Перговерис и Скайвира

Стимуляция роста и созревания фолликулов у женщин с выраженным дефицитом ЛГ и ФСГ.

Субоптимальный ответ у пациенток при ранее проведенной контролируемой овариальной стимуляции (КОС), который характеризовался или небольшим количеством полученных преовуляторных фолликулов/ооцитов (менее 7), или использованием высоких доз ФСГ (3000 ME и более/на 1 цикл), или возрастом пациентки (35 лет и старше) как по отдельности, так и в сочетании, при проведении программы ВРТ: экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО), интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ), трансплантации гамет/зигот в маточные трубы (ГИФТ/ЗИФТ).

• лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) легкого или среднетяжелого течения у взрослых, в т.ч. с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелого течения (см. "Особые указания") и не требующих дополнительной оксигенотерапии.

Для п/к введения.

Лечение данной комбинацией следует начинать и проводить только под контролем врача, имеющего соответствующую специализацию и опыт лечения бесплодия.

Дозу и схему лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и ожидаемого терапевтического ответа.

Препарат Скайвира принимают внутрь независимо от приема пищи.

Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, не ломая и не раздавливая, запивая достаточным количеством жидкости.

Применение препарата Скайвира возможно только под наблюдением врача.

Для лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19), вызванной вирусом SARS-CoV-2, у взрослых препарат Скайвира рекомендуется принимать по 1 таблетке 2 раза/сут (каждые 12 ч). Разовая доза составляет 300 мг нирматрелвира + 100 мг ритонавира. Суточная доза составляет 600 мг нирматрелвира + 200 мг ритонавира.

Продолжительность курса лечения - 5 суток.

Лечение лекарственным препаратом Скайвира должно быть начато как можно раньше после постановки диагноза новой коронавирусной инфекции (COVID-19) и/или в течение 5 дней после появления первых симптомов заболевания.

Если пациент пропускает назначенное время приема очередной дозы лекарственного препарата, то пропущенную дозу препарата необходимо принять в течение 8 часов от назначенного времени приема. Если пациент не принял пропущенную дозу в течение 8 часов от назначенного времени приема, то пропущенную дозу принимать не нужно, вместо этого необходимо принять следующую дозу в запланированное время. Пациент не должен удваивать дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Рекомендуется завершение полного 5-дневного курса лечения, даже если после начала терапии пациенту требуется госпитализация в связи с прогрессированием заболевания COVID-19 до тяжелого лечения.

Если после начала лечения пациенту требуется госпитализация, то ему необходимо проконсультироваться со своим лечащим врачом о необходимости завершения 5-дневного курса лечения.

Особые группы пациентов

Пациентам с легкой степенью почечной недостаточности (рСКФ от 60 до 90 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Пациентам со средней (рСКФ от 30 до 60 мл/мин) (см. раздел "Противопоказания" и "Особые указания") и тяжелой степенью почечной недостаточности (рСКФ <30 мл/мин, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе) прием препарата противопоказан.

Не требуется коррекции дозы препарата Скайвира для пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности.

Препарат Скайвира противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особые указания").

Сопутствующая терапия схемами, содержащими ритопавир или кобицистат

Коррекции дозы препарата Скайвира не требуется. Пациенты с диагнозом ВИЧ-инфекция или гепатит С, которые получают препараты, содержащие ритонавир или кобицистат, должны продолжать лечение в соответствии с режимом дозирования.

Дети

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения лекарственного препарата Скайвира у детей до 18 лет.

Опухоли гипоталамуса и/или гипофиза; объемные новообразования или кисты яичников, не обусловленные синдромом поликистозных яичников; маточные и/или другие гинекологические кровотечения неясной этиологии; рак яичника, рак матки, рак молочной железы; первичная овариальная недостаточность; аномалии развития женских половых органов, несовместимые с беременностью; фиброидные опухоли матки, несовместимые с беременностью; беременность; период грудного вскармливания; повышенная чувствительность к компонентам комбинации.

