную концентрацию этинилэстрадиола на 150%, но существенно не изменяет фармакокинетику норэтиндрона. В случае применения пероральных контрацептивов, основу которых составляют эстрогены, совместно с Аптивусом и ритонавиром в низкой дозе должны использоваться, альтернативные или дополнительные противозачаточные меры. Пациентки, использующие заместительную гормональную терапию, должны наблюдаться с целью выявления признаков дефицита эстрогенов. У женщин, принимающих эстрогены, может повышаться риск возникновения сыпи, не относящейся к разряду серьезных осложнений.

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5

Тадалафил. Одновременное применение тадалафила с Аптивусом и ритонавиром в-низкой дозе уже после первого приема Аптивуса/ритонавира приводило к увеличению воздействия тадалафила в 2.3 раза, хотя в период устойчивого состояния-
фармакокинетики Аптивуса/ритонавира изменений, воздействия тадалафила не отмечалось. Если тадалафил используется во время приема первой дозы Аптивуса/ритонавира, необходимо применение тадалафила в самой низкой дозе. Но после 7-10 дней приема Аптивуса/ритонавира, когда достигается устойчивое состояние фармаконетики типранавира и ритонавира, доза тадалафила может увеличиваться (если это клинически необходимо).

Силденафил. Безопасная и эффективная доза этого препарата в случае совместного применения с Аптивусом/ритонавиром не установлена. Существует вероятность возникновения нежелательных реакций; вызываемых силденафилом (к которым относится нарушение зрения, гипотензия, приапизм и обморок).

Ингибиторы протоновой помпы

Омепразол. Аптивус, применяемый совместно с низкой дозой ритонавира, уменьшает значения AUC и максимальной концентрации омепразола соответственно на 71% и на 73%. Существенных клинических изменений свойств типранавира/ритонавира в период устойчивого состояния фармакокинетики не отмечается. При использовании омепразола совместно с Аптивусом и ритонавиром может потребоваться увеличение дозы омепразола.

Препараты растительного происхождения

Препараты растительного происхождения, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, не должны применяться одновременно с Аптивусом и ритонавиром. В случае комбинации экстракта зверобоя продырявленного с ингибиторами протеазы, в том числе с Аптивусом, ожидается значительное снижение концентрации ингибитора протеазы. Снижение уровня типранавира до субоптимальных значений может привести к утрате вирусологического эффекта и к развитию устойчивости вируса к Аптивусу или ко всей группе ингибиторов протеазы.

Другие препараты

Бупренорфин/налоксон. Одновременное применение бупренорфина/налоксона с Аптивусом и ритонавиром не приводило к изменению клинического эффекта бупренорфина/налоксона. При использовании этой комбинации препаратов минимальная концентрация типранавира снижалась на 39%. Клиническое значение такого изменения концентрации типранавира в плазме неизвестно.

Бупропион. Аптивус, применявшийся совместно с ритонавиром в малых дозах, приводил в период устойчивого состояния фармакокинетики к снижению значений максимальной концентрации и AUC бупропиона примерно на 50%. При использовании комбинации этих трех препаратов необходим тщательный клинический контроль.

Наркотические анальгетики (метадон, меперидин). Совместное применение Аптивуса и низкой дозы ритонавира с однократной дозой метадона приводит к уменьшению максимальной концентрации метадона примерно на 50%. Поэтому необходимо наблюдение пациентов в плане развития синдрома отмены опиатов. Может потребоваться увеличение дозы метадона. Ожидается, что Аптивус в сочетании с низкой дозой ритонавира будет приводить к уменьшению концентрации меперидина и к увеличению концентрации метаболита нормеперидина. Повышение дозы и длительное использование меперидина совместно с Аптивусом и низкой дозой ритонавира не рекомендуются вследствие увеличения концентрации метаболита нормеперидина, который оказывает анальгетическое действие и стимулирующее влияние на ЦНС (в том числе вызывает судороги).

Мидазолам. Одновременное использование мидазолама. для приема внутрь и Аптивуса/ритонавира противопоказано. Ритонавир является активным ингибитором изофермента CYP3A и поэтому влияет на фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся с помощью этого изофермента. Концентрация мидазолама, применявшегося однократно внутривенно совместно с Аптивусом/ритонавиром (в период устойчивого состояния фармакокинетики), повышалась в 2.8 раза. Если Аптивус/ритонавир применяется совместно с парентерально используемым мидазоламом, необходимо тщательное мониторирование пациентов в отношении угнетения дыхания и/или удлинения седативного действия; следует принимать во внимание возможное изменение дозы.

Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус). При использовании этих препаратов совместно с Аптивусом/ритонавиром рекомендуется мониторирование концентрации иммунодепрессантов.

Варфарин и другие пероральные антикоагулянты. Результат совместного применения Аптивуса/ритонавира и S-варфарина характеризовался увеличением воздействия S-варфарина на 18% после использования первой дозы Аптивуса/ритонавира,. и уменьшением воздействия S-варфарина на 12% в период устойчивого состояния фармакокинетики Аптивуса/ритонавира. В случае комбинированного применения этих лекарственных препаратов рекомендуется клинический и биологический (определение MHO) контроль.

Теофиллин. Аптивус/ритонавир могут снижать концентрацию теофиллина, что, в свою очередь, может потребовать увеличение дозы теофиллина.

