Арава и Омепразол

• в качестве базисного препарата для лечения взрослых больных с активной формой ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов;
• активная форма псориатического артрита.

Для приема внутрь

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения (в т.ч. ассоциированная с Helicobacter pylori), рефлюкс-эзофагит, синдром Золлингера-Эллисона, эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, связанные с приемом НПВС.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у детей старше 2 лет, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ассоциированная с Helicobacter pylori (в составе комбинированной терапии), у детей старше 4 лет.

Для в/в введения

Омепразол для в/в введения показан в качестве альтернативы пероральной.

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; эрозивно-язвенные поражения желудка, связанные с приемом НПВС; эрозивно-язвенные поражения двенадцатиперстной кишки, связанные с приемом НПВС; стрессовые язвы; симптоматическая гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; рефлюкс-эзофагит; синдром Золлингера-Эллисона; профилактика аспирации содержимого желудка в дыхательные пути во время общей анестезии (синдром Мендельсона).

Применение препарата должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита.

При ревматоидном артрите в начале лечения препарат назначают в нагрузочной дозе 100 мг (в форме таблеток 100 мг) 1 раз/сут в течение 3 дней. Однако исключение применения нагрузочной дозы может снизить риск развития побочных реакций (особенно со стороны ЖКТ и влияние на активность печеночных ферментов в крови). Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг 1 раз/сут. При приеме поддерживающей дозы 20 мг 1 раз/сут сразу с начала лечения (то есть без приема нагрузочной дозы) эффективность препарата при ревматоидном артрите не уменьшалась. В случае плохой переносимости дозы 20 мг возможно снижение дозы до 10 мг 1 раз/сут (в форме таблеток 10 мг или 20 мг).

При псориатическом артрите в начале лечения препарат назначают в нагрузочной дозе 100 мг 1 раз/сут в течение 3 дней. Поддерживающая доза составляет 20 мг 1 раз/сут.

При обоих показаниях терапевтический эффект обычно проявляется через 4 недели и может нарастать в дальнейшем до 4-6 месяцев. Терапия обычно проводится в течение длительного времени.

Не требуется коррекции дозы для пациентов старше 65 лет.

Имеющегося в настоящее время опыта недостаточно, чтобы дать специальные рекомендации по режиму дозирования у пациентов с нарушением функции почек. Следует учитывать, что активный метаболит лефлуномида A771726 имеет высокое сродство к белкам.

Пациенты с нарушениями функции печени: рекомендации по коррекции дозы или отмене препарата в зависимости от выраженности или стойкости повышения активности АЛТ на фоне приема препарата приведены в разделе "Особые указания".

Препарат принимают внутрь, запивая небольшим количеством воды (содержимое капсулы нельзя разжевывать). При возникновении трудностей с проглатыванием целой капсулы, можно проглотить ее содержимое после вскрытия или рассасывания капсулы, а также можно смешать содержимое капсулы со слегка подкисленной жидкостью (соком, йогуртом) и использовать полученную суспензию в течение 30 мин. Не следует принимать одновременно с молоком или газированной водой.

Для капсул 10 мг

Рекомендуемая доза составляет 1 капс. 1 раз/сут (желательно утром, натощак).

Уменьшение выраженности симптомов обычно отмечается после 2-3 дней регулярного применения препарата. У большинства пациентов изжога полностью исчезает в течение 7 дней. После полного исчезновения симптомов лечение следует прекратить.

Лечение без наблюдения врача проводят в течение 14 последовательных дней.

Для капсул 20 мг

Взрослые

Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки

Пациентам с активной язвой двенадцатиперстной кишки рекомендуется принимать Омепразол Зентива 20 мг 1 раз/сут. Препарат обеспечивает быстрое устранение симптомов. У большинства пациентов заживление язвы наступает в течение 2 недель. В тех случаях, когда в течение 2 недель полное заживление язвы не наступает, заживление достигается при последующем 2-недельном применении препарата Омепразол Зентива.

Пациентам с язвой двенадцатиперстной кишки, слабо восприимчивой к лечению, обычно назначают Омепразол Зентива 40 мг 1 раз/сут. Заживление язвы обычно наступает в течение 4 недель.

Для предотвращения рецидивов пациентам с язвой двенадцатиперстной кишки рекомендуют Омепразол Зентива 20 мг 1 раз/сут. В случае необходимости дозу можно увеличить до 40 мг 1 раз/сут.

Язвенная болезнь желудка

Рекомендуемая доза препарата Омепразол Зентива составляет 20 мг 1 раз/сут. Препарат обеспечивает быстрое устранение симптомов. У большинства пациентов излечение наступает в течение 4 недель. В тех случаях, когда после первого курса применения препарата полное заживление не наступает, обычно назначают повторный 4-недельный курс лечения, в течение которого достигается заживление.

Пациентам с язвой желудка, слабо восприимчивой к лечению, препарат обычно назначают в дозе 40 мг 1 раз/сут. Заживление обычно достигается в течение 8 недель.

Для предотвращения рецидивов пациентам с язвой желудка рекомендуется доза 20 мг 1 раз/сут. В случае необходимости дозу можно увеличить до 40 мг 1 раз/сут.

НПВП-ассоциированные язвы желудка или эрозии двенадцатиперстной кишки

При наличии НПВП-ассоциированных язв желудка, двенадцатиперстной кишки или гастродуоденальных эрозиях у пациентов с продолжающейся терапией НПВП или после ее окончания рекомендуемая доза препарата составляет 20 мг 1 раз/сут. Препарат обеспечивает быстрое устранение симптомов, у большинства пациентов излечение наступает в течение 4 недель. У тех пациентов, у которых не произошло излечение в течение периода исходной терапии, заживление обычно достигается при повторном 4-недельном применении препарата.

При язвах двенадцатиперстной кишки, эрозиях и симптомах диспепсии, связанных с приемом НПВП, рекомендована доза препарата 20 мг 1 раз/сут.

Эрадикация Helicobacter pylori

Наиболее часто используют следующие комбинации трехкомпонентной схемы лечения:

• омепразол 20 мг + амоксициллин 1000 мг + кларитромицин 500 мг по 2 раза/сут, утром и вечером;
• омепразол 20 мг + метронидазол 400 мг + кларитромицин 250 мг по 2 раза/сут, утром и вечером;
• омепразол 20 мг + метронидазол 400 мг + кларитромицин 500 мг по 2 раза/сут, утром и вечером;
• омепразол 40 мг 1 раз/сут + амоксициллин 500 мг 3 раза/сут + метронидазол 400 мг 3 раза/сут.