• повышенная чувствительность к нирматрелвиру, ритонавиру или любому другому компоненту лекарственного препарата Скайвира;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью);
• тяжелая степень почечной недостаточности (рСКФ < 30 мл/мин);
• средняя степень почечной недостаточности (рСКФ от 30 до 60 мл/мин), в связи с невозможностью коррекции дозы нирматрелвира;
• беременность или планирование беременности;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет;
• лекарственные средства, клиренс которых сильно зависит от CYP3A и для которых повышенные концентрации связаны с серьезными и/или опасными для жизни реакциями;
• лекарственные средства, являющиеся мощными индукторами CYP3A, которые значительно снижают концентрации нирматрелвира/ритонавира в плазме крови, что может приводить к потере вирусологического ответа и возможному развитию резистентности;
• прием препарата Скайвира нельзя начинать сразу после прекращения терапии любым из следующих индукторов CYP3A из-за длительного периода полувыведения недавно отмененного препарата (см. "Лекарственное взаимодействие");
• лекарственные средства, перечисленные ниже, строго противопоказаны для совместного приема с препаратом Скайвира. Данный перечень является обязательным, но не исчерпывающим:
  • альфа₁-адреноблокаторы - алфузозин;
  • анальгетики - петидин, пироксикам, пропоксифен;
  • антиангинальные средства - ранолазин;
  • противоопухолевые средства - нератиниб, венетоклакс;
  • антиаритмические средства - амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин;
  • антибиотики - фузидовая кислота, рифампицин;
  • противосудорожные средства - карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин;
  • противоподагрические средства - колхицин;
  • антигистаминные средства - астемизол, терфенадин;
  • антипсихотические средства/нейролептики - луразидон, пимозид, клозапин, кветиапин;
  • производные алкалоидов спорыньи - дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин;
  • стимуляторы моторики ЖКТ - цизаприд;
  • растительные лекарственные средства - зверобой продырявленный (Hypericum perforatum);
  • средства , модифицирующие липиды - ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы - ловастатин, симвастатин; ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов - ломитапид;
  • ингибиторы ФДЭ5: аванафил, силденафил, варденафил;
  • седативные/снотворные средства - клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, пероральный мидазолам и триазолам, петидин.

С осторожностью

• повышение активности печеночных трансаминаз;
• гепатит;
• печеночная недостаточность средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью);
• пациенты с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир, при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя в течение 5 дневной терапии препаратом Скайвира и в дозе 100 мг 2 раза/сут);
• совместное применение с препаратами не рекомендуется с препаратами, перечисленными в разделах "Особые указания", "Лекарственное взаимодействие", "Противопоказания".

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - сонливость.

Со стороны половых органов: очень часто - кисты яичников; часто - СГЯ легкой степени тяжести (сопровождается болями внизу живота, тошнотой, рвотой, увеличением массы тела, увеличением яичников, в т.ч. за счет образования кист), СГЯ средней степени тяжести (кроме болей внизу живота, тошноты, рвоты, увеличения массы тела и яичников, могут отмечаться одышка, олигурия, асцит, плевральный выпот, накопление жидкости в перикардиальной полости), боль в области молочных желез, тазовая боль; нечасто - тяжелая форма СГЯ (может сопровождаться выраженными формами асцита, плевральным выпотом, накоплением жидкости в перикардиальной полости, олигоурией, острым респираторным дистресс-синдромом и тромбоэмболией легочной артерии (очень редко)); редко - перекрут кисты яичника (как осложнение СГЯ).

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота, рвота, диарея, абдоминальная колика, метеоризм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - тромбоэмболия, как правило, связанная с тяжелой формой СГЯ.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - ухудшение течения или обострение астмы у пациентов с бронхиальной астмой.

Со стороны иммунной системы: очень редко - системные аллергические реакции различной степени выраженности (покраснение кожи, крапивница, сыпь, отек лица, затруднение дыхания, генерализованный отек, анафилаксия, лихорадка, артралгия).

Местные реакции: очень часто — реакции различной степени выраженности в месте инъекции (боль, покраснение, кровоподтек, припухлость).

При применении фоллитропина альфа (р-ФСГч) возможны следующие нежелательные явления: редко - апоплексия яичника, внематочная беременность (у женщин, имеющих в анамнезе заболевания фаллопиевых труб), многоплодная беременность.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными во время лечения нирматрелвиром/ритонавиром в дозировке 300 мг/100 мг, каждые 12 часов в течение 5 дней и на протяжении 34 дней после приема последней дозы препарата были дисгевзия (5.6%), диарея (3.1%), головная боль (1.4%) и рвота (1.1%).

Нежелательные реакции ниже указаны по классам органов и систем и частоте развития. Частоты определялись следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥ 1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Таблица 1. Нежелательные реакции на прием нирматрелвира/ритонавира

Нежелательные реакции при применении ритонавира

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя

Нежелательные реакции, связанные с применением ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя, зависят от вводимого совместно специфического ингибитора протеаз ВИЧ, что необходимо учитывать пациентам с ВИЧ при лечении препаратом СКАЙВИРА. Для получения информации о нежелательных реакциях обратитесь к инструкции по применению конкретного совместно применяемого ингибитора протеаз ВИЧ.

