Аптивус и Инспра

• в дополнение к стандартной терапии, включая терапию бета-блокаторами, с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов со стабильной дисфункцией ЛЖ (ФВ ≤40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности после недавно перенесенного ИМ;
• в дополнение к стандартной оптимальной терапии с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью (хронической) II ФК по классификации NYHA и систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ≤30%) (см. раздел "Фармакологическое действие").

Внутрь. У взрослых и детей старше 12 лет рекомендуемая доза составляет 500 мг (по 1 капсуле препарата Аптивус (250 мг) совместно с ритонавиром (100 мг) 2 раза/сут).

Общие рекомендации

Аптивус необходимо принимать каждый день в рекомендованной дозе. В случае пропуска не следует принимать удвоенную дозу, а просто принять следующую дозу так быстро, как это возможно.

Для обеспечения терапевтического эффекта Аптивус должен применяться с низкой дозой ритонавира.

За информацией о противопоказаниях, предостережениях, побочных эффектах и потенциальных взаимодействиях ритонавира, пожалуйста, обратитесь к инструкции по применению ритонавира.

Аптивус должен применяться совместно с низкой дозой. ритонавира, которую необходимо принимать во время еды, чтобы улучшить переносимость ритонавира.

Сопутствующая терапия

Аптивус совместно с низкой дозой ритонавира должен применяться в комбинации, по крайней мере, с двумя дополнительными антиретровирусными препаратами. В отношении применения дополнительных антиретровирусных препаратов необходимо следовать их инструкциям по применению.

Препарат принимают внутрь. Эплеренон можно принимать как вместе с пищей, так и натощак (см. раздел "Фармакокинетика").

Для индивидуальной коррекции дозы препарата доступны дозировки 25 и 50 мг.

Максимальная доза составляет 50 мг/сут.

Пациенты с сердечной недостаточностью после перенесенного ИМ

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 50 мг 1 раз/сут. Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз/сут и титровать ее до целевой дозы 50 мг 1 раз/сут предпочтительно в течение 4 недель с учетом концентрации калия в сыворотке крови (см. таблицу 1). Лечение эплереноном обычно следует начинать в течение 3-14 дней после острого ИМ.

Пациенты с сердечной недостаточностью (хронической) II ФК по классификации NYHA

Лечение пациентов с сердечной недостаточностью класса II по NYHA следует начинать с дозы 25 мг 1 раз/сут и титровать ее до целевой дозы 50 мг 1 раз/сут предпочтительно в течение 4 недель с учетом концентрации калия в сыворотке крови (см. таблицу 1 и раздел "Особые указания").

Эплеренон не следует назначать пациентам, у которых концентрация калия в сыворотке крови составляет >5.0 ммоль/л (см. раздел "Противопоказания").

Перед началом, в течение 1-й недели и через месяц после начала лечения эплереноном или коррекции его дозы следует определять концентрацию калия в сыворотке крови. При необходимости ее следует периодически определять и далее.

После начала лечения дозу эплеренона следует корректировать с учетом концентрации калия в сыворотке крови согласно таблице 1.

Таблица 1. Коррекция дозы препарата после начала лечения

После временного прекращения приема препарата в связи с повышением содержания калия в сыворотке крови до или >6.0 ммоль/л, терапию препаратом можно возобновить в дозе 25 мг через день, когда содержание калия в сыворотке крови составит <5.0 ммоль/л.

Безопасность и эффективность эплеренона у пациентов детского и подросткового возраста не установлены. Имеющиеся на настоящее время данные приведены в разделах "Фармакологическое действие" и "Фармакокинетика".

Коррекции начальной дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. В связи с возрастным снижением функции почек у пожилых пациентов повышается риск развития гиперкалиемии. Этот риск может дополнительно повышаться при наличии сопутствующих заболеваний, при которых повышается системное воздействие препарата, например при нарушении функции печени легкой или умеренной степени. Рекомендуется периодически определять содержание калия в сыворотке крови (см. таблицу 1, разделы "Особые указания", "С осторожностью").

Коррекции начальной дозы у пациентов с легкими нарушениями функции почек не требуется. Рекомендуется периодически определять содержание калия в сыворотке крови с коррекцией дозы согласно таблице 1.

У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин) следует начинать терапию с дозы 25 мг через день с последующей коррекцией дозы в зависимости от содержания калия в сыворотке крови (см. таблицу 1). Рекомендуется периодический мониторинг концентрации калия в сыворотке крови (см. раздел "Особые указания"). Опыта применения препарата Инспра у пациентов с сердечной недостаточностью после перенесенного ИМ и КК <50 мл/мин нет. Следует с осторожностью применять препарат Инспра у таких пациентов (см. раздел "С осторожностью"). У пациентов с КК <50 мл/мин применение препарата Инспра в дозе выше 25 мг 1 раз/сут не исследовалось (также см. раздел "Особые указания").

У пациентов с тяжелой недостаточностью функции почек (КК <30 мл/мин) применение препарата противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Эплеренон не выводится путем гемодиализа.

Коррекции начальной дозы у пациентов с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени тяжести не требуется. Учитывая увеличение концентрации эплеренона у таких пациентов, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови, особенно у пациентов пожилого возраста (см. раздел "Особые указания"). Применение препарата Инспра у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Сопутствующая терапия

При одновременном применении препаратов, оказывающих слабое или умеренно выраженное ингибирующее действие на изофермент CYP3A4 (например, эритромицина, саквинавира, амиодарона, дилтиазема, верапамила и флуконазола), лечение препаратом Инспра следует проводить в дозе 25 мг 1 раз/сут. Доза не должна превышать 25 мг 1 раз/сут (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

• непереносимость фруктозы, так как препарат содержит до 50,4 мг сорбитола (при использовании максимальной рекомендуемой суточной дозы);
• умеренная или значительная недостаточность функции печени (класс В или С по классификации Чайлд-Пью);
• совместное применение Аптивуса и низкой дозы ритонавира с
  антиаритмическими средствами (амиодарон, бепридил/флекаинид, пропафенон, хинидин), антигистаминными средствами (астемизол, терфенадин), производными спорыньи (дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин), средствами, влияющими на моторику ЖКТ (цизаприд), нейролептиками (пимозид), седативными/снотворными средствами (мидазолам и триазолам), антагонистами α₁-адренорецепторов (альфузозин) и силденафилом, когда он используется для лечения легочной артериальной гипертензии. Так как вышеперечисленные препараты метаболизируются с участием изоферментов цитохрома CYP3 А, совместное применение этих препаратов с Аптивусом и низкой дозой ритонавира могут привести к повышению их концентраций в плазме, что в свою очередь может стать причиной серьезных и/или опасных для жизни неблагоприятных явлений;
• одновременное применение рифампицина (рифампина) с типранавиром и низкой дозой ритонавира;
• во время приема Аптивуса с низкой дозой ритонавира не должны применяться растительные препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, вследствие риска снижения концентрации типранавира в плазме и уменьшения его клинического эффекта;
• детский возраст до 12 лет;
• повышенная чувствительность к активному или любому вспомогательному веществу препарата.

С осторожностью:

• пациенты старше 65 лет;
• пациенты, инфицированные вирусом гепатита В или С;
• пациенты, с нарушениями функции печени;
• пациенты, у которых имеются анамнестические сведения о повышении уровня ферментов печени или о гепатите.

• повышенная чувствительность к эплеренону или другим компонентам препарата;
• клинически значимая гиперкалиемия;
• концентрация калия в сыворотке крови в начале лечения >5 ммоль/л;
• тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью);
• одновременный прием калийсберегающих диуретиков или мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, например, итраконазола, кетоконазола, ритонавира, нелфинавира, кларитромицина, телитромицина и нефазодона (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы (см. раздел "Особые указания");
• детский и подростковый возраст до 18 лет (опыт клинического применения отсутствует).

С осторожностью:

• сахарный диабет 2 типа и микроальбуминурия (см. раздел "Особые указания");
• пожилой возраст;
• нарушения функции почек (КК <50 мл/мин);
• одновременное применение эплеренона и
  • ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II;
  • мощных индукторов изофермента CYP3A4;
  • препаратов, содержащих литий;
  • циклоспорина или такролимуса;
  • дигоксина и варфарина в дозах, близких к максимальным терапевтическим (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие").