Курс терапии составляет 7 дней.

Для проведения 2-недельного курса двойной терапии применяются следующие комбинации:

• омепразол 20-40 мг + амоксициллин 750 мг по 2 раза/сут;
• омепразол 40 мг 1 раз/сут + кларитромицин 500 мг 3 раза/сут или амоксициллин 750-1500 мг 2 раза/сут;

В тех случаях, когда после прохождения курса лечения проба на Helicobacter pylori остается положительной, курс лечения может быть повторен.

Рефлюкс-эзофагит

Рекомендуемая доза - по 1 капс. препарата Омепразол Зентива 20 мг 1 раз/сут. Препарат обеспечивает быстрое устранение симптомов. У большинства пациентов излечение наступает в течение 4 недель. В тех случаях, когда после первого курса применения препарата полное излечение не наступает, обычно назначают повторный 4-недельный курс лечения, в течение которого достигается излечение.

Пациентам с тяжелой формой рефлюкс-эзофагита рекомендуется Омепразол Зентива в дозе 40 мг 1 раз/сут; излечение обычно наступает в течение 8 недель.

Пациентам с рефлюкс-эзофагитом в стадии ремиссии назначают препарат Омепразол Зентива 20 мг 1 раз/сут в виде длительных курсов поддерживающей терапии. В случае необходимости дозу можно увеличить до 40 мг.

Симптоматическая гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

Рекомендуемая доза препарата Омепразол Зентива - 20 мг 1 раз/сут. Препарат обеспечивает быстрое устранение симптомов. Не исключается индивидуальный подбор дозы. Если после 4 недель лечения симптомы не исчезают, рекомендуется дополнительное обследование пациента.

Диспепсия, связанная с повышенной выработкой соляной кислоты

Для облегчения болей и/или устранения ощущений дискомфорта в эпигастральной области, с изжогой или без изжоги, назначают препарат Омепразол Зентива 20 мг 1 раз/сут. Если после 4 недель лечения симптомы не исчезают, рекомендуется дополнительное обследование пациента.

Синдром Золлингера-Эллисона

Пациентам с синдромом Золлингера-Эллисона препарат назначают в индивидуальной дозировке. Лечение продолжают по клиническим показаниям настолько долго, насколько это необходимо. Рекомендуемая начальная доза препарата - 60 мг ежедневно. У пациентов с тяжелой формой заболевания, а также в тех случаях, когда другие терапевтические методы не привели к желаемому результату, применение препарата было эффективным в более 90% случаев при назначении в дозе 20-120 мг ежедневно. В тех случаях, когда суточная доза препарата превышает 80 мг, дозу следует делить на 2 части и принимать 2 раза/сут.

У детей в возрасте старше 2 лет и с массой тела >20 кг рекомендуемая доза препарата составляет 20 мг 1 раз/сут. При необходимости дозу можно увеличить до 40 мг 1 раз/сут.

Продолжительность лечения при рефлюкс-эзофагите составляет 4-8 недель.

Продолжительность лечения при симптоматической терапии изжоги и отрыжки кислым при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни составляет 2-4 недели. Если при применении омепразола в течение 2-4 недель симптомы заболевания не исчезают, рекомендуется дальнейшее обследование.

У детей в возрасте старше 4 лет и подростков для лечения язвы двенадцатиперстной кишки, вызванной Н. pylori, при выборе антибиотика для соответствующей комбинированной терапии необходимо учитывать индивидуальную переносимость препаратов пациентом. Препараты следует назначать в соответствии с характером устойчивости и руководствами по лечению, принятыми в данной стране, на региональном уровне, а также на местном уровне, с учетом продолжительности лечения (чаще всего 7 дней, иногда 14 дней) и соответствующего применения антибактериальных препаратов. Лечение должно осуществляться под контролем специалиста.

Рекомендуется использование следующих доз:

Особые группы пациентов

У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

У пациентов с нарушением функции печени обычно достаточно применение суточной дозы 10-20 мг.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) коррекция дозы не требуется.

• нарушения функции печени;
• тяжелые иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД);
• выраженные нарушения костномозгового кроветворения или выраженная анемия, лейкопения, тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита и псориатического артрита);
• тяжелые, неконтролируемые инфекции;
• почечная недостаточность средней и тяжелой степени (из-за малого опыта клинического применения);
• выраженная гипопротеинемия (в т.ч. при нефротическом синдроме);
• беременность;
• период лактации (период грудного вскармливания);
• детородный возраст у женщин, не собирающихся или неспособных пользоваться надежными способами контрацепции в период лечения лефлуномидом, и затем до тех пор, пока плазменный уровень активного метаболита остается выше 0.02 мг/л;
• мужчины, собирающиеся зачать ребенка (они должны быть предупреждены о возможном неблагоприятном влиянии лефлуномида на сперматозоиды будущего отца) (Во время лечения лефлуномидом необходимо использовать надежные способы контрацепции);
• возраст пациентов менее 18 лет (отсутствие данных по эффективности и безопасности в этой группе больных);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью:

• пациенты с интерстициальными заболеваниями легких (повышенный риск развития интерстициального поражения легких);
• пациенты анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией и нарушениями костномозгового кроветворения в анамнезе; пациенты, недавно получавшие или получающие одновременно с лефлуномидом лекарственные препараты с иммуносупрессивным или гематотоксическим действием; пациенты с не связанными с ревматоидным артритом значимыми отклонениями от нормы гематологических показателей до начала лечения лефлуномидом (требуется частый гематологический контроль);
• возраст более 60 лет, одновременное применение других нейротоксических препаратов и сахарный диабет (повышенный риск развития периферической невропатии);
• почечная недостаточность легкой степени (КК менее 80 мл/мин, но более 50 мл/мин) (ограниченный опыт клинического применения).

Для приема внутрь

Повышенная чувствительность к омепразолу, замещенным бензимидазолам; совместное применение с эрлотинибом, позаконазолом, кларитромицином у пациентов с печеночной недостаточностью, препаратами зверобоя продырявленного; период грудного вскармливания.

Детский возраст до 18 лет, за исключением: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у детей старше 2 лет и с массой тела более 20 кг; язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ассоциированная с Helicobacter pylori - у детей старше 4 лет и с массой тела более 31 кг.

