Перговерис и Полимурамил

Стимуляция роста и созревания фолликулов у женщин с выраженным дефицитом ЛГ и ФСГ.

Субоптимальный ответ у пациенток при ранее проведенной контролируемой овариальной стимуляции (КОС), который характеризовался или небольшим количеством полученных преовуляторных фолликулов/ооцитов (менее 7), или использованием высоких доз ФСГ (3000 ME и более/на 1 цикл), или возрастом пациентки (35 лет и старше) как по отдельности, так и в сочетании, при проведении программы ВРТ: экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО), интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ), трансплантации гамет/зигот в маточные трубы (ГИФТ/ЗИФТ).

Полимурамил применяется у взрослых одновременно с антибактериальными препаратами в комплексной терапии:

• вторичных иммунодефицитных состояний, проявляющихся в виде хронических, вялотекущих, рецидивирующих инфекционно-воспалительных процессов в коже и мягких тканях;
• острых и хронических пиодермий, остеофолликулита, сикоза, глубокого фолликулита, карбункула, гидраденита, фурункулеза, абсцессов, импетиго;
• для лечения и профилактики хирургических инфекций, в т.ч. послеоперационных гнойно-септических осложнений.

Для п/к введения.

Лечение данной комбинацией следует начинать и проводить только под контролем врача, имеющего соответствующую специализацию и опыт лечения бесплодия.

Дозу и схему лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и ожидаемого терапевтического ответа.

Полимурамил вводят в/м в дозе 200 мкг/0.5 мл ежедневно.

Длительность введения определяется клинической картиной. Рекомендуемая длительность введения - 5 дней.

Опухоли гипоталамуса и/или гипофиза; объемные новообразования или кисты яичников, не обусловленные синдромом поликистозных яичников; маточные и/или другие гинекологические кровотечения неясной этиологии; рак яичника, рак матки, рак молочной железы; первичная овариальная недостаточность; аномалии развития женских половых органов, несовместимые с беременностью; фиброидные опухоли матки, несовместимые с беременностью; беременность; период грудного вскармливания; повышенная чувствительность к компонентам комбинации.

• повышенная чувствительность к препарату;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - сонливость.

Со стороны половых органов: очень часто - кисты яичников; часто - СГЯ легкой степени тяжести (сопровождается болями внизу живота, тошнотой, рвотой, увеличением массы тела, увеличением яичников, в т.ч. за счет образования кист), СГЯ средней степени тяжести (кроме болей внизу живота, тошноты, рвоты, увеличения массы тела и яичников, могут отмечаться одышка, олигурия, асцит, плевральный выпот, накопление жидкости в перикардиальной полости), боль в области молочных желез, тазовая боль; нечасто - тяжелая форма СГЯ (может сопровождаться выраженными формами асцита, плевральным выпотом, накоплением жидкости в перикардиальной полости, олигоурией, острым респираторным дистресс-синдромом и тромбоэмболией легочной артерии (очень редко)); редко - перекрут кисты яичника (как осложнение СГЯ).

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота, рвота, диарея, абдоминальная колика, метеоризм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - тромбоэмболия, как правило, связанная с тяжелой формой СГЯ.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - ухудшение течения или обострение астмы у пациентов с бронхиальной астмой.

Со стороны иммунной системы: очень редко - системные аллергические реакции различной степени выраженности (покраснение кожи, крапивница, сыпь, отек лица, затруднение дыхания, генерализованный отек, анафилаксия, лихорадка, артралгия).

Местные реакции: очень часто — реакции различной степени выраженности в месте инъекции (боль, покраснение, кровоподтек, припухлость).

При применении фоллитропина альфа (р-ФСГч) возможны следующие нежелательные явления: редко - апоплексия яичника, внематочная беременность (у женщин, имеющих в анамнезе заболевания фаллопиевых труб), многоплодная беременность.

Возможно временное повышение температуры до 37.5°С, озноб, болезненность в месте введения.

Комбинированное лекарственное средство. Содержит рекомбинантный ФСГ человека (фоллитропин альфа, р-ФСГч) и рекомбинантный ЛГ человека (лутропин альфа, р-ЛГч).

В клинических исследованиях эффективность комбинации фоллитропина альфа и лутропина альфа была показана при гипогонадотропном гипогонадизме у женщин.

При стимуляции развития фолликулов у женщин с ановуляцией с дефицитом ЛГ и ФСГ, основным эффектом лутропина альфа является увеличение секреции эстрадиола фолликулами, рост которых, в свою очередь, стимулируется ФСГ.

Показано, что у женщин с гипогонадотропным гипогонадизмом и концентрацией ЛГ в сыворотке крови ниже 1.2 МЕ/л ежедневное применение комбинации лутропина альфа в дозе 75 ME и фоллитропина альфа в дозе 150 ME приводит к адекватному развитию фолликулов и увеличению синтеза эстрадиола.