Не следует применять тройную комбинацию ингибитора АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II с эплереноном.

У взрослых

Самыми частыми неблагоприятными явлениями были диарея, тошнота, головная боль, пирексия, рвота, усталость и боль в животе.

Ниже перечислены клинически значимые нежелательные реакции любой степени интенсивности (градации 1-4), о которых сообщалось у взрослых пациентов, получавших типранавир/ритонавир в дозах 500 мг/200 мг в сутки в ходе клинических исследований фаза II и III.

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Нарушения метаболизма и питания: гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, гиперамилаземия, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, гипергликемия, анорексия, снижение аппетита, снижение массы тела, обезвоживание, похудание лица.

Со стороны нервной системы: головная боль, внутричерепное кровоизлияние, головокружение, периферическая невропатия, сонливость, бессонница, нарушения сна.

Со стороны дыхательной системы: одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота, рвота, вздутие живота, боль в животе, чувство растяжения, жидкий стул, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, панкреатит, увеличение уровня липазы.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: увеличение активности ферментов печени, цитолитический гепатит, нарушения показателей функции печени, токсический гепатит, печеночная недостаточность (включая смертельный исход), гепатит, жировая дистрофия печени, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, зуд, липогипертрофия, экзантема, липоатрофия, приобретенная липодистрофия.

Со стороны скелетно-мышечной системы: миалгия, мышечные судороги.

Со стороны почек и мочевыводяших путей: почечная недостаточность.

Общие нарушения: недомогание, пирексия, гриппоподобный синдром, слабость.

В клинических исследованиях наблюдалась реактивация вирусных инфекций, вызываемых вирусами herpes simplex и herpes zoster.

Изменения лабораторных показателей: повышение уровня ACT, АЛТ, амилазы, холестерина, триглицеридов, уменьшение лейкоцитов крови.

Есть данные, свидетельствующие о том, что риск повышения трансаминаз в течение второго года терапии ниже, чем в течение первого года.

У детей

Самые частые неблагоприятные реакции были аналогичны наблюдавшимся у взрослых, у детей отмечалась тенденция к более низкой частоте большинства неблагоприятных реакций. У детей чаще, чем у взрослых, наблюдались рвота и сыпь.

Лабораторные нарушения, связывавшиеся с лечением, были аналогичны наблюдавшимся у взрослых.

Ниже перечислены нежелательные явления, которые могли быть связаны с лечением, а также серьезные нежелательные явления, частота которых сопоставима с частотой нежелательных и серьезных нежелательных явлений в группе плацебо. Нежелательные явления распределены по системам организма и частоте: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); частота неизвестна (не может быть подсчитана по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: нечасто - пиелонефрит, инфекция, фарингит.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - эозинофилия.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперкалиемия, гиперхолестеринемия; нечасто - гипонатриемия, дегидратация, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства: часто - бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - обморок, головокружение, головная боль; нечасто - гипестезия.

Со стороны сердца: часто - левожелудочковая недостаточностъ, фибрилляция предсердий, ИМ; нечасто - тахикардия.

Со стороны сосудов: часто - гипотензия; нечасто - тромбоз артерий нижних конечностей, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Со стороны ЖКТ: часто - диарея, тошнота, запор, рвота; нечасто - метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, зуд; нечасто - ангионевротический отек, повышенное потоотделение.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные спазмы, боль в спине; нечасто - скелетно-мышечная боль.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - гинекомастия.

Общие реакции и нарушения вместе введения: часто - астения; нечасто - недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации креатинина в крови; нечасто - повышение концентрации остаточного азота мочевины, креатинина, снижение экспрессии рецептора эпидермального фактора роста, повышение концентрации глюкозы в крови.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ-1) кодирует аспартилпротеазу, наличие которой необходимо для деления и созревания предшественников вирусных белков. Типранавир является непептидным ингибитором протеазы ВИЧ-1. Препарат ингибирует репликацию вируса путем предотвращения созревания вирусных частиц.

Антивирусная активность in vitro

Ипранавир ингибирует репликацию лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 на моделях с острой формой Т-клеточной инфекции; пятидесятипроцентная эффективная концентрация варьирует от 0.03 до 0.07 мкмоль (18-42 нг/мл). Антивирусная активность типранавира in vitro установлена в отношении широкого спектра изолятов ВИЧ-1 группы М (А, С, D, F, G, Н, CRF01 АЕ, CRF02 AG, CRF12 BF). Чувствительность изолятов группы О ВИЧ-1 и ВИЧ-2 in vitro к типранавиру снижена. Пятидесятипроцентные эффективные концентрации колеблются, соответственно, от 0.164 до 1 мкмоль и от 0.233 до 0.522 мкмоль.

Исследования связывания с белками показали, что антивирусная активность типранавира в случае присутствия человеческой сыворотки снижается в среднем в 3.75 раза. При использовании типранавира с другими антиретровирусными препаратами in vitro установлено, что комбинация типранавира с другими ингибиторами протеазы (ампренавир, атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавнр, ритонавир и саквинавир) оказывала от дополняющего до антагонистического действия; комбинация типранавира с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (делавирдин, эфавиренз и невирапин) и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенофовир и зидовудин) обычно оказывала дополняющее действие.

Аптивус оказывал синергическое действие в случае комбинации с ингибитором слияния ВИЧ, энфувиртидом. In vitro не было отмечено антагонизма комбинации типранавира с адефовиром или с рибавирином, используемыми в лечении вирусного гепатита.

Устойчивость

Развитие устойчивости к типранавиру in vitro происходит медленно и сложно. In vitro показано, что изолят ВИЧ-1, который был выделен через 9 месяцев и обладал 87-кратной устойчивостью, к типранавиру, характеризовался 10 мутациями в протеазе (L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V), а также мутацией в полипротеине СА/Р2, в месте деления. In vitro показано, что существует обратная корреляция между степенью устойчивости к типранавиру и способностью вирусов к репликации. Скорость роста рекомбинантных вирусов, обладающих более чем 3-кратной устойчивостью к типранавиру, составляет менее 1% от скорости роста природного типа ВИЧ-1 в тех же условиях.

Используя серию множественных пошаговых регрессивных анализов исходных генотипов и генотипов, возникших во время лечения в ходе клинических исследований, было установлено, что со сниженной чувствительностью к типранавиру и/или со сниженным эффектом в отношении вирусной нагрузки через 24 недели были связаны 16 аминокислот: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F/35G, 361, 43Т, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D и 84V. В клинических изолятах, которые характеризовались более чем 10-кратным снижением чувствительности к типранавиру, выявлялись восемь или большее количество мутаций, связанных с применением типранавира.

В клинических исследованиях при изучении генотипов, выделенных во время лечения, установлено, что преобладающими мутациями, возникавшими в ходе лечения Аптивусом, были мутации L33F/I, V82T/L HI84V. Для снижения чувствительности обычно требовалась комбинация всех трех мутаций. Мутации в положении 82 возникают двумя способами: одна - из существующей ранее мутации 82А путем селекции 82Т, а другая - из природного типа 82V путем селекции 82L. В исследовании, проводившемся у пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии, изучалось развитие устойчивости протеазы у пациентов с вирусологическим феноменом "рикошета" после применения режима с использованием Аптивус/ритонавир. У пациентов, у которых были изучены исходные вирусы, не имевшиеранее возникших мутаций, устойчивость вирусов к ингибитору протеазы не развивалась ни в одном случае.

В клиническом исследовании среди детей, у которых развилась вирусологическая неэффективность или отсутствовие эффекта от лечения, возникавшие замены в кодонах, аминокислот были сходны с наблюдавшимися у взрослых. Как и у взрослых, сниженная чувствительность к типранавиру у детей ассоциировалась с возникновением мутаций.

Перекрестная устойчивость

Типранавир сохраняет существенную антивирусную активность и имеет, менее чем 4-кратную устойчивость в отношении, большинства клинических, изолятов ВИЧ-1, у которых после лечения отмечалась сниженная чувствительность к таким ингибиторам протеазы, как ампренавир, атазанавир, индинавир, лопинавир, ритонавир, нелфинавир и саквинавир.