С осторожностью: остеопороз, значительная спонтанная потеря массы тела, частая рвота, дисфагия, рвота с кровью или мелена, а также при наличии язвы желудка (или подозрении на язву желудка), беременность.

Для в/в введения

Повышенная чувствительность к омепразолу, другим замещенным бензимидазолам; детский и подростковый возраст до 18 лет; одновременный прием с эрлотинибом, позаконазолом, нелфинавиром, атазанавиром и препаратами зверобоя продырявленного; одновременное применение с кларитромицином у пациентов с печеночной недостаточностью.

С осторожностью: остеопороз, печеночная недостаточность, дефицит витамина В₁₂, беременность, период грудного вскармливания. Одновременное применение с клопидогрелом, итраконазолом, варфарином, цилостазолом, диазепамом, фенитоином, саквинавиром, такролимусом, кларитромицином, вориконазолом, рифампицином. Наличие следующих «тревожных» симптомов; значительное снижение массы тела, повторяющаяся рвота, рвота кровью (гематемезис), нарушение глотания, изменение цвета стула (дегтеобразный стул - мелена

Определение частоты побочных реакций: очень часто (> 1/10), часто (>1/100, но < 1/10), нечасто (> 1/1000, но < 1/100), редко (> 1/10 000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить частоту не представляется возможным).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражение слизистой оболочки полости рта (например, афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта), боли в животе, повышение активности печеночных трансаминаз (особенно АЛТ, реже - ГГТ и ЩФ), гипербилирубинемия; нечасто - нарушения вкусовых ощущений; редко - гепатит, желтуха/холестаз; очень редко - панкреатит, тяжелые поражения печени, такие как печеночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут быть фатальными.

Со стороны дыхательной системы: редко - интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальный пневмонит), с возможным летальным исходом.

Со стороны обмена веществ: часто - слабое повышение КФК, снижение массы тела; нечасто - гипокалиемия, слабая гиперлипидемия, незначительная гипофосфатемия; частота неизвестна - незначительное повышение уровня ЛДГ, гипоурикемия за счет урикозурического эффекта.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, парестезия; нечасто - беспокойство; очень редко - периферическая невропатия.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - тендосиновит и разрыв сухожилий (причинная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не установлена).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - усиленное выпадение волос, экзема, зуд, сухость кожных покровов; очень редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона (на настоящий момент причинную взаимосвязь с лечением лефлуномидом установить не удалось, но она не может быть и исключена); частота неизвестна - кожная красная волчанка, пустулезный псориаз или обострение псориаза.

Аллергические реакции: часто - легкая макуло-папулезная сыпь и другие виды сыпи; нечасто - крапивница; очень редко - серьезные анафилактические/анафилактоидные реакции, васкулит, в т.ч. кожный некротизирующий васкулит (из-за основного заболевания причинная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не может быть установлена).

Со стороны системы кроветворения: часто - лейкопения (лейкоциты > 2000/мкл); нечасто - анемия, небольшая тромбоцитопения (тромбоциты < 100 000/ мкл); редко - панцитопения (вероятно за счет антипролиферативного действия), лейкопения (лейкоциты < 2000/мкл), эозинофилия; очень редко - агранулоцитоз. Недавнее сопутствующее или последующее применение потенциально миелотоксичных препаратов может быть ассоциировано с большей степенью риска гематологических эффектов.

Со стороны половой системы: частота неизвестна - незначительное снижение концентрации спермы, общего числа сперматозоидов и их подвижности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - развитие тяжелых инфекций и сепсиса, которые могут быть фатальными. Лекарственные препараты с иммуносупрессивным действием могут делать пациента более восприимчивым к инфекциям, включая оппортунистические инфекции. Может незначительно возрасти частота возникновения ринита, бронхита и пневмонии.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: известно, что при использовании некоторых иммуносупрессивных препаратов увеличивается риск малигнизации, особенно риск развития лимфопролиферативных заболеваний.

Общие реакции: часто - астения.

Побочные эффекты омепразола обычно бывают незначительными и обратимыми. Возможно появление указанных ниже побочных эффектов, которые разделены по системно-органным классам в соответствии с классификацией Медицинского словаря по нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Для указания частоты встречаемости побочных эффектов была использована классификация ВОЗ: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%), неизвестная частота (по имеющимся данным определить частоту встречаемости побочного эффекта не представляется возможным).

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения; очень редко - агранулоцитоз, панцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности (например, лихорадка, ангионевротический отек, анафилактическая реакция/анафилактический шок).

Со стороны обмена веществ: редко — гипонатриемия; неизвестная частота — гипомагниемия.

Психические нарушения: нечасто - бессонница; редко - возбуждение, спутанность сознания, депрессия; очень редко - агрессия, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезии, сонливость; редко - нарушение вкуса.

Со стороны органа зрения: редко - нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - головокружение.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, запор, тошнота, рвота, метеоризм, боль в животе; нечасто - повышение активности печеночных ферментов; редко - сухость во рту, стоматит, кандидоз ЖКТ, гепатит (с желтухой или без); очень редко - печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов с заболеваниями печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - дерматит, зуд, сыпь, крапивница; редко - алопеция, фотосенсибилизация; очень редко - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - переломы бедра, костей запястья и позвонков; редко - артралгия, миалгия; очень редко - мышечная слабость.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - интерстициальный нефрит.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень редко - гинекомастия.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: нечасто - недомогание, периферические отеки; редко - повышенная потливость.

Сообщалось о случаях образования желудочных гландулярных кист во время длительного лечения ингибиторами протонового насоса (следствие ингибирования секреции соляной кислоты, носит доброкачественный обратимый характер).

Базисный противоревматический препарат. Оказывает антипролиферативное, иммуномодулирующее (иммуносупрессивное) и противовоспалительное действие. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротат-дегидрогеназу и оказывает антипролиферативное действие. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротат дегидрогеназой, чем объясняется его свойство ингибировать этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита.

Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (CB-25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.

Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит.

Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита и псориатического артрита.

Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 мес.