Дезипрамин. Аптивус, применяемый с.низкой дозой ритонавира, может повышать концентрацию дезипрамина. Рекомендуется уменьшение дозы дезипрамина и мониторирование его концентрации.

Лоперамид. Фармакокинетический анализ показал, что при совместном применении Аптивуса/ритонавира значения AUC и максиамальной концентрации лоперамида снижались, соответственно, на 51% и 61%, a минимальная концентрация типранавира снижалась на 26%. Клиническая значимость этих изменений неизвестна.

Дисульфирам/метронидазол

В мягких желатиновых капсулах Аптивуса содержится спирт, который может вызывать дисульфирамоподобные реакции в случае совместного применения с дисульфирамом или другими препаратами, вызывающими эту реакцию (например, с метронидазолом).

Флутиказона пропионат

В постмаркетинговых исследованиях сообщалось, что при использовании ритонавира у пациентов, получавших флутиказона пропионат ингаляционно или интраназально отмечались системные эффекты кортикостероидов, включая синдром Кушинга и супрессию функции надпочечников. Поэтому совместное применение флутиказона пропионата и Аптивуса/ритонавира не рекомендуется, если только потенциальная польза для пациента не превышает риск системных побочных эффектов кортикостероидов.

Тразодон

Одновременное использование тразодона с Аптивусом и низкой дозой ритонавира может увеличить концентрацию тразодона в плазме. После одновременного применения тразодона и ритонавира наблюдались такие побочные эффекты, как тошнота, головокружение, гипотензия и обморок. При использовании тразодона в комбинации с Аптивусом/ритонавиром необходимо соблюдать осторожность и рассмотреть возможность применения меньшей дозы тразодона.

Противопоказанные комбинации

Использование некоторых высокопроточных мембран с отрицательно заряженной поверхностью (например, полиакрилнитрильных мембран) при проведении гемодиализа или гемофильтрации и использование сульфата декстрана при аферезе липопротеинов низкой плотности увеличивает риск развития тяжелых анафилактических реакций.

Не рекомендуемые комбинации

С солями калия, калийсберегающими диуретиками (например, амилоридом, триамтереном, спиронолактоном) возможно более выраженное повышение концентрации калия в сыворотке крови (при одновременном применении требуется тщательный контроль концентрации калия в сыворотке крови).

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

С гипотензивными средствами (особенно диуретиками) и другими препаратами, снижающими АД (нитратами, трициклическими антидепрессантами) отмечается потенцирование гипотензивного эффекта; при комбинации с диуретиками следует контролировать уровень натрия в сыворотке крови.

Со снотворными, наркотическими и обезболивающими средствами возможно более выраженное снижение АД.

С вазопрессорными симпатомиметиками (эпинефрином) отмечается уменьшение гипотензивного действия рамиприла, требуется тщательный контроль АД.

С аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками, иммунодепрессантами, системными ГКС и другими средствами, которые могут влиять на гематологические показатели, увеличивается риск развития лейкопении.

С солями лития отмечается повышение сывороточной концентрации лития и усиление кардио- и нейротоксического действия лития.

С гипогликемическими средствами для приема внутрь (производными сульфонилмочевины, бигуанидами), инсулином: в связи с уменьшением инсулинорезистентности под влиянием рамиприла возможно усиление гипогликемического эффекта этих препаратов вплоть до развития гипогликемии.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

С НПВП (индометацин, ацетилсалициловая кислота) возможно ослабление действия рамиприла, повышение риска нарушения функции почек и повышения концентрации калия в сыворотке крови.

С гепарином возможно повышение концентрации калия в сыворотке крови.

С натрия хлоридом возможно ослабление гипотензивного действия рамиприла и менее эффективное лечение симптомов хронической сердечной недостаточности.

С этанолом отмечается усиление вазодилатации. Рамиприл может усиливать неблагоприятное воздействие этанола на организм.

С эстрогенами отмечается ослабление гипотензивного действия рамиприла (задержка жидкости).

При проведении десенсибилизирующей терапии при повышенной чувствительности к ядам насекомых ингибиторы АПФ, включая рамиприл, увеличивают вероятность развития тяжелых анафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых.

Специфические симптомы передозировки неизвестны. Предположительно, передозировка может привести к увеличению частоты и тяжести побочных эффектов.

Лечение: антидот не известен. Лечение передозировки должно состоять в применении общих мер поддерживающего характера, включая удаление неабсорбировавшегося препарата из ЖКТ, путем промывания желудка и назначения активированного угля.

Симптомы: чрезмерная периферическая вазодилатация с развитием выраженного снижения АД, шока; брадикардия, водно-электролитные расстройства, острая почечная недостаточность, ступор.

Лечение: промывание желудка, прием адсорбентов, натрия сульфата (при возможности в течение первых 30 мин). В случае выраженного снижения АД к терапии по восполнению ОЦК и восстановлению электролитного баланса может быть добавлено введение альфа₁-адренергических агонистов (норэпинефрин, допамин) и ангиотензина II (ангиотензинамид). В случае рефрактерной к медикаментозному лечению брадикардии может потребоваться установка временного искусственного водителя ритма. При передозировке необходимо мониторировать сывороточные концентрации креатинина и электролитов.