Более чем 10-кратная устойчивость к типранавиру вирусов, выделенных у пациентов, которые получали большое число антиретровирусных средств, в т.ч. различные пептидные ингибиторы протеазы, отмечалась нечасто (менее чем у 2.5% изученных изолятов).

Устойчивые к типранавиру вирусы, возникавшие in vitro из штаммов ВИЧ-1 природного типа, характеризовались сниженной чувствительностью к таким ингибиторам протеазы, как ампренавир, атазанавир, индинавнр, лопинавир, нелфинавир и ритонавир, но оставались чувствительными к саквинавиру.

Изучение ЭКГ

Аптивус в комбинации с ритонавиром в терапевтических дозах не удлиняет интервал QTи не оказывает клинически значимого влияния на ЭКГ.

Эплеренон обладает высокой селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов у человека в отличие от глюкокортикоидных, прогестероновых и андрогенных рецепторов и препятствует связыванию минералокортикоидных с альдостероном - ключевым гормоном РААС, который участвует в регуляции АД и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

Эплеренон вызывает стойкое увеличение активности ренина в плазме крови и альдостерона в сыворотке крови. Впоследствии секреция ренина подавляется альдостероном по механизму обратной связи. При этом повышение активности ренина или концентрации циркулирующего альдостерона не влияет на эффекты эплеренона.

Эффективность эплеренона изучали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EPHESUS (Eplerenone Postacute myocardial infarction Heart failure Efficacy and Survival Study) у 6632 больных с острым инфарктом миокарда (ИМ), дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) (фракция выброса (ФВ) <40%) и с клиническими признаками сердечной недостаточности. В течение 3-14 дней (в среднем 7 дней) после острого инфаркта миокарда больным назначали эплеренон или плацебо в дополнение к стандартной терапии. Лечение начинали с дозы 25 мг 1 раз/сут и к концу 4 недели увеличивали до 50 мг 1 раз/сут, если содержание калия в сыворотке крови оставалось менее 5 ммоль/л. Во время исследования пациенты получали стандартную терапию с применением ацетилсалициловой кислоты (92%), ингибиторов АПФ (90%), бета-адреноблокаторов (83%), нитратов (72%), "петлевых" диуретиков (66%) или ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А редуктазы (ГМГ-KoA-редуктазы) (60%). Первичной конечной точкой в исследовании была общая смертность, а комбинированной конечной точкой - смертность или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний. В результате терапии эплереноном риск общей смертности был снижен на 15% (относительный риск 0.85; 95% доверительный интервал (ДИ), 0.75-0.96; р=0.008) по сравнению с плацебо, главным образом за счет снижения смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний. Риск летального исхода или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний при применении эплеренона был снижен на 13% (относительный риск 0.87; 95% ДИ, 0.79-0.95; р=0.002). Снижение абсолютного риска для двух конечных точек - общей смертности и смертности/госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний - составило 2.3 и 3.3% соответственно.

В клиническое исследование EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure) были включены 2737 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) II функционального класса (ФК) по классификации NYHA и выраженной систолической дисфункцией (среднее значение ФВ ЛЖ в исследовании составило 26.1%). Средний период наблюдения - 21 месяц. В группе активного лечения эплереноном перед включением пациенты принимали ингибиторы АПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина II (94%), бета-адреноблокаторы (86.6%). Первичная конечная точка: смерть от сердечно-сосудистых причин или госпитализация по поводу сердечной недостаточности (СН). Клиническое исследование EMPHASIS-HF продемонстрировало, что применение эплеренона в средней дозе 39.1±13.8 мг/сут (25-50 мг) у пациентов с ХСН II ФК по классификации NYHA снижает смертность, связанную с сердечно-сосудистыми заболеваниями на 37% (p<0.001). Клиническая эффективность была продемонстрирована, главным образом, при применении эплеренона у пациентов в возрасте до 75 лет. Эффективность терапии у пациентов в возрасте старше 75 лет не изучалась.

ЭКГ

В исследованиях по изучению динамики ЭКГ у здоровых добровольцев существенного влияния эплеренона на ЧСС, длительность интервалов QRS, PR или QT не выявлено.

Комбинация препарата Аптивус с низкой дозой ритонавира (2 раза/сут) необходима для достижения эффективной концентрации типранавира в плазме. Ритонавир ингибирует изофермент цитохрома Р450 CYP3A в печени, а также помпу, выводящую Р-гликопротеин (Pgp) из клеток кишечника, и, возможно, изофермент цитохрома Р450 CYP3A в кишечнике. Ритонавир увеличивает значение AUC, С_max, C_min и уменьшает клиренс типранавира. Применение Аптивуса совместно с низкой дозой ритонавира (500 мг/200 мг) сопровождалось 29-кратным увеличением средней величины базальной концентрации в плазме в период устойчивого состояния фармакокинетики по сравнению с Аптивусом, применявшимся в дозе 250 мг 2 раза/суть без ритонавира.

Всасывание

Всасывание типранавира у людей ограничено, количественные данные об абсолютном всасывании пока отсутствуют. Типранавир является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp).

С_max в плазме достигается в течение 1-5 ч после применения препарата и зависит от дозы. Концентрация типранавира в плазме после повторного применения препарата ниже, чем это предполагалось на основании данных о применении однократной дозы, возможно, вследствие индукции ферментов и транспортных молекул печени. Устойчивое состояние фармакокинетики достигается у большинства пациентов через 7 дней применения препарата. Фармакокинетика Аптивуса, применяющегося вместе с.низкой дозой ритонавира, в период устойчивого состояния отражается в виде линейной функции.

Средняя С_max типранавира в плазме после применения Аптивуса совместно с ритонавиром (500 мг/200 мг) в течение 2-4 недель без ограничений в приеме пищи составляла 94.8±22.8 мкмоль у пациенток-женщин и 77.6±16.6 мкмоль у пациентов-мужчин, и достигалась примерно через 3 ч.

Средняя базальная концентрация (до приема утренней дозы препарата) в период устойчивого состояния фармакокинетики составляла у пациенток-женщин 41.6±24.3 мкмоль, а у пациентов-мужчин 35.6±16.7 мкмоль. Величина AUC типранавира в течение 12-часового интервала дозирования составляла в среднем 851±309 мкмоль × ч (клиренс = 1.15 л/ч) у пациенток-женщин и 710±207 мкмоль × ч (клиренс =1.27 л/ч) у пациентов-мужчин.

Средний T_1/2 составлял 5.5 ч (у женщин) или 6 ч (у мужчин).

Влияние пищи на всасывание препарата после приема внутрь

Установлено, что в случае приема Аптивуса в виде капсул совместно с ритонавиром во время еды (500-682 ккал, жир являлся источником 23-25% калорий) клинически значимых изменений фармакокинетических показателей не отмечалось по сравнению с приемом этих препаратов натощак. Учитывая лучшую переносимость ритонавира в случае его приема во время еды и важность одновременного применения Аптивуса и ритонавира, Аптивус должен приниматься во время еды.

При использовании Аптивуса вместе с низкой дозой ритонавира совместно с жидким антацидом, содержащим алюминий и магний (20 мл), значение AUC, C_max и C_min Аптивуса снижались на 25-29%. Для предотвращения снижения всасывания типранавира необходимо разделять прием типранавира/ритонавира и антацидов.

Распределение

Типранавир в значительной степени связывается с плазменными белками (>99.9%). Исследования распределения типранавира в спинномозговой и семенной жидкости у человека не проводились.

Метаболизм

Исследования метаболизма in vitro с микросомами печени человека показали, что среди изоформ CYP в метаболизме типранавира. основное участие принимает CYP3A4.

Оральный клиренс типранавира снижался после добавления ритонавира, что может быть следствием "эффекта первого прохождения" через ЖКТ и печень. Метаболизм типранавира в присутствии низкой дозы ритонавира минимален. При применении ¹⁴С-типранавира/ритонавира (500 мг/200 мг в сутки) показано, что через 3, 8 или 12 ч после их применения в плазме преобладал неизмененный типранавир, составлявший не менее 98.4% от общей дозы, меченной изотопом, циркулирующей в плазме. В плазме обнаружено лишь небольшое число метаболитов типранавира, все они содержались в следовых концентрациях (не более 0.2% от меченной изотопом дозы). Большая часть, меченной дозы типранавира (около 79.9%) выводилась через кишечник в неизмененном виде, основным метаболитом (около 4.9%), было гидроксильное производное типранавира. Почками выводились в неизменном виде следовые количества типранавира (около 0.5%), основным метаболитом был глюкуронидный конъюгат типранавира (около 11%).