Омепразол - противоязвенный препарат, ингибитор фермента Н⁺/К⁺-аденозинтрифосфат (АТФ)-фазы. Тормозит активность Н⁺/К⁺ - аденозинтрифосфат (АТФ-фазы (Н⁺/К⁺-аденозинтрифосфат (АТФ)-фазы, она же - "протонный насос" или "протоновый насос") в париетальных клетках желудка, тем самым блокирует перенос ионов водорода и заключительную стадию синтеза соляной кислоты в желудке. Омепразол является пролекарством. В кислой среде канальцев париетальных клеток омепразол превращается в активный метаболит сульфенамид, который ингибирует мембранную Н⁺/К⁺- аденозинтрифосфат (АТФ)-фазу, соединяясь с ней за счет дисульфидного мостика. Этим объясняется высокая избирательность действия омепразола именно на париетальные клетки, где имеется среда для образования сульфенамида. Биотрансформация омепразола в сульфенамид происходит быстро (через 2-4 мин). Сульфенамид является катионом и не подвергается абсорбции.

Омепразол подавляет базальную и стимулированную любым раздражителем секрецию соляной кислоты на заключительной стадии. Снижает общий объем желудочной секреции и угнетает выделение пепсина. У омепразола обнаружена гастропротекторная активность, механизм которой не ясен. Не влияет на продукцию внутреннего фактора Касла и на скорость перехода пищевой массы из желудка в двенадцатиперстную кишку. Омепразол не действует на ацетилхолиновые и гистаминовые рецепторы.

Капсулы Омепразола содержат микрогранулы, покрытые оболочкой, постепенное высвобождение и начало действия омепразола начинается через 1 час после приема, достигает максимума через 2 часа, сохраняется в течение 24 часов и более. Ингибирование 50% максимальной секреции после однократного приема 20 мг препарата продолжается 24 часа.

Однократный прием в сутки обеспечивает быстрое и эффективное угнетение дневной и ночной желудочной секреции, достигающее своего максимума через 4 дня лечения. У больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки прием 20 мг омепразола поддерживает рН=3 внутри желудка в течение 17 часов. После прекращения приема препарата секреторная активность полностью восстанавливается через 3-5 сут.

Всасывание и распределение

При приеме внутрь абсорбируется от 82% до 95% препарата. Лефлуномид можно принимать вместе с пищей. Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726 (первичный метаболизм в кишечной стенке и метаболизм при "первом прохождении" через печень). В плазме, моче или кале были замечены лишь следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом является А771726, ответственный за основные свойства препарата in vivo.

После однократно принятой дозы C_max А771726 определяется через 1-24 ч. Из-за очень длительного T_1/2 А771726 (около 2 недель) использовалась нагрузочная доза 100 мг в день в течение 3-х дней. Это позволило быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации А771726. Без нагрузочной дозы для достижения C_ss потребовался бы 2-месячный прием препарата. В исследованиях с многократным назначением препарата фармакокинетические параметры А771726 были дозозависимыми в диапазоне доз от 5 до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. При суточной дозе 20 мг средние плазменные концентрации A771726 при равновесном состоянии имели значение 35 мкг/мл.

В плазме происходит быстрое связывание А771726 с альбуминами. Несвязанная фракция А771726 составляет примерно 0.62%. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью.

Метаболизм

Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных, фракциях. Исследования взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) и рифампицином (неспецифическим индуктором цитохрома Р450) показали, что in vivo CYP-энзимы вовлечены в метаболизм лефлуномида только в незначительной степени.

Выведение

Выведение А771726 из организма медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/ч. Лефлуномид выводится с калом (вероятно за счет билиарной экскреции) и с мочой. T_1/2 составляет около 2 недель.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика А771726 у пациентов, находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе, подобна таковой у здоровых добровольцев.

Более быстрое выведение А771726 наблюдается у пациентов, находящихся на гемодиализе, что связано не с экстракцией препарата в диализат, а с вытеснением его из связи с белком. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 раза, конечный T_1/2 является подобным таковому у здоровых лиц, т.к. одновременно увеличивается V_d.

Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют.

Фармакокинетика у лиц младше 18 лет не изучалась.

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.

Всасывание

Омепразол быстро всасывается из ЖКТ, C_max в плазме достигается через 0.5-1 ч. Омепразол абсорбируется в тонкой кишке, обычно в течение 3-6 ч. Биодоступность после однократного применения внутрь составляет приблизительно 30-40%, после постоянного применения 1 раз/сут биодоступность увеличивается до 60%. Прием пищи не влияет на биодоступность омепразола.

Распределение

Показатель связывания омепразола с белками плазмы составляет около 95%, V_d составляет 0.3 л/кг. Омепразол не обладает кумулятивным эффектом.

Метаболизм

Омепразол полностью метаболизируется в печени. Основные изоферменты, участвующие в процессе метаболизма, CYP2C19 и CYP3A4. Учитывая высокую степень сродства омепразола к изоферменту CYP2C19 возможно его конкурентное взаимодействие с другими препаратами, в метаболизме которых участвует данный изофермент. Гидрокси-омепразол является главным метаболитом, образующимся под действием изофермента CYP2C19. Образующиеся метаболиты - сульфон и сульфид не оказывают значительного влияния на секрецию соляной кислоты.

Выведение

Т_1/2 составляет около 40 мин (30-90 мин). Около 80% выводится в виде метаболитов почками, а остальная часть - через кишечник.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста отмечено незначительное снижение метаболизма омепразола.

При хронической почечной недостаточности выведение снижается пропорционально снижению КК.

У пациентов с нарушенной функцией печени отмечается увеличение AUC.

Клинических исследований по оценке лефлуномида у беременных женщин не проводилось. Однако А771726 обладает тератогенным действием у животных (крысы, кролики) и может оказать вредное влияние на плод у человека.

Лефлуномид противопоказан беременным или женщинам детородного возраста, которые не пользуются надежной контрацепцией при лечении лефлуномидом и какое-то время после этого лечения (период ожидания или сокращенный период "отмывания"; см. ниже). Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения лефлуномидом.

Больных необходимо информировать, что как только наступает задержка менструации или если есть иная причина предполагать наступление беременности, они должны незамедлительно сообщить об этом врачу, чтобы сделать тест на беременность; в случае положительного теста на беременность врач должен обсудить с больной возможный риск, которому подвергается данная беременность. Возможно, что быстрое снижение уровня содержания активного метаболита в крови с помощью описанной ниже процедуры выведения препарата поможет при первой задержке менструации снизить риск, которому подвергается плод со стороны лефлуномида.