Нежелательные реакции, полученные в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде у взрослых пациентов

Наиболее частыми зарегистрированными нежелательными реакциями среди пациентов, получающих монотерапию ритонавиром или ритонавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, были нарушения со стороны пищеварительной системы (включая диарею, тошноту, рвоту, боль в животе (в верхних и нижних отделах)), нарушения со стороны нервной системы (включая парестезии и парестезию слизистой оболочки рта), а также утомляемость/астенический синдром.

Сообщалось о развитии перечисленных ниже нежелательных реакций от средней до тяжелой степени тяжести, возможно или вероятно связанных с приемом ритонавира. Перечисленные реакции, их тип, тяжесть и частота, соответствующие более высокой дозе ритонавира и более длительному применению у пациентов с данным заболеванием, могут не возникать при применении ритонавира в течение 5 дневной терапии препаратом Скайвира и в дозе 100 мг 2 раза/сут.

Таблица 2. Нежелательные реакции при применении ритонавира

Реакции, отмеченные как имеющие неизвестную частоту встречаемости, наблюдались в пострегистрационный период.

Отдельные нежелательные реакции

Повышение активности печеночных трансаминаз, в 5 раз и более превышающее ВГН, клиническая картина гепатита и желтухи развивались у пациентов, получающих ритонавир в качестве монотерапии или ритонавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Показатели метаболизма

У пациентов, получавших терапию ритонавиром, включая тех, у кого развивалась гипертриглицеридемия, наблюдались случаи развития панкреатита (в некоторых случаях со смертельным исходом). Пациенты с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии могут быть в группе риска повышенного содержания триглицеридов крови и развития панкреатита, что необходимо учитывать при назначении препарата Скайвира.

Также регистрировались случаи остеонекроза, в частности, у пациентов с общеизвестными факторами риска, с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии или длительно получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Их частота встречаемости неизвестна.

Комбинированное лекарственное средство. Содержит рекомбинантный ФСГ человека (фоллитропин альфа, р-ФСГч) и рекомбинантный ЛГ человека (лутропин альфа, р-ЛГч).

В клинических исследованиях эффективность комбинации фоллитропина альфа и лутропина альфа была показана при гипогонадотропном гипогонадизме у женщин.

При стимуляции развития фолликулов у женщин с ановуляцией с дефицитом ЛГ и ФСГ, основным эффектом лутропина альфа является увеличение секреции эстрадиола фолликулами, рост которых, в свою очередь, стимулируется ФСГ.

Показано, что у женщин с гипогонадотропным гипогонадизмом и концентрацией ЛГ в сыворотке крови ниже 1.2 МЕ/л ежедневное применение комбинации лутропина альфа в дозе 75 ME и фоллитропина альфа в дозе 150 ME приводит к адекватному развитию фолликулов и увеличению синтеза эстрадиола.

Хотя эффективность монотерапии р-ФСГч при использовании вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) доказана, опубликованные результаты клинических исследований свидетельствуют о преимуществах дополнительного назначения р-ЛГч у пациенток с недостаточной (субоптимальной) эффективностью монотерапии р-ФСГч. Добавление р-ЛГч предназначено для повышения чувствительности яичников к р-ФСГч, для стимуляции секреции эстрадиола преовуляторным фолликулом, вызывающей рост эндометрия, а также для обеспечения более поздней лютеинизации фолликулов, приводящей к нормализации уровня прогестерона в лютеиновой фазе.

Механизм действия

Нирматрелвир является пептидомиметическим ингибитором основной протеазы SARS-CoV-2 (Mpro), также называемой 3C-подобной протеазой (3CLpro) или протеазой nsp5. Ингибирование Mpro SARS-CoV-2 делает его неспособным перерабатывать полипротеиновые предшественники, что приводит к предотвращению вирусной репликации.

Действие ритонавира как фармакокинетического усилителя основано на активности ритонавира как мощного ингибитора метаболизма, опосредованного изоферментом цитохрома CYP3A.

В комбинированном лекарственном препарате Скайвира ритонавир, выступая в качестве фармакокинетического усилителя, ингибирует CYP3A-опосредованный метаболизм нирматрелвира, приводя, тем самым, к увеличению плазменных концентраций нирматрелвира.