Выведение

Применение ¹⁴С-типранавира у пациентов, получавших Аптивус/ритонавир (500 мг/200 мг в сутки), показало, что в период устойчивого состояния фармакокинетики большая часть меченной изотопом дозы (около 82.3%) выводилась кишечником, тогда как почками выводилось только 4.4% от общей дозы. Кроме того, показано, что большая часть меченной изотопом дозы (около 56.3%) выводилась в промежутке между 24 и 96 ч после применения препаратов. После ежедневного применения Аптивуса/ритонавира (500 мг/200 мг в день) вместе с легкой пищей эффективный средний T_1/2 типранавира/ритонавира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов в период устойчивого состояния фармакокинетики составлял, соответственно, 4.8 и 6 ч.

Применение у особых групп пациентов

Пол: концентрация типранавира у женщин, в целом, выше, чем у мужчин. Это различие в концентрациях не требует изменения дозы.

Раса: у мужчин европеоидной расы вариабельность концентраций типранавира выше, чем у мужчин негроидной расы. Однако большая часть данных в обеих расах сопоставима. У женщин любой из этих рас базальные концентрации типранавира, в целом, выше, чем у мужчин.

Дисфункция почек: у пациентов с дисфункцией почек фармакокинетика типранавира не изучалась. Однако, поскольку почечный клиренс типранавира невелик, у пациентов с почечной недостаточностью снижение общего выведения препарата из организма не ожидается.

Дисфункция печени: у пациентов с с легкими нарушениями функции печени изменения дозы не требуется. Влияние умеренных нарушений функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику типранавира или ритонавира после их многократного применения не изучалось. Аптивус противопоказан при умеренной и значительной недостаточности функции печени.

Всасывание

Абсолютная биодоступность эплеренона составляет 69% после приема 100 мг эплеренона внутрь в виде таблеток. С_max в плазме крови достигается примерно через 1.5-2 ч. С_max и AUC линейно зависят от дозы в диапазоне от 10 до 100 мг и нелинейно - в дозе более 100 мг. Равновесное состояние достигается в течение 2 дней. Прием пищи не влияет на абсорбцию.

Распределение

Эплеренон примерно на 50% связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альфа₁-кислотной группой гликопротеинов. Расчетный V_d в равновесном состоянии составляет 42-90 л. Эплеренон не связывается с эритроцитами.

Метаболизм и выведение

Метаболизм эплеренона осуществляется, в основном, под действием изофермента CYP3A4. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови не идентифицированы.

В неизмененном виде через почки и кишечник выводится менее 5% дозы эплеренона. После однократного приема внутрь меченного эплеренона, около 32% дозы выводилось через кишечник и около 67% - через почки. Т_1/2 эплеренона составляет около 3-5 ч, клиренс из плазмы крови - примерно 10 л/ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст, пол и раса. Фармакокинетику эплеренона в дозе 100 мг 1 раз/сут изучали у пожилых пациентов (≥65 лет), мужчин и женщин, а также у представителей негроидной расы. Фармакокинетика эплеренона существенно не отличалась у мужчин и женщин. В равновесном состоянии у пожилых пациентов отмечалось повышение С_max (22%) и AUC (45%), по сравнению с пациентами молодого возраста (18-45 лет). У представителей негроидной расы значение С_max в равновесном состоянии было на 19% ниже, a AUC - на 26% ниже (см. раздел "Режим дозирования").

Популяция пациентов детского возраста. Популяционная фармакокинетическая модель на основе значений концентрации эплеренона из 2 исследований с участием 51 пациента детского возрастас артериальной гипертензией в возрасте от 4 до 16 лет показала, что масса тела пациента оказывает статистически значимое влияние на V_d эплеренона, но не на его клиренс. Предполагается, что V_d эплеренона и максимальное воздействие у пациента детского возраста с большей массой тела будут аналогичны таковым у взрослого с такой же массой тела; у пациента с массой тела <45 кг объем распределения будет примерно на 40% ниже, а максимальное воздействие выше, чем у взрослого с типичной массой тела. Лечение эплереноном начинали в дозе 25 мг 1 раз/сут у пациентов детского возраста, повышая дозу препарата до 25 мг 2 раза/сут через 2 недели и в конечном итоге до 50 мг 2 раза/сут при наличии клинических показаний. При приеме препарата в этих дозах самые высокие наблюдаемые значения концентрации эплеренона у пациентов детского возраста не были значительно выше, чем у взрослых, начавших получать эплеренон в дозе 50 мг 1 раз/сут.

Почечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона изучали у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести и у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению с пациентами контрольной группы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью выявили увеличение равновесных AUC и С_max на 38% и 24% соответственно, а у пациентов, находящихся на гемодиализе - их снижение на 26% и 3%. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и КК не обнаружено. Эплеренон не удаляется при гемодиализе (см. раздел "Особые указания").

Печеночная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг сравнивали у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев. Равновесные С_max и AUC эплеренона были увеличены на 3.6% и 42% соответственно (см. раздел Режим дозирования"). У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью эплеренон не изучался, поэтому его применение в этой группе пациентов не показано (см. раздел "Противопоказания").

Сердечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона в дозе 50 мг изучали у пациентов с сердечной недостаточностью (II-IV ФК по NYHA). Равновесные AUC и С_max у пациентов с сердечной недостаточностью были соответственно на 38% и 30% выше, чем у здоровых добровольцев, подобранных по возрасту, массе тела и полу. В соответствии с этими результатами популяционный фармакокинетический анализ эплеренона, основанный на подгруппе пациентов из исследования EPHESUS, указывает на то, что клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью сходен с таковым у здоровых пожилых людей.

Данных о применении препарата у беременных нет. Аптивус должен использоваться во время беременности только в том случае, если его потенциальная польза превышает возможный риск для плода.

В соответствии с общей рекомендацией, ВИЧ-инфицированные матери не должны кормить детей грудью для предотвращения риска постнатальной трансмиссии ВИЧ. Матери должны прекратить кормление грудью, если они получают Аптивус.

Беременность

Данных о применении эплеренона у беременных женщин недостаточно. Экспериментальные исследования препарата на животных свидетельствуют об отсутствии прямых или косвенных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, эмбриофетального развития, родов и постнатального развития. При назначении эплеренона беременным женщинам следует соблюдать осторожность.

Период грудного вскармливания

Сведений о выведении эплеренона после приема внутрь с грудным молоком нет. Однако данные доклинических исследований показывают, что эплеренон и/или его метаболиты присутствуют в грудном молоке крыс, а детеныши крыс, подвергавшиеся воздействию препарата таким путем, развивались нормально. Возможные нежелательные эффекты эплеренона на новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, неизвестны, поэтому целесообразно или прекратить кормление грудью, или отменить препарат, в зависимости от его важности для матери.

Фертильность

Данные о влиянии препарата на фертильность отсутствуют.

Противопоказано применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет (опыт клинического применения отсутствует).

У пациентов пожилого возраста применять с осторожностью.

Перед выбором нового режима в случаях, когда предшествующая антиретровирусная терапия была неэффективной, следует тщательно проанализировать анамнез лечения конкретного пациента и типы мутаций, связанных с применением различных препаратов. По возможности, необходимо провести тесты на резистентность. Для обеспечения терапевтического эффекта Аптивус должен применяться совместно с низкой дозой ритонавира. Несоответствие правильному совместному режиму применения Аптивуса с ритонавиром приводит к снижению уровня концентрации типранавира в плазме, что может оказаться недостаточным для достижения желательного антивирусного эффекта. Пациенты должны быть проинформированы об этом.

Аптивус не способен излечить ВИЧ-1 инфекцию или СПИД. У пациентов, которые получают Аптивус или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-1 инфекции.

Способность препарата уменьшать риск передачи ВИЧ-1 другим лицам не установлена.