При приеме по неосторожности лефлуномида в I триместре беременности у пациенток с ревматоидным артритом с дальнейшей отменой препарата и проведением процедуры "отмывания" с колестирамином (см. ниже) значимые пороки развития были выявлены у 5.4% живых новорожденных в сравнении с 4.2% таковых в группе женщин с ревматоидным артритом, не принимавших лефлуномид и 4.2% таковых в группе здоровых беременных женщин, не принимавших лефлуномид.

Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть, рекомендуется следовать одной из нижеуказанных процедур, чтобы быть уверенными в том, что плод не будет подвержен воздействию токсичных концентраций А771726 (контрольная концентрация ниже 0.02 мг/л), т.к. по имеющимся данным концентрация активного метаболита в плазме менее 0,02 мг/л (0.02 мкг/мл) предполагает минимальный тератогенный риск.

Период ожидания

Можно ожидать, что концентрация А771726 в плазме крови может быть выше 0.02 мг/л в течение длительного периода. Считается, что его концентрация может стать меньше 0.02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом.

Первый раз концентрация А771726 в плазме крови измеряется по истечении двухлетнего периода ожидания.

После этого необходимо измерить концентрацию А771726 в плазме крови, как минимум, через 14 дней.

Процедура "отмывания"

После прекращения лечения лефлуномидом:

• колестирамин 8 г назначают 3 раза/сут в течение 11 дней;
• в качестве альтернативы 50 г активированного угля, измельченного в порошок, назначают 4 раза/сут в течение 11 дней.

Независимо от выбранной процедуры "отмывания" необходимо провести проверку двумя отдельными тестами с интервалом, как минимум, в 14 дней и подождать полтора месяца с того момента, когда концентрация препарата в плазме впервые будет зафиксирована ниже 0.02 мг/л, до момента оплодотворения.

Необходимо проинформировать женщин детородного возраста о том, что должно пройти 2 года после прекращения лечения лефлуномидом, прежде чем они могут пытаться забеременеть. Если 2-летний период ожидания при надежной контрацепции кажется необоснованным, можно посоветовать провести процедуру "отмывания" в профилактических целях. И колестирамин, и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестагенов, поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не дают стопроцентной гарантии в период "отмывания" с помощью колестирамина или активированного угля. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

В экспериментальных исследованиях на животных показано, что лефлуномид или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поэтому женщинам в период грудного вскармливания не следует назначать лефлуномид.

В зависимости от важности лечения для матери следует решить, будет ли проводиться грудное вскармливание или будет начато лечение лефлуномидом, при котором от грудного вскармливания следует отказаться.

Результаты исследований показали отсутствие побочного действия омепразола на здоровье беременных женщин, на плод или на новорожденного. Омепразол Зентива может применяться при беременности.

Омепразол выделяется с грудным молоком, однако при применении его в терапевтических дозах воздействие на ребенка маловероятно. Омепразол Зентива может применяться в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение препарата Омепразол Зентива 20 мг в детском возрасте до 2 лет и при массе тела <20 кг (при лечении рефлюкс-эзофагита, симптоматическом лечении изжоги и отрыжки кислым при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни); детском возрасте до 4 лет (при лечении язвы двенадцатиперстной кишки, вызванной H. pylori).

Противопоказано применение препарата Омепразол Зентива 10 мг в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Скорость метаболизма омепразола у пожилых пациентов несколько снижена, однако коррекция дозы не требуется.

Препарат Арава можно назначать только после тщательного медицинского обследования.

Перед началом лечения препаратом Арава необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато- и гематотоксическим действием.

Активный метаболит лефлуномида А771726 характеризуется длительным T_1/2 (от 1 до 4 недель), поэтому даже при прекращении лечения лефлуномидом могут возникнуть или сохраняться серьезные нежелательные эффекты (например, гепатотоксичность, гематотоксичность или тяжелые иммунологические/аллергические реакции). Если развивается серьезная побочная реакция, или если потребуется быстрое выведение из организма А771726 по какой-либо другой причине, следует назначить колестирамин или активированный уголь, как описано в разделе "Беременность и лактация", и при клинической необходимости продолжить или повторить прием одного из них.

При подозрении на тяжелые иммунологические/аллергические реакции типа синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла для достижения быстрого и эффективного очищения организма от этого метаболита может потребоваться более длительное применение колестирамина или активированного угля.

Вследствие длительного T_1/2 активного метаболита лефлуномида А771726 при переходе к приему другого базисного препарата (например, метотрексата) после лечения лефлуномидом необходимо проводить процедуру "отмывания".

Реакции cо стороны печени

Поскольку активный метаболит лефлуномида А771726 имеет высокое сродство к белкам, метаболизируется в печени и выводится с желчью, а также может оказывать гепатотоксическое действие применение лефлуномида у пациентов с нарушением функции печени противопоказано. У пациентов с заболеваниями печени применение лефлуномида не рекомендуется.

Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях со смертельным исходом, при лечении лефлуномидом. Большинство этих случаев наблюдалось в течение первых 6 мес терапии. Хотя не установлена причинная взаимосвязь этих нежелательных явлений с лефлуномидом, и в большинстве случаев имелось несколько дополнительных подозрительных факторов, точное выполнение рекомендаций по контролю лечения считается обязательным.

Необходимо определять активность АЛТ в крови до начала терапии препаратом Арава , затем, по крайней мере, 1-2 раза в месяц в течение первых 6 мес лечения и впоследствии через каждые 6-8 недель.

Рекомендации по коррекции режима дозирования или прекращению приема препарата в зависимости от выраженности и стойкости повышения активности АЛТ

При подтвержденном 2-3-кратном превышении ВГН активности АЛТ снижение дозы с 20 мг до 10 мг сут может позволить продолжить прием лефлуномида при условии тщательного контроля этого показателя.

Если при этом повышение активности АЛТ в 2-3 раза выше ВГН сохраняется или если имеется неподтвержденный подъем активности АЛТ, превышающий ВГН более чем в 3 раза, прием лефлуномида следует прекратить. Для более быстрого снижения концентрации А771726 следует назначить колестирамин или активированный уголь по схеме "отмывания" (как описано в разделе "Беременность и лактация").

На фоне применения препарата Арава пациентам рекомендуется воздержаться от употребления алкоголя из-за возможного дополнительного гепатотоксического действия.