Противовирусная активность

Противовирусная активность in vitro

Нирматрелвир проявлял противовирусную активность в отношении вирусной инфекции SARS-CoV-2 на культуре клеток dNHBE, первичной линии альвеолярных эпителиальных клеток легких человека (со значениями EC50 - 61.8 nM и EC90 - 181 нМ) после 3 дней воздействия препарата.

Противовирусная активность in vivo

Нирматрелвир обладал противовирусной активностью в культуре клеток (со значениями EC50 в диапазоне низких наномолярных значений ≤ в 3 раза по сравнению с изолятом USA-WA1/2020) против изолятов SARS-CoV-2, принадлежащих Альфа (B. 1.1.7), Гамма (Р.1), Дельта (В. 1.617.2), Лямбда (С.37), Мю (В.1.621) и Омикрон (В.1.1.529) вариантам. Бета (В.1.351) вариант был наименее восприимчивым тестируемым вариантом со снижением чувствительности приблизительно в 3.3 раза по сравнению с изолятом USA-WA1/2020.

Резистентность

В настоящее время нет информации о противовирусной резистентности нирматрелвира при лечении SARS-CoV-2. Исследования по оценке резистентности SARS-CoV-2 к нирматрелвиру в культуре клеток и в клинических исследованиях не завершены. Доступны данные только из исследования резистентности in vitro с использованием вируса гепатита мыши (MHV)-Mpro. В исследовании было показано снижение чувствительности нирматрелвира к мутантным вирусам в 4.4-5 раз с 5 мутациями (Pro55Leu, Ser144А1a, Thr129Met, Thr50Lys, Pro15 A1a) в MHV-Mpro после 10 пассажей в культуре клеток. Значение этого для SARS-CoV-2 неизвестно.

Изоляты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены у пациентов, получавших терапевтические дозы ритонавира. Снижение антиретровирусной активности ритонавира связано, прежде всего, с мутациями протеазы V82A/F/T/S и 184V. Накопление других мутаций в гене протеазы (в т.ч. в положениях 20, 33, 36, 46, 54, 71 и 90) также может способствовать резистентности к ритонавиру. Поскольку накапливаются мутации, связанные с резистентностью к ритонавиру, то восприимчивость к другим ингибиторам протеазы может уменьшаться из-за перекрестной резистентности.

Фоллитропин альфа и лутропин альфа, вводимые в комбинации, сохраняют те же фармакокинетические характеристики, что и по отдельности.

После в/в введения фоллитропин альфа распределяется во внеклеточных жидкостях, причем его начальный T_1/2 составляет около 2 ч, тогда как конечный T_1/2 - около 24 ч. Величина равновесного V_d составляет 10 л, общий клиренс - 0.6 л/ч. Одна восьмая введенной дозы фоллитропина альфа выводится почками. При п/к введении абсолютная биодоступность составляет около 70%. После повторных инъекций наблюдается трехкратная кумуляция препарата в крови но сравнению с однократной инъекцией. C_ss в крови достигается в течение 3-4 дней. Было показано также, что у женщин с подавленной секрецией эндогенных гонадотропинов, фоллитропин альфа эффективно стимулирует развитие фолликулов и стероидогенез, несмотря на недоступно малый для количественного измерения уровень ЛГ.

После в/в введения лутропин альфа быстро распределяется с начальным T_1/2 около 1 ч, и выводится из организма с конечным T_1/2 около 10-12 ч. В равновесном состоянии V_d составляет от 10 до 14 л. Лутропин альфа демонстрирует линейный фармакокинетический профиль, что подтверждается прямой пропорционально зависимостью AUC от вводимой дозы. Общий клиренс составляет около 2 л/ч, менее 5% дозы выводится почками. Среднее время удержания в организме - 5 ч. После п/к введения лутропин альфа быстро распределяется в органах и тканях, абсолютная биодоступность составляет около 60%; конечный T_1/2 несколько удлиняется. Фармакокинетика лутропина альфа при однократном введении сравнима с таковой при многократном, степень кумуляции минимальна.

При одновременном введении лутропина альфа с фоллитропином альфа фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.

Фармакокинетика нирматрелвира/ритонавира была изучена у здоровых добровольцев.