В клинические исследования препарата Аптивус не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, что позволило бы установить, отличается ли эффект лечения в этой возрастной группе от эффекта, у более молодых пациентов. В целом, применение Аптивуса у пожилых пациентов должно осуществляться с осторожностью и под регулярным контролем, что обусловлено более высокой частотой нарушений функции печени, почек и сердца, а также сопутствующими заболеваниями неприменением других лекарственных средств в этой возрастной группе.

Нарушения функции печени и гепатотоксичность

Перед началом терапии Аптивусом и ритонавиром в низкой дозе должны проводиться соответствующие лабораторные исследования, эти исследования необходимо проводить регулярно в ходе лечения. Более частый контроль требуется в тех случаях, когда Аптивус и ритонавир в низкой дозе применяются у пациентов с исходно повышенными уровнями ACT и АЛТ или при наличии активного гепатита В или С, поскольку в таких случаях может быть повышен риск дальнейшего повышения уровня трансаминаз или декомпенсации функции печени.

В случае бессимптомного повышения уровней ACT или АЛТ, превышающих верхнюю границу нормы более чем в 10 раз, терапию Аптивусом следует прекратить.

В случае развития клинических признаков гепатита, терапию Аптивусом следует прекратить.

Если установлена другая причина (например, острый гепатит А, В или С, заболевание желчного пузыря, применение других лекарственных препаратов) или если потенциальная польза превышает возможный риск, то после возвращения уровней АСТ/АЛТ к исходным значениям может рассматриваться вопрос о возобновлений применения препарата Аптивус.

Имеются клинические сообщения о том, что совместное применение Аптивуса с низкой дозой ритонавира сопровождалось развитием гепатита и декомпенсацией функции печени, в том числе со смертельным исходом. Это, как правило, происходило у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции, принимающих многочисленные сопутствующие лекарственные средства. Причинную связь с применением Аптивуса и низкой дозой ритонавира установить не удалось. У пациентов с признаками или симптомами гепатита лечение Аптивусом должно быть прекращено. Необходимо соблюдать осторожность в случае применения Аптивуса пациентам, у которых имеются анамнестические сведения о повышении ферментов печени или о гепатите.

Типранавир преимущественно метаболизируется в печени. Необходимо соблюдать осторожность в случае применения этого препарата у пациентов с нарушениями функции печени, поскольку концентрация типранавира в этих случаях может повышаться.

Аптивус противопоказан пациентам с умеренной или значительной печеночной недостаточностью (класс В или С по классификации Чайлд-Пью).

Нарушения функции почек

Поскольку почечный клиренс типранавира незначителен, повышения концентрации препарата в плазме у пациентов с нарушениями функции почек не ожидается.

Гемофилия

У пациентов с гемофилией типа А и В, у которых применялись ингибиторы протеазы, сообщалось об учащении кровотечений, включая развитие спонтанных подкожных гематом и гемартроза. У некоторых пациентов дополнительно применялся фактор VIII. Более чем у половины таких больных лечение ингибиторами протеазы продолжалось или возобновлялось (если перед этим оно было прекращено). Причинную связь между ингибиторами протеазы и этими неблагоприятными явлениями установить не удалось.

Внутричерепные кровотечения

Отмечено, что применение Аптивуса совместно с низкой дозой ритонавира у некоторых пациентов сопровождалось развитием внутричерепных кровотечений со смертельным исходом и без. У многих из этих пациентов наблюдались сопутствующие заболевания или одновременно применялись другие лекарственные средства, которые могли быть причиной внутричерепных кровотечений или способствовать их развитию. В целом, у пациентов не наблюдалось каких-либо определенных типов нарушений гематологических или коагулогических показателей, или нарушений, предшествующих развитию внутричерепных кровотечений. Повышенный риск развития внутричерепных кровотечений наблюдался у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции/СПИД, в том числе у пациентов, получавших Аптивус в ходе клинических исследований. Взаимосвязь между применением Аптивуса и развитием внутричерепных кровотечений не установлена.

Влияние на агрегацию тромбоцитов и свертывание крови

Аптивус, применяемый совместно с низкой дозой ритонавира, должен использоваться с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечений, возникающих вследствие травм, хирургических операций или других причин, или у пациентов, которые получают лекарственные препараты, способные увеличивать риск кровотечений (например, антитромбоцитарныесредства и антикоагулянты), или высокие дозы витамина.

Сахарный диабет/гипергликемия

На основании обзора постмаркетинговых данных сообщалось о том, что у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших терапию ингибиторами протеазы, отмечалось развитие сахарного диабета или обострение ранее установленного сахарного диабета и гипергликемии. У некоторых пациентов в связи с этими явлениями требовалось применение инсулина или пероральных гипогликемических средств (или коррекция их дозы). В некоторых случаях отмечалось развитие диабетического кетоацидоза.

У пациентов, прекращавших терапию ингибиторами протеазы, в некоторых случаях гипергликемия сохранялась. Причинная связь между терапией ингибиторами протеазы и этими явлениями не установлена.

Повышение уровня липидов

Лечение Аптивусом в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными средствами сопровождалось повышением уровня триглицеридов и общего холестерина в плазме. Уровень триглицеридов и холестерина должен определяться перед началом применения Аптивуса и в продолжении терапии. Коррекция, обусловленного лечением, повышения уровня липидов должна проводиться в зависимости от клинических данных.

Перераспределение жира

Применение комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов приводило к перераспределению жира (липодистрофия). Долгосрочные последствия этих нарушений в настоящее время не известны. Механизм их развития изучен не полностью. Предполагается наличие связи между висцеральным липоматозом и применением ингибиторов протеазы, а также наличие связи между липоатрофией и применением нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии установлен в отношении пациентов старшего возраста, пациентов, получающих длительную антиретровирусную терапию и пациентов с сопутствующими метаболическими нарушениями. Во время клинического обследования необходима непосредственная оценка признаков перераспределения жира. Необходимо учитывать уровни липидов в сыворотке крови и глюкозы крови натощак. Коррекция нарушений липидного обмена должна осуществляться с учетом, клинических данных.

Синдром иммунной реактивации

У пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, включая Аптивус, сообщалось о развитии синдрома иммунной реактивации. Во время начальной фазы комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов с сохранной иммунной системой может развиться воспалительная реакция в ответ на вялотекущие оппортунистические инфекции или на остаточные явления этих инфекций (например, инфекция, вызванная Mycobacterium avium,
пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, туберкулез, цитомегаловирус или реактивация вируса простого герпеса и опоясывающего лишая), что может потребовать обследования и лечения.

Лечение пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии

Использование Аптивуса совместно с низкой дозой ритонавира у пациентов, инфицированных ВИЧ природного типа, ранее не получавших антиретровирусной терапии, не рекомендуется.

Предостережения в отношении одновременного использования других лекарственных препаратов

Аптивус, применяемый совместно с ритонавиром, может изменять содержание в плазме других препаратов, а другие препараты могут изменять содержание в плазме типранавира и ритонавира.

Влияние па способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Специальных исследований по влиянию препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось.

Гиперкалиемия

При лечении препаратом Инспра может развиться гиперкалиемия, которая обусловлена его механизмом действия. В начале лечения и при изменении дозы препарата у всех пациентов следует контролировать содержание калия в сыворотке крови. В дальнейшем периодический контроль содержания калия рекомендуется проводить пациентам с повышенным риском развития гиперкалиемии, например, пациентам пожилого возраста, пациентам с почечной недостаточностью (см. раздел "Режим дозирования") и сахарным диабетом. Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, назначение препаратов калия после начала лечения эплереноном не рекомендуется. Снижение дозы препарата Инспра приводит к снижению содержания калия в сыворотке крови. В одном исследовании добавление гидрохлоротиазида к эплеренону препятствовало увеличению содержания калия в сыворотке крови.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек, в т.ч. диабетической микроальбуминурией, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. Хотя число пациентов сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией в исследованиях было ограниченным, тем не менее, в этой небольшой выборке было отмечено увеличение частоты гиперкалиемии (см. раздел "С осторожностью"). В связи с этим у таких пациентов лечение следует проводить с осторожностью. Препарат Инспра не удаляется при гемодиализе. Применение препарата Инспра противопоказано при тяжелой почечной недостаточности (см. раздел "Противопоказания").