Реакции со стороны системы кроветворения

У пациентов с ранее имевшимися анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушениями функции костного мозга или с риском подавления функции костного мозга возрастает риск возникновения гематологических нарушений.

Полный клинический анализ крови (включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов) следует проводить до начала терапии лефлуномидом, а также 1-2 раза в месяц в течение первых 6 мес лечения и затем каждые 6-8 недель.

Частый контроль гематологических показателей (общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу и количество тромбоцитов) должен проводиться в следующих случаях:

• у пациентов с недавно или одновременно принимающих иммуносупрессивные или гематотоксичные препараты, а также при приеме этих препаратов после окончания лечения лефлуномидом без периода "отмывания";
• у пациентов с наличием в анамнезе соответствующих отклонений со стороны крови;
• у пациентов с соответствующими изменениями в анализах крови до начала лечения, не связанными с воспалительными заболеваниями суставов.

В случае развития серьезных гематологических реакций, включая панцитопению, необходимо прекратить прием препарата Арава и любого другого сопутствующего препарата, подавляющего костномозговое кроветворение, и начать процедуру "отмывания".

Несмотря на отсутствие клинических данных, из-за потенциальной возможности иммуносупрессии, прием лефлуномида не рекомендован пациентам, имеющим следующие заболевания:

• тяжелый иммунодефицит (например, СПИД);
• выраженное нарушение функции костного мозга;
• тяжелые инфекции.

Совместное применение с другими видами лечения

В настоящее время еще нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например, хлорохином и гидроксихлорохином), вводимыми в/м или назначаемыми перорально препаратами золота, D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными средствами (за исключением метотрексата). Неизвестен риск, связанный с назначением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (например, гепато- или гематотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например, метотрексатом) не желательны.

Переход на другие виды лечения

Поскольку лефлуномид долго сохраняется в организме, переход на применение другого препарата базисной терапии (например, метотрексата) без соответствующего проведения процедуры "отмывания" может увеличить возможность возникновения дополнительного риска даже спустя длительное время после перехода (например, кинетическое взаимодействие, органотоксичность).

Аналогичным образом недавнее лечение гепато- или гематотоксичными препаратами (например, метотрексатом) может привести к увеличению числа побочных явлений, поэтому, начиная лечение лефлуномидом, необходимо тщательно рассмотреть все положительные и отрицательные аспекты, связанные с приемом данного препарата.

Дерматологические реакции

При развитии язвенного стоматита препарат следует отменить.

Сообщалось об очень редких случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза у пациентов, получавших лефлуномид. В случае возникновения кожных реакций и/или реакций со стороны слизистых оболочек следует отменить прием препарата Арава и немедленно начать процедуру "отмывания". Необходимо достичь полного выведения препарата из организма. В подобных случаях повторное назначение препарата противопоказано.

Инфекционные осложнения

Известно, что препараты, подобные лефлуномиду и обладающие иммуносупрессивными свойствами делают больных более чувствительными к различного рода инфекциям (включая оппортунистические грибковые инфекции). Возникшие инфекционные заболевания протекают, как правило, тяжело и требуют раннего и интенсивного лечения. При развитии тяжелого инфекционного процесса может потребоваться отмена препарата и проведение процедуры "отмывания".

Необходимо наблюдать за пациентами с туберкулиновой реактивностью из-за риска активации туберкулеза.

Реакции со стороны дыхательной системы

При терапии лефлуномидом были отмечены редкие случаи интерстициального легочного процесса. Риск возникновения возрастает у пациентов с наличием в анамнезе интерстициальных заболеваний легких. Интерстициальные заболевания легких являются заболеваниями с потенциальным летальным исходом, который может случиться остро у получающих лечение больных. Такие симптомы как кашель и диспноэ могут служить причиной прекращения терапии.

Периферическая невропатия

Были сообщения о случаях периферической невропатии у пациентов, получавших лечение препаратом Арава , которая у большинства пациентов после прекращения приема препарата разрешалась, но у некоторых пациентов симптомы сохранялись.

Возраст старше 60 лет, сопутствующий прием нейротоксичных препаратов и сахарный диабет могут повышать риск периферической невропатии. При развитии периферической невропатии у пациента, получающего препарат Арава , следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения этим препаратом и проведении процедуры выведения препарата, описанной в разделе "Беременность и лактация".

Артериальное давление

Перед началом терапии и периодически во время лечения следует контролировать АД, т.к. во время лечения лефлуномидом возможно его повышение.

Взаимодействие

Необходима осторожность при назначении препаратов, метаболизирующихся под при участии изофермента CYP2C9 (фенитоин, варфарин, толбутамид), за исключением НПВС.

Рекомендации для мужчин

Отсутствуют данные о риске возникновения фетотоксичности (связанной с токсическим влиянием препарата на сперматозоиды отца), если лефлуномид принимают мужчины. Экспериментальные исследования на животных в этом направлении не были проведены. Для максимального уменьшения возможного риска мужчинам при планировании появления ребенка необходимо прекратить прием лефлуномида и пройти процедуру "отмывания", описанную в разделе "Беременность и лактация".

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отсутствует соответствующая информация. Однако при возникновении побочных реакций со стороны нервной системы, например, головокружения, пациентам следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности.

Перед началом терапии необходимо исключить наличие злокачественного процесса (особенно при язве желудка), т.к. лечение, маскируя симптоматику, может отсрочить постановку правильного диагноза. Если после начала применения препарата Омепразол Зентива в течение 5 дней не наблюдается улучшения состояния или изжога усиливается, необходимо прервать лечение и проконсультироваться с врачом.

Пациенты в возрасте старше 45 лет с симптомами изжоги, возникшей впервые, могут принимать препарат Омепразол Зентива только после консультации с врачом. Препарат Омепразол Зентива не следует принимать без наблюдения врача, если присутствует один из следующих симптомов или одно из состояний:

• снижение массы тела без очевидной причины и/или отсутствие аппетита, утомляемость;
• длительные боли в брюшной полости;
• язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки в анамнезе;
• частая рвота;
• расстройство глотания/боль при глотании;
• кровавая рвота/мелена/ректальное кровотечение;
• устойчивая изжога (более 3 мес);
• хронический кашель, затрудненное дыхание;
• желтуха;
• боль в груди (в особенности сдавление в груди или боль, отдающая в шею или верхние конечности) в сочетании с потливостью, затрудненным дыханием или головокружением;
• указание на рак желудка или пищевода в анамнезе ближайших родственников;
• печеночная недостаточность;
• редкие наследственные нарушения, например, непереносимость галактозы, недостаточность лактазы lapp, недостаточность фруктозы, нарушенное всасывание глюкозы-галактозы или недостаточность сахаразы-изомальтазы.