Ритонавир вводился с нирматрелвиром в качестве фармакокинетического усилителя, приводя к повышению системных концентраций нирматрелвира. При повторном введении нирматрелвира/ритонавира в дозах 75 мг/100 мг, 250 мг/100 мг и 500 мг/100 мг, вводимых 2 раза/сут, при достижении равновесного состояния наблюдалось усиление системного воздействия, которое, однако, не было пропорционально повышению дозы препарата. Равновесное состояние достигалось на 2-й день с примерно 2-кратным накоплением при многократном введении в течение 10 дней. Системное воздействие на 5-й день было таким же, как и на 10-й день, во всех дозах.

Всасывание

После однократного перорального приема нирматрелвира/ритонавира в дозе 300 мг/100 мг среднегеометрические значения показателей C_max и AUC_inf нирматрелвира в равновесном состоянии составили 2.21 мкг/мл и 23.01 мкг×ч/мл соответственно. Медиана времени достижения максимальной концентрации C_max (T_max) составила 3,00 часа. Среднеарифметическое значение терминального T_1/2 составило 6.1 ч.

После однократного перорального приема нирматрелвира/ритонавира в дозе 300 мг/100 мг среднегеометрические значения показателей C_max и AUC_inf ритонавира составили 0.36 мкг/мл и 3.60 мкг×ч/мл соответственно. Медиана T_max составила 3.98 ч. Среднеарифметическое значение терминального T_1/2 составило 6.1 ч.

При многократном приеме ритонавира его кумуляция несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения кажущегося клиренса (Cl/F). Было обнаружено, что остаточная концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, возможно, из-за индукции ферментов, однако стабилизировалась к окончанию двух недель. T_max при увеличении дозы оставалось постоянным на уровне примерно равном 4 ч. Почечный клиренс составляет в среднем менее 0.1 л/ч и относительно постоянен при применении различных дозировок.

Величина C_max ритонавира после однократного приема в дозе 100 мг составляет 0.84 мкг/мл, при этом T_1/2 составляет 5 ч. C_max ритонавира при приеме 100 мг 2 раза/сут составляет 0.89 мкг/мл, при этом T_1/2 составляет 5 ч.

Влияние пищи на пероральное всасывание

При приеме суспензии нирматрелвира совместно с таблетками ритонавира, вместе с пищей с высоким содержанием жира, незначительно увеличивалась экспозиция нирматрелвира (приблизительно на 15% от среднего значения показателя C_max и на 1.6% от среднего значения показателя AUC_last) по сравнению с приемом препарата натощак

При применении ритонавира во время приема пищи происходит небольшое снижение его биодоступности.

Распределение

Связывание нирматрелвира с белками в плазме крови человека составляет примерно 69%.

Кажущийся объем распределения (Vs/F) ритонавира составляет примерно 20-40 л после однократной дозы 600 мг. Связывание ритонавира с белками плазмы крови у человека составляет около 98-99% и является постоянным в диапазоне концентраций 1.0-100 мкг/мл. Ритонавир связывается как с альфа₁-кислым гликопротеидом человека (AAG), так и с альбумином сыворотки крови человека (HSA) со сравнительно одинаковым сродством.

Исследования распределения в тканях с ¹⁴C-меченым ритонавиром у крыс показали, что в печени, надпочечниках, поджелудочной железе, почках и щитовидной железе содержатся наибольшие концентрации ритонавира. Соотношение распределения ткань/плазма, измеренное в лимфатических узлах крыс, составляет приблизительно 1 и предполагает, что ритонавир распространяется в ткани лимфатической системы. Ритонавир минимально проникает в мозг.

Метаболизм

Исследования in vitro оценке метаболизма нирматрелвира без ритонавира позволяют предположить, что нирматрелвир преимущественно метаболизируется CYP3A4. В исследованиях in vitro было показано, что нирматрелвир в клинически значимых дозах необратимо ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C9, CYP2C или CYP1A2. Нирматрелвир не является индуктором или субстратом для других ферментов CYP, кроме CYP3A, для которых нирматрелвир/ритонавир является ингибитором. Введение нирматрелвира с ритонавиром подавляет метаболизм нирматрелвира. В плазме крови только нирматрелвир обнаруживается в неизменном виде. Небольшое количество окисленных метаболитов обнаруживались в кале и моче.

Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием цитохрома P450 печени, в основном, с участием изофермента цитохрома CYP3A и, в меньшей степени, CYP2D6. Исследования на животных, а также эксперименты in vitro с использованием микросом печени человека показали, что ритонавир в первую очередь подвергался окислительному метаболизму и цитохром P450 3A (CYP3A) является основной изоформой, участвующей в метаболизме ритонавира, однако следует отметить, что CYP2D6 также способствует образованию окисленного метаболита М-2