Нарушение функции печени

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) увеличения содержания калия в сыворотке крови >5.5 ммоль/л выявлено не было. В связи с повышенной экспозицией эплеренона у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени следует проводить частый и регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов пожилого возраста. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени эплеренон не изучался, поэтому его применение противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Индукторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение препарата Инспра с мощными индукторами изофермента CYP3A4 не рекомендуется (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Циклоспорин, такролимус, препараты, содержащие литий

Во время лечения препаратом Инспра следует избегать применения этих средств (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Вспомогательные вещества

Препарат Инспра содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающимися наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует принимать данный лекарственный препарат.

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23мг) натрия на 1 таблетку, то есть, по сути, не содержит натрия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Эффекты препарата Инспра на способность управлять автотранспортом или пользоваться техникой не изучались. Однако, учитывая возможность препарата вызывать головокружение и обморочные состояния, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или использовании техники на фоне приема препарата Инспра .

Типранавир является субстратом, индуктором и ингибитором цитохрома Р450 CYP3A. Однако при использовании совместно с ритонавиром в рекомендуемой дозе отмечается суммарное ингибирование Р450 CYP3A. Совместное применение Аптивуса и низкой дозы ритонавира с препаратами, в основном метаболизирующимися с участием изофермента CYP3A, может приводить к изменению концентрации типранавира или других препаратов в плазме, что способно повлиять на их терапевтические и побочные эффекты.

Препараты, применение которых противопоказано вследствие ожидаемой степени взаимодействия и возможного развития серьезных неблагоприятных явлений, перечисляются в разделе Противопоказания.

При использовании первой дозы и в период устойчивого состояния фармакокинетики какого-либо суммарного влияния на активность изофермента CYP2C9 или на активность Р-гликопротеина (P-gp) печени не отмечалось. После применения первой дозы суммарного влияния на активность изофермента CYP1A2 не наблюдалось, но в период устойчивого состояния фармакокинетики отмечалась умеренная индукция данного изофермента. После применения первой дозы отмечалось небольшое ингибирование изофермента CYP2C19, а в период устойчивого состояния фармакокинетики - умеренная индукция. После применения первой дозы и в период устойчивого состояния фармакокинетики выявлено значительное ингибирование изофермента CYP2D6, а также CYP3A4 и CYP3A5 в печени и кишечнике. Активность Р-гликопротейна (P-gp) в кишечнике ингибировалась после применения первой дозы, но не изменялась в период устойчивого состояния фармакокинетики.

Типранавир метаболизируется с участием CYP3A и является субстратом для Р-гликопротеина. Совместное применение типранавира и препаратов, которые индуцируют CYP3A и/или Р-гликопротеин, может снизить концентрацию типранавира и уменьшить его терапевтический эффект. Совместное применение Аптивуса и лекарственных препаратов, которые ингибируют Р-гликопротеин, может повысить концентрацию типранавира в плазме.

Ингибиторы слияния

Энфувиртид. Совместное применение энфувиртида с Аптивусом и низкой дозой ритонавира сопровождалось увеличением базальной концентрации типранавира в период устойчивого состояния фармакокинетики примерно на 45%. Изменение дозы типранавира или ритонавира не требуется.

Ингибитор переноса цепи интегразой

Ралтегравир. Аптивус/ритонавир в многократных дозах не оказывали существенного влияния на концентрацию ралтегравира в сыворотке. При совместном применении Аптивуса/ритонавира с ралтегравиром изменения дозы не требуется.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Зидовудин. Аптивус, применяющийся вместе с низкой дозой ритонавира, уменьшает значение AUC зидовудина примерно на
35%. Не отмечается воздействия на уровень метаболитов зидовудина. Изменение дозы зидовудина при совместном применении с Аптивусом/ритонавиром не требуется.

Диданозин. Аптивус, применяемый совместно с низкой дозой ритонавира, приводит к снижению величины AUC диданозина.
Клиническая значимость,уменьшения уровня диданозина в плазме не установлена. Во избежание несовместимости лекарственных форм, прием диданозина в кишечнорастворимой лекарственной форме должен быть отделен от приема Аптивуса и ритонавира, по крайней мере, на 2 ч.

Ламивудин и ставудин. Аптивус, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, не вызывает существенного изменения значения AUC ламивудина или ставудина. Изменение дозы ламивудина или ставудина не требуется.

Абакавир. Аптивус, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, уменьшает значение AUC абакавира приблизительно на 40%. Клиническая значимость уменьшения уровня абакавира не установлена, поэтому изменение дозы абакавира не требуется.

Нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

Тенофовир. Аптивус, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, не вызывал существенного изменения, концентрации тенофовира в плазме. Изменение дозы тенофовира не требуется.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Невирапин. Существенного взаимодействия между Аптивусом, применяемым совместно с низкой дозой ритонавира, и невирапином не наблюдалось. Поэтому изменение дозы не требуется.

Эфавиренз. Эфавиренз, применявшийся 1 раз/сут в дозе 600 мг, в фазе устойчивого состояния фармакокинетики при совместном использовании с Аптивусом и ритонавиром в низкой дозе (500/200 мг) не оказывал существенного воздействия на значение AUC и максимальную концентрацию типранавира (отмечалось уменьшение этих показателей, соответственно, на 8.3% и 2.9%). Аптивус, применявшийся вместе с низкой дозой ритонавира, существенно не влиял на значение AUC и минимальную концентрацию эфавиренза.

Ингибиторы протеазы

Алтренавир, атазанавир, лопинавир, саквинавир. Одновременное использование Аптивуса и низкой дозы ритонавира с ингибиторами протеазы ампренавиром, атазанавиром, лопинавиром или саквинавиром (каждый из них применялся вместе с низкой дозой ритонавира) приводил к существенному снижению концентрации ингибиторов протеазы в плазме. Комбинация вышеперечисленных ингибиторов протеазы с Аптивусом/ритонавиром не рекомендуется.

У пациентов, получающих комбинацию Аптивуса и ампренавира (оба препарата используются вместе с низкой дозой ритонавира), может увеличиваться риск повышения уровня печеночных . трансаминаз. Если данная комбинированная терапия считается абсолютно необходимой, изменение дозы не рекомендуется.

Данные о взаимодействии Аптивуса и низкой дозы ритонавира с другими ингибиторами протеазы (кроме указанных выше) в настоящее время отсутствуют.

Антагонисты α₁-адренорецепторов

Альфузозин. Одновременное применение типранавира и альфузозина приводит к увеличению концентрации альфузозина и может вызывать гипотензию.

Противосудорожные средства

Карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин должны использоваться в комбинации с Аптивусом/ритонавиром с осторожностью. Одновременное использование карбамазепина в дозе 200 мг/сут с Аптивусом/ритонавиром приводило к увеличению концентрации карбамазепина в плазме и к уменьшению минимальной концентрации типранавира, что может быть причиной снижения его эффективности.

Противогрибковые препараты

Флуконазол. Аптивус, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, существенно не влияет на фармакокинетику флуконазола в период устойчивого состояния. Флуконазол повышает значение AUC и минимальной концентрации типранавира, соответственно, на 56% и 104%. Изменение дозы не требуется. Не рекомендуется применение флуконазола в дозе более 200 мг/сут.

Итраконазол и кетоконазол. Аптивус, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, может увеличивать концентрацию кетоконазола или итраконазола. Итраконазол и кетоконазол должны использоваться с осторожностью при совместном применении с Аптивусом/ритонавиром. Не рекомендуется применение итраконазола и кетоконазола в дозе более 200 мг/сут.

Вориконазол. Вследствие большого числа систем изоферментов CYP, участвующих в метаболизме вориконазола, предсказать его взаимодействие с Аптивусом, применяемым совместно с низкой дозой ритонавира, затруднительно.

Антиподагрические препараты

Колхицин. Лечение подагрического приступа: применение колхицина у пациентов, получающих Аптивус/ритонавир, осуществляется следующим образом: 0.6 мг однократно, затем через 1 ч 0.3 мг. Прием колхицина может повторяться не ранее чем через 3 дня.

Антагонисты рецепторов к эндотелину

Бозентан. У пациентов, получающих Аптивус/ритонавир в течение как минимум 10 дней, начальная доза бозентана должна составлять 62.5 мг и приниматься каждый день или через день в зависимости от индивидуальной переносимости. У пациентов, еще не получающих Аптивус/ритонавир, прием бозентана должен прекращаться как минимум за 36 ч до начала применения Аптивуса/ритонавира. После начала применения Аптивуса/ритонавира в течение как минимум, 10 дней прием бозентана возобновляется в дозе 62.5 мг каждый день или через день в зависимости от индивидуальной переносимости.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Аторвастатин, симвастатин, ловастатин. Ингибиторы гидроксиметилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы, симвастатин и ловастатин, метаболизируются при активном участии изоферментов цитохрома CYP3A4. Одновременное использование этими препаратами Аптивуса и низкой дозы ритонавира не рекомендуется вследствие повышенного риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Если Аптивус вместе с низкой дозой ритонавира применяется совместно с аторвастатином, который метаболизируется с меньшим участием CYP3A4, необходимо соблюдать осторожность и использовать аторвастатина в наименьших дозах. Необходимо принимать во внимание возможность применения других ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы (кроме аторвастатина), таких как правастатин, флувастатин или розувастатин.

Розувастатин и правастатин. Аптивус (вместе с низкой дозой ритонавира) увеличивает значение AUC розувастатина на 37% и максимальную концентрацию розувастатина на 123%. Одновременное применение Аптивуса/ритонавира и розувастатина следует начинать с наименьшей дозы розувастатина (5 мг/сут), повышая ее постепенно в зависимости от эффекта лечения и проводя тщательное клиническое мониторирование в отношении побочных явлений розувастатина таким образом, как это указано в инструкции по его применению.

Учитывая сходство в выведении правастатина и розувастатина, применение правастатина также рекомендуется начинать с наименьшей дозы (10 г/сут), тщательно наблюдая за побочными явлениями в соответствии с инструкцией по применению правастатина.

Ингаляционные бета-агонисты

Салметерол. Одновременное применение Аптивуса/ритонавира не рекомендуется. Комбинация этих препаратов может повышать риск нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, вызываемых салметеролом, в том числе удлинение интервала QT, сердцебиение и синусовую тахикардию.

Индукторы изоферментов CYP

Рифабутин. Аптивус (применяемый вместе с низкой дозой ритонавира) увеличивает концентрацию рифабутина в плазме не более, чем в 3 раза, а концентрацию 25-О-дезацетил-рифабутина (активного метаболита) не более, чем в 20 раз. Рифабутин увеличивает минимальную концентрацию типранавира на 16%. Рекомендуется уменьшение обычной дозы рифабутина (300 мг/сут), по крайней мере, на 75% (например, 150 мг через день или три раза в неделю). Пациенты, получающие рифабутин совместно с Аптивусом/ритонавиром, должны тщательно наблюдаться в отношении возможных неблагоприятных явлений, связанных с терапией рифабутином. Может оказаться необходимым дальнейшее снижение дозы.

Рифампицин (рифампин). Одновременное применение Аптивуса и рифампцина (рифампина) противопоказано. При одновременном применении ингибиторов протеазы, в том числе Аптивуса с рифампицином (рифампииом) ожидается значительное снижение концентраций ингибитора протеазы. Снижение уровней типранавира до субоптимальных значений может привести к утрате вирусологического эффекта и к развитию устойчивости вируса к Аптивусу или ко всей группе ингибиторов протеазы.

Ингибиторы изоферментов CYP

Кларитромицин. Аптивус, применяемый совместно с низкой дозой ритонавира, увеличивает значение AUC и минимальную концентрацию кларитромицина, соответственно, на 19% и 68%, и уменьшает значение AUC активного метаболита кларитромицина более чем на 95%. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Кларитромицин увеличивает минимальную концентрацию типранавира более чем на 100%. Это существенное увеличение может быть клинически значимым. Пациенты, использующие кларитромицин в дозах, превышающих 500 мг 2 раза/сут, должны тщательно наблюдаться в отношении признаков токсичности. У пациентов с нарушениями функции! почек должны приниматься во внимание следующие изменения дозы: если клиренс креатинина составляет 30-60 мл/мин, доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%; если клиренс креатинина составляет менее 30 мл/мин, доза кларитромицина должна быть уменьшена на 75%. У пациентов с нормальной функцией почек изменений дозы не требуется.

Аналог нуклеозидов - ингибитор ДНК-полимеразы

Валацикловир. Одновременное применение валацикловира с Аптивусом/ритонавиром не сопровождалось клинически значимыми влияниями на фармакокинетику. Поэтому данные препараты могут применяться совместно без коррекции дозы.

Пероральные контрацептивные средства/эстрогены

Аптивус, применяемый вместе с низкой дозой ритонавира, снижает значение AUC и максимальную концентрацию этинилэстрадиола на 150%, но существенно не изменяет фармакокинетику норэтиндрона. В случае применения пероральных контрацептивов, основу которых составляют эстрогены, совместно с Аптивусом и ритонавиром в низкой дозе должны использоваться, альтернативные или дополнительные противозачаточные меры. Пациентки, использующие заместительную гормональную терапию, должны наблюдаться с целью выявления признаков дефицита эстрогенов. У женщин, принимающих эстрогены, может повышаться риск возникновения сыпи, не относящейся к разряду серьезных осложнений.

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5

Тадалафил. Одновременное применение тадалафила с Аптивусом и ритонавиром в-низкой дозе уже после первого приема Аптивуса/ритонавира приводило к увеличению воздействия тадалафила в 2.3 раза, хотя в период устойчивого состояния-
фармакокинетики Аптивуса/ритонавира изменений, воздействия тадалафила не отмечалось. Если тадалафил используется во время приема первой дозы Аптивуса/ритонавира, необходимо применение тадалафила в самой низкой дозе. Но после 7-10 дней приема Аптивуса/ритонавира, когда достигается устойчивое состояние фармаконетики типранавира и ритонавира, доза тадалафила может увеличиваться (если это клинически необходимо).

Силденафил. Безопасная и эффективная доза этого препарата в случае совместного применения с Аптивусом/ритонавиром не установлена. Существует вероятность возникновения нежелательных реакций; вызываемых силденафилом (к которым относится нарушение зрения, гипотензия, приапизм и обморок).

Ингибиторы протоновой помпы

Омепразол. Аптивус, применяемый совместно с низкой дозой ритонавира, уменьшает значения AUC и максимальной концентрации омепразола соответственно на 71% и на 73%. Существенных клинических изменений свойств типранавира/ритонавира в период устойчивого состояния фармакокинетики не отмечается. При использовании омепразола совместно с Аптивусом и ритонавиром может потребоваться увеличение дозы омепразола.

Препараты растительного происхождения

Препараты растительного происхождения, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, не должны применяться одновременно с Аптивусом и ритонавиром. В случае комбинации экстракта зверобоя продырявленного с ингибиторами протеазы, в том числе с Аптивусом, ожидается значительное снижение концентрации ингибитора протеазы. Снижение уровня типранавира до субоптимальных значений может привести к утрате вирусологического эффекта и к развитию устойчивости вируса к Аптивусу или ко всей группе ингибиторов протеазы.

Другие препараты

Бупренорфин/налоксон. Одновременное применение бупренорфина/налоксона с Аптивусом и ритонавиром не приводило к изменению клинического эффекта бупренорфина/налоксона. При использовании этой комбинации препаратов минимальная концентрация типранавира снижалась на 39%. Клиническое значение такого изменения концентрации типранавира в плазме неизвестно.

Бупропион. Аптивус, применявшийся совместно с ритонавиром в малых дозах, приводил в период устойчивого состояния фармакокинетики к снижению значений максимальной концентрации и AUC бупропиона примерно на 50%. При использовании комбинации этих трех препаратов необходим тщательный клинический контроль.

Наркотические анальгетики (метадон, меперидин). Совместное применение Аптивуса и низкой дозы ритонавира с однократной дозой метадона приводит к уменьшению максимальной концентрации метадона примерно на 50%. Поэтому необходимо наблюдение пациентов в плане развития синдрома отмены опиатов. Может потребоваться увеличение дозы метадона. Ожидается, что Аптивус в сочетании с низкой дозой ритонавира будет приводить к уменьшению концентрации меперидина и к увеличению концентрации метаболита нормеперидина. Повышение дозы и длительное использование меперидина совместно с Аптивусом и низкой дозой ритонавира не рекомендуются вследствие увеличения концентрации метаболита нормеперидина, который оказывает анальгетическое действие и стимулирующее влияние на ЦНС (в том числе вызывает судороги).