При возникновении любого из этих симптомов/состояний лечение следует проводить под контролем врача.

Риск переломов бедра, костей запястья и позвонков

Ингибиторы протонового насоса, особенно при применении препарата в высоких дозах и при длительном применении (>1 года), могут умеренно повышать риск переломов бедра, костей запястья и позвонков, особенно у пациентов пожилого возраста или при наличии других факторов риска. Результаты обсервационных исследований позволяют предположить, что ингибиторы протонового насоса могут повышать общий риск переломов на 10-40%. Пациенты с риском развития остеопороза должны получать лечение в соответствии с последними клиническими рекомендациями.

Гипомагниемия

У пациентов, получавших омепразол на протяжении, как минимум, 3 мес была зарегистрирована тяжелая гипомагниемия. Могут возникать утомляемость, бред, судороги, головокружение и желудочковая аритмия. У большинства пациентов гипомагниемия купировалась после отмены ингибиторов протонового насоса и введения препаратов магния. У пациентов, которым планируется длительная терапия или назначен омепразол с дигоксином или другими препаратами, способными вызвать гипомагниемию (например, диуретики), следует оценить содержание магния до начала терапии и периодически контролировать его во время лечения.

Влияние на всасывание витамина В₁₂ (цианокобаламина)

Омепразол, как и все лекарственные средства, снижающие кислотность, может приводить к снижению всасывания витамина В₁₂ (цианокобаламина), т.к. он вызывает гипо- или ахлоргидрию. Об этом необходимо помнить в отношении пациентов со сниженным запасом витамина В₁₂ в организме или с факторами риска нарушения всасывания витамина В₁₂ при длительной терапии.

Другие эффекты, связанные с ингибированием секреции соляной кислоты

У пациентов, принимающих препараты, понижающие секрецию желез желудка, в течение длительного промежутка времени, чаще отмечается образование железистых кист в желудке, которые проходят самостоятельно на фоне продолжения терапии. Эти явления обусловлены физиологическими изменениями в результате ингибирования секреции соляной кислоты.

Снижение секреции соляной кислоты в желудке под действием ингибиторов протоновой помпы или других кислото-ингибирующих агентов, приводит к повышению роста нормальной микрофлоры кишечника, что в свою очередь может приводить к незначительному увеличению риска развития кишечных инфекций, вызванных бактериями рода Salmonella spp. и Campylobacter spp. а так же, вероятно, бактерией Clostridium difficile у госпитализированных пациентов.

Вследствие снижения секреции соляной кислоты повышается концентрация хромогранина A (CgA). Повышение концентрации CgA может оказывать влияние на результаты обследований для выявления нейроэндокринных опухолей. Для предотвращения данного влияния необходимо временно прекратить применение омепразола за 5 дней до проведения исследования концентрации CgA.

Прием препарата одновременно с пищей не влияет на его эффективность.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность управлять автомобилем или другими механизмами. Однако в связи с тем, что во время терапии могут наблюдаться головокружение, нечеткость зрения и сонливость, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или во время работы с механизмами, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Усиление побочных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксических (включая алкоголь) или гематотоксических и иммуносупрессивных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры "отмывания".

Не было обнаружено никакого фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг/сут) и метотрексатом (10-25 мг/нед.). Однако у некоторых (у 5 из 30) пациентов с ревматоидным артритом при одновременном приеме лефлуномида (10 - 20 мг/сут) и метотрексата (10-25 мг/нед.) наблюдалось 2-3-кратное повышение активности печеночных ферментов в крови, а у других 5 пациентов наблюдалось более, чем 3-кратное повышение активности печеночных ферментов в крови. Во всех случаях эти явления исчезали, у одних при продолжении приема обоих препаратов, а у других после прекращения приема лефлуномида. Пациентам, получающим лефлуномид, не рекомендуется назначать колестирамин или активированный уголь, поскольку это приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме крови. Считается, что это обусловлено нарушением кишечно-печеночной рециркуляции А771726 и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.

Если пациент уже принимает НПВС и/или кортикостероиды, их можно продолжать принимать после начала лечения лефлуномидом.

Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, точно не известны. Исследование in vivo его взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома P450) показало отсутствие существенного взаимодействия. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида субъектам, получавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450), C_max А771726 выросли примерно на 40%, тогда как AUC существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен.

Исследования in vitro показали, что А771726 угнетает активность изофермента CYP2C9. Лекарственными препаратами, метаболизирующимися при участии изофермента CYP2C9, являются фенитоин, толбутамид, варфарин и многие НПВС. В клинических исследованиях не наблюдалось никаких проблем при совместном введении лефлуномида и НПВС (метаболизирующихся CYP2C9). С особой осторожностью следует применять препарат Арава с другими препаратами, метаболизирующимися CYP2C9 (фенитоин, варфарин, толбутамид). Сообщалось об увеличении протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида с варфарином.

В исследовании, в котором лефлуномид давали здоровым добровольцам женского пола совместно с трехфазными пероральными контрацептивами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта не отмечено, а фармакокинетика А771726 полностью укладывалась в предусмотренный диапазон.

В настоящее время нет данных по совместному применению лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (хлорохин и гидроксихлорохин), препаратами золота (в/м или перорально), D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными лекарственными средствами (за исключением метотрексата). Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (гепато- или гематоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например, метотрексатом) нежелательны. Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных средств может быть связано с большей степенью риска гематологических реакций. Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний.

Вакцинация

Нет никаких клинических данных относительно эффективности и безопасности вакцинации в условиях терапии лефлуномидом. Тем не менее, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живыми вакцинами после отмены препарата Арава следует учитывать длительный T_1/2 лефлуномида.

При одновременном применении описаны случаи развития симптомов токсического действия бензодиазепинов, что связано с угнетением активности изоферментов CYP3A и, по-видимому, CYP2C9.

При одновременном применении с атракурия безилатом пролонгируются эффекты атракурия безилата.

При одновременном применении с висмута трикалия дицитратом возможно нежелательное повышение абсорбции висмута.

При одновременном применении с дигоксином возможно небольшое повышение концентрации омепразола в плазме крови. При дозе омепразола 20 мг/сут происходит увеличение биодоступности дигоксина на 10%.

При одновременном применении с дисульфирамом описан случай нарушения сознания и кататонии; с индинавиром - возможно уменьшение концентрации индинавира в плазме крови; с кетоконазолом - уменьшение абсорбции кетоконазола.

При длительном одновременном применении с кларитромицином происходит повышение концентраций омепразола и кларитромицина в плазме крови.

Наблюдалось уеньшение всасывания эрлотиниба.

При одновременном применении с теофиллином возможно небольшое повышение клиренса теофиллина.

Описаны случаи повышения концентрации циклоспорина в плазме крови при одновременном применении с циклоспорином.

При одновременном применении с эритромицином описан случай повышения концентрации омепразола в плазме крови, при этом эффективность омепразола уменьшалась.

Было показано, что омепразол взаимодействует с некоторыми антиретровирусными препаратами. Механизмы и клиническое значение этих взаимодействий не всегда известны. Увеличение значения рН на фоне терапии омепразолом может влиять на всасывание антиретровирусных препаратов. Также возможно взаимодействие на уровне изофермента CYP2C19. При совместном применении омепразола и некоторых антиретровирусных препаратов, таких как атазанавир и нелфинавир, на фоне терапии омепразолом отмечается снижение их концентрации в сыворотке. В связи с этим совместное применение омепразола с антиретровирусными препаратами, такими как атазанавир и нелфинавир, не рекомендуется.

При одновременном применении омепразола и саквинавира было отмечено повышение концентрации саквинавира в сыворотке.

Совместное применение омепразола с другими препаратами, в метаболизме которых принимает участие изофермент CYP2C19, такими как диазепам, варфарин (К-варфарина) или другие антагонисты витамина К, фенитоин и цилостозол, может привести к замедлению метаболизма этих препаратов. Рекомендуется наблюдение за пациентами, принимающими фенитоин и омепразол, может потребоваться снижение дозы фенитоина. Однако сопутствующее лечение омепразолом в суточной дозе 20 мг не влияет на концентрацию фенитоина в плазме крови у пациентов, длительно принимающих препарат. При применении омепразола пациентами, получающими варфарин или другие антагонисты витамина К, необходим мониторинг МНО; в ряде случаев может понадобиться снижение дозы варфарина или другого антагониста витамина К. В то же время сопутствующее лечение омепразолом в суточной дозе 20 мг не приводит к изменению времени коагуляции у пациентов, длительно принимающих варфарин. Применение омепразола в дозе 40 мг 1 раз/сут приводило к увеличению C_max и AUC цилостазола на 18% и 26% соответственно; для одного из активных метаболитов цилостозола увеличение составило 29% и 69% соответственно.

По результатам исследований отмечено фармакокинетическое/фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг и поддерживающая доза 75 мг/сут) и омепразолом (80 мг/сут внутрь), которое приводит к снижению экспозиции к активному метаболиту клопидогрела в среднем на 46% и снижению максимального ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в среднем на 16%. Клиническая значимость этого взаимодействия не ясна. Повышение риска сердечно-сосудистых осложнений при совместном применении клопидогрела и ингибиторов протонового насоса, в т.ч. омепразола, не было показано в рандомизированных клинических исследованиях. Результаты ряда наблюдательных исследований противоречивы и не дают однозначного ответа о наличии или отсутствии повышенного риска тромбоэмболических сердечно-сосудистых осложнений на фоне совместного применения клопидогрела и ингибиторов протонового насоса.

При одновременном применении омепразола и такролимуса было отмечено повышение концентрации такролимуса в сыворотке крови.

У некоторых пациентов сообщалось о незначительном повышении концентрации метотрексата в плазме крови при его одновременном применении с ингибиторами протоновой помпы. При применении высоких доз метотрексата следует временно прекратить прием омепразола.

В метаболизме омепразола участвуют изоферменты CYP2C19 и CYP3A4. Совместное применение омепразола и ингибиторов изоферментов CYP2C19 и CYP3A4, таких как кларитромицин, эритромицин и вориконазол, может приводить к повышению концентрации омепразола в плазме крови за счет замедления метаболизма омепразола. Совместное применение омепразола и вориконазола приводит к более чем двукратному увеличению AUC омепразола. В связи с хорошей переносимостью высоких доз омепразола, при непродолжительном совместном применении указанных препаратов не требуется коррекция дозы омепразола.

Лекарственные препараты, индуцирующие изоферменты CYP2C19 и CYP3A4, такие как, рифампицин и препараты зверобоя продырявленного, при совместном применении с омепразолом могут приводить к снижению его концентрации в плазме крови за счет ускорения его метаболизма.

Симптомы: сообщается о хронической передозировке препарата у пациентов, получавших лефлуномид в дозе до 5 раз превышающей рекомендуемую суточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев не сообщалось о развитии нежелательных явлений. Возникающие нежелательные явления были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто отмечались диарея, боли в животе, лейкопения, анемия, повышение показателей функционального состояния печени.

Лечение: в случае передозировки или токсичности рекомендуется принимать колестирамин или активированный уголь, чтобы ускорить очищение организма. Колестирамин, принимаемый тремя здоровыми добровольцами перорально по 8 г 3 раза в течение 24 ч, снизил уровень содержания А771726 в плазме крови примерно на 40% через 24 ч и на 49-65% через 48 ч.

Показано, что введение активированного угля (порошка, превращенного в суспензию) перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 ч в течение суток) уменьшило концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% через 24 ч и на 48% через 48 ч.

Возможно повторение процедуры "отмывания" по клиническим показаниям.

Исследования с гемодиализом и хроническим амбулаторным перитонеальным диализом указывают, что главный метаболит А771726 не выводится при диализе.

При применении омепразола взрослыми в разовой дозе 560 мг отмечались симптомы умеренной интоксикации. Описан случай применения омепразола в разовой дозе 2400 мг, не вызвавший каких-либо тяжелых токсических симптомов. При увеличении дозы скорость элиминации препарата не изменялась (кинетика первого порядка), специфическое лечение при этом не требовалось.

Симптомы: головокружение, спутанность сознания, апатия, депрессия, головная боль, тахикардия, тошнота, рвота, метеоризм, диарея,

Лечение: проведение симптоматической терапии; при необходимости - промывание желудка, назначение активированного угля.