Хотя эффективность монотерапии р-ФСГч при использовании вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) доказана, опубликованные результаты клинических исследований свидетельствуют о преимуществах дополнительного назначения р-ЛГч у пациенток с недостаточной (субоптимальной) эффективностью монотерапии р-ФСГч. Добавление р-ЛГч предназначено для повышения чувствительности яичников к р-ФСГч, для стимуляции секреции эстрадиола преовуляторным фолликулом, вызывающей рост эндометрия, а также для обеспечения более поздней лютеинизации фолликулов, приводящей к нормализации уровня прогестерона в лютеиновой фазе.

Полимурамил является природным стимулятором врожденного и адаптивного иммунитета, представляющим собой стандартизованную комбинацию трех высокоочищенных низкомолекулярных фрагментов пептидогликана клеточной стенки бактерии с известной химической структурой. Препарат усиливает иммунную защиту организма от вирусных, бактериальных и грибковых инфекций. При сочетанном применении с антибиотиками повышает их эффективность.

Раскрыты молекулярные механизмы фармакологического действия препарата Полимурамил , реализуемые за счет связывания внутриклеточных рецепторов NOD1 и NOD2 моноцитов, макрофагов и некоторых других клеток иммунной системы. Через эти рецепторы передаются не только важнейшие сигналы активации врожденного иммунитета и иммунорегуляции, но и индуцируется стойкое состояние повышенной сопротивляемости различным инфекционным заболеваниям (феномен "тренированного иммунитета").

Полимурамил стимулирует поглощение и внутриклеточное уничтожение патогенных микроорганизмов фагоцитарными клетками; усиливает способность моноцитов, макрофагов и дендритных клеток продуцировать цитокины (интерлейкин-12, ФНОα, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и другие), активирующие клеточный и гуморальный иммунитет. Полимурамил повышает функциональную активность естественных киллеров, играющих важную роль в противовирусном и противоопухолевом иммунитете, усиливает синтез иммуноглобулинов А и G, нормализует уровень иммуноглобулинов Е в сыворотке крови при их исходно повышенном содержании.

В доклинических исследованиях на модели гриппа у мышей доказана способность препарата Полимурамил при в/м введении в условиях острого воспаления снижать избыточную продукцию провоспалительных цитокинов, в частности TNF-α, а на модели гриппа у хорьков зарегистрирована способность препарата уменьшать выраженность морфологических проявлений воспаления в бронхах и легких, а также снижать повышенную температуру тела. У пациентов с хронической пиодермией в результате применения препарата Полимурамил уменьшалась выраженность гиперемии и отечности пораженных участков кожи, при этом эффект был стойким, что подтверждалась не только индукцией клинической ремиссии заболевания, но и снижением уровня провоспалительных цитокинов в плазме крови через 14 дней и 6 месяцев от начала лечения.

На модели иммуносупрессии, индуцированной такролимусом, Полимурамил оказывал восстанавливающее действие на уровень циркулирующего TNF-α, увеличивая в рамках эксперимента продукцию цитокина в 10-50 раз по сравнению с группой животных, подверженных иммуносупрессии. Установлено, что данные эффекты развиваются в короткие промежутки времени (до 2 ч).

Полимурамил не имеет тератогенных, эмбриотоксических, мутагенных и канцерогенных свойств.

Фоллитропин альфа и лутропин альфа, вводимые в комбинации, сохраняют те же фармакокинетические характеристики, что и по отдельности.

После в/в введения фоллитропин альфа распределяется во внеклеточных жидкостях, причем его начальный T_1/2 составляет около 2 ч, тогда как конечный T_1/2 - около 24 ч. Величина равновесного V_d составляет 10 л, общий клиренс - 0.6 л/ч. Одна восьмая введенной дозы фоллитропина альфа выводится почками. При п/к введении абсолютная биодоступность составляет около 70%. После повторных инъекций наблюдается трехкратная кумуляция препарата в крови но сравнению с однократной инъекцией. C_ss в крови достигается в течение 3-4 дней. Было показано также, что у женщин с подавленной секрецией эндогенных гонадотропинов, фоллитропин альфа эффективно стимулирует развитие фолликулов и стероидогенез, несмотря на недоступно малый для количественного измерения уровень ЛГ.