Мидазолам. Одновременное использование мидазолама. для приема внутрь и Аптивуса/ритонавира противопоказано. Ритонавир является активным ингибитором изофермента CYP3A и поэтому влияет на фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся с помощью этого изофермента. Концентрация мидазолама, применявшегося однократно внутривенно совместно с Аптивусом/ритонавиром (в период устойчивого состояния фармакокинетики), повышалась в 2.8 раза. Если Аптивус/ритонавир применяется совместно с парентерально используемым мидазоламом, необходимо тщательное мониторирование пациентов в отношении угнетения дыхания и/или удлинения седативного действия; следует принимать во внимание возможное изменение дозы.

Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус). При использовании этих препаратов совместно с Аптивусом/ритонавиром рекомендуется мониторирование концентрации иммунодепрессантов.

Варфарин и другие пероральные антикоагулянты. Результат совместного применения Аптивуса/ритонавира и S-варфарина характеризовался увеличением воздействия S-варфарина на 18% после использования первой дозы Аптивуса/ритонавира,. и уменьшением воздействия S-варфарина на 12% в период устойчивого состояния фармакокинетики Аптивуса/ритонавира. В случае комбинированного применения этих лекарственных препаратов рекомендуется клинический и биологический (определение MHO) контроль.

Теофиллин. Аптивус/ритонавир могут снижать концентрацию теофиллина, что, в свою очередь, может потребовать увеличение дозы теофиллина.

Дезипрамин. Аптивус, применяемый с.низкой дозой ритонавира, может повышать концентрацию дезипрамина. Рекомендуется уменьшение дозы дезипрамина и мониторирование его концентрации.

Лоперамид. Фармакокинетический анализ показал, что при совместном применении Аптивуса/ритонавира значения AUC и максиамальной концентрации лоперамида снижались, соответственно, на 51% и 61%, a минимальная концентрация типранавира снижалась на 26%. Клиническая значимость этих изменений неизвестна.

Дисульфирам/метронидазол

В мягких желатиновых капсулах Аптивуса содержится спирт, который может вызывать дисульфирамоподобные реакции в случае совместного применения с дисульфирамом или другими препаратами, вызывающими эту реакцию (например, с метронидазолом).

Флутиказона пропионат

В постмаркетинговых исследованиях сообщалось, что при использовании ритонавира у пациентов, получавших флутиказона пропионат ингаляционно или интраназально отмечались системные эффекты кортикостероидов, включая синдром Кушинга и супрессию функции надпочечников. Поэтому совместное применение флутиказона пропионата и Аптивуса/ритонавира не рекомендуется, если только потенциальная польза для пациента не превышает риск системных побочных эффектов кортикостероидов.

Тразодон

Одновременное использование тразодона с Аптивусом и низкой дозой ритонавира может увеличить концентрацию тразодона в плазме. После одновременного применения тразодона и ритонавира наблюдались такие побочные эффекты, как тошнота, головокружение, гипотензия и обморок. При использовании тразодона в комбинации с Аптивусом/ритонавиром необходимо соблюдать осторожность и рассмотреть возможность применения меньшей дозы тразодона.

Фармакодинамическое взаимодействие

Калийсберегающие диуретики и препараты калия: учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, эплеренон не следует назначать пациентам, получающим калийсберегающие диуретики и препараты калия (см. раздел "Противопоказания"). Калийсберегающие диуретики могут усилить эффекты гипотензивных средств и других диуретиков.

Препараты, содержащие литий: взаимодействие эплеренона с препаратами лития не изучалось. Однако у пациентов, получавших препараты лития в сочетании с диуретиками и ингибиторами АПФ, описаны случаи повышения концентрации и интоксикации литием. Если подобная комбинация необходима, целесообразно контролировать концентрацию лития в плазме крови (см. раздел "Особые указания").

Циклоспорин, такролимус: циклоспорин и такролимус могут вызвать нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. Если во время лечения эплереноном потребуется назначение циклоспорина или такролимуса, рекомендуется тщательно контролировать содержание калия в сыворотке крови и функцию почек (см. раздел "Особые указания").

НПВП: лечение НПВП может привести к острой почечной недостаточности за счет прямого подавления клубочковой фильтрации, особенно у пациентов группы риска (пожилые пациенты и/или пациенты с дегидратацией). При совместном применении этих средств до начала и во время лечения необходимо обеспечивать адекватный водный режим и контролировать функцию почек.

Триметоприм: одновременное применение триметоприма с эплереноном повышает риск развития гиперкалиемии. Рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у пациентов с почечной недостаточностью и у пожилых пациентов.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II: при применении эплеренона с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II следует тщательно контролировать содержание калия сыворотки крови. Подобная комбинация может привести к увеличению риска развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. у пожилых пациентов. Не следует применять тройную комбинацию ингибитора АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II с эплереноном.

Альфа₁-адреноблокаторы (празозин, альфузозин): при одновременном применении альфа₁-адреноблокаторов с эплереноном может усилиться антигипертензивное действие и/или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии, в связи с чем, рекомендуется контроль АД, особенно при изменении положения тела.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен: при одновременном применении этих средств с эплереноном может усилиться антигипертензивный эффект или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии.

Глюкокортикоиды, тетракозактид: одновременное применение этих средств с эплереноном может привести к задержке натрия и жидкости.

Фармакокинетическое взаимодействие

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что эплеренон не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором гликопротеина Р.

Дигоксин: AUC дигоксина при одновременном применении с эплереноном увеличивается на 16% (90% ДИ: 4%-30%). Необходимо соблюдать осторожность, если дигоксин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

Варфарин: клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с варфарином не выявлено. Необходимо соблюдать осторожность, если варфарин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

Субстраты изофермента CYP3A4: в специальных исследованиях признаков фармакокинетического взаимодействия эплеренона с субстратами изофермента CYP3A4, например, мидазоламом и цизапридом, выявлено не было.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4: при применении эплеренона со средствами, ингибирующими изофермент CYP3A4, возможно значимое фармакокинетическое взаимодействие. Мощный ингибитор изофермента CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 раза/сут) вызывал увеличение AUC эплеренона на 441%. Одновременное применение эплеренона с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон, противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Слабые и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: одновременное применение с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом сопровождалось значимым фармакокинетическим взаимодействием (степень увеличения AUC варьировала от 98% до 187%). При одновременном применении этих средств с эплереноном доза последнего не должна превышать 25 мг/сут (см. раздел "Режим дозирования").

Индукторы изофермента CYP3A4

Одновременный прием препаратов, содержащих зверобой продырявленный (St John's Wort, мощный индуктор изофермента CYP3A4) с эплереноном вызывал снижение AUC последнего на 30%. При применении более мощных индукторов изофермента CYP3A4, таких как рифампицин, возможно более выраженное снижение AUC эплеренона. Учитывая возможное снижение эффективности эплеренона, одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP3A4 (рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, препаратов, содержащих зверобой продырявленный) не рекомендуется (см. раздел "Особые указания").

Антациды: на основании фармакокинетического клинического исследования значительного взаимодействия антацидов с эплереноном при их одновременном применении не предполагается.

Специфические симптомы передозировки неизвестны. Предположительно, передозировка может привести к увеличению частоты и тяжести побочных эффектов.

Лечение: антидот не известен. Лечение передозировки должно состоять в применении общих мер поддерживающего характера, включая удаление неабсорбировавшегося препарата из ЖКТ, путем промывания желудка и назначения активированного угля.

Случаев передозировки эплеренона у человека не описано.

Симптомы: наиболее вероятными проявлениями передозировки могут быть снижение АД и гиперкалиемия.

Лечение: при чрезмерном снижении АД необходимо назначить поддерживающее лечение. В случае развития гиперкалиемии показана стандартная терапия. Эплеренон не удаляется при гемодиализе. Установлено, что эплеренон активно связывается с активированным углем.