После в/в введения лутропин альфа быстро распределяется с начальным T_1/2 около 1 ч, и выводится из организма с конечным T_1/2 около 10-12 ч. В равновесном состоянии V_d составляет от 10 до 14 л. Лутропин альфа демонстрирует линейный фармакокинетический профиль, что подтверждается прямой пропорционально зависимостью AUC от вводимой дозы. Общий клиренс составляет около 2 л/ч, менее 5% дозы выводится почками. Среднее время удержания в организме - 5 ч. После п/к введения лутропин альфа быстро распределяется в органах и тканях, абсолютная биодоступность составляет около 60%; конечный T_1/2 несколько удлиняется. Фармакокинетика лутропина альфа при однократном введении сравнима с таковой при многократном, степень кумуляции минимальна.

При одновременном введении лутропина альфа с фоллитропином альфа фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.

В рамках доклинических исследований фармакокинетики установлено, что Полимурамил после в/м введения быстро появляется в плазме крови, а затем быстро выводится из организма животных. При в/м введении в дозе 2.5 мг/кг С_max действующего вещества в плазме составляет 4.5 нг/мл, Т_max составляет 5-10 мин, Т_1/2 препарата составляет 40-45 мин, а сам характер кривой имеет неклассический вид с двумя пиками концентрации компонентов препарата. Через 90 мин после введения и позже Полимурамил в плазме крови не обнаруживается.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Противопоказано применение в возрасте до 18 лет.

Перед началом терапии необходимо обследовать бесплодную пару, в частности, должны быть проведены исследования для исключения гипотиреоза, недостаточности коры надпочечников, гиперпролактинемии, гипоталамо-гипофизарных новообразований.

Для проведения терапии гонадотропинами лечащий врач должен располагать необходимым оборудованием и достаточным временем для наблюдения за пациенткой.

Безопасная и эффективная терапия препаратом, содержащим данную комбинацию. требует регулярного мониторинга развития фолликулов с помощью УЗИ, и, по возможности, контроля концентрации эстрадиола в сыворотке крови.

У больных порфирией, а также при наличии порфирии у родственников, во время терапии данной комбинацией требуется проводить тщательный мониторинг. При ухудшении состояния или появлении первых признаков этого заболевания может потребоваться прекращение терапии.

При овариальной стимуляции повышается риск гиперстимуляции яичников ввиду возможности чрезмерного эстрогенного ответа и множественного развития фолликулов.

Следует использовать минимальные эффективные дозы.

Известно о существовании индивидуальной вариабельности ответа при лечении р-ФСГч/р-ЛГч, в т.ч. недостаточного ответа у некоторых пациенток.

В клинических исследованиях применение комбинации лутропина альфа и фоллитропина альфа приводило к увеличению чувствительности яичников к гонадотропинам.

При наступлении беременности степень тяжести СГЯ может усугубиться, а его длительность - увеличиться. Наиболее часто СГЯ возникает после прекращения гормональной терапии и достигает своего максимума через 7-10 дней после этого. Как правило, СГЯ самопроизвольно исчезает с наступлением менструации.

При развитии тяжелой формы СГЯ терапия гонадотропинами, если она еще продолжается, должна быть прекращена. Пациентку следует госпитализировать и назначить специфическую для СГЯ терапию.

У пациенток с синдромом поликистоза яичников риск развития СГЯ выше.

Частота многоплодной беременности и родов при индукции овуляции выше, по сравнению с естественным зачатием, наиболее частым вариантом при многоплодии является двойня.

Для минимизации риска многоплодной беременности, необходим тщательный мониторинг овариального ответа.

При ВРТ риск многоплодной беременности связан, главным образом, с количеством перенесенных эмбрионов, их жизнеспособностью и возрастом пациентки.

Частота невынашивания беременности после индукции овуляции и программ ВРТ выше, чем в популяции.

У пациенток с заболеваниями маточных труб в анамнезе повышен риск внематочной беременности. Вероятность внематочной беременности после применения ВРТ составляет от 2 до 5%, по сравнению с 1-1.5% в общей популяции.

У пациенток с недавно перенесенными или текущими тромбоэмболическими заболеваниями, а также при вероятном риске их возникновения, применение гонадотропинов может увеличить этот риск или осложнить течение данных заболеваний. Для пациенток данной группы польза от терапии должна быть соотнесена с возможным риском. Следует отметить, что беременность сама по себе несет повышенный риск тромбоэмболических нарушений.

Пациентки должны быть осведомлены о вышеперечисленных рисках перед началом терапии. При непосредственном возникновении СГЯ или многоплодной беременности следует рассмотреть решение о прекращении терапии.

Необходимо информировать врача обо всех типах аллергических реакций, которые имеются у пациентки, а также обо всех препаратах, используемых до начала лечения данной комбинацией.

В случае инфекционных процессов Полимурамил не заменяет антибиотики.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не влияет на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препарат совместим с противомикробными и противовоспалительными лекарственными средствами.

Симптомы: при передозировке возможно повышение температуры.

Лечение: при фебрильных значениях температуры следует проводить симптоматическое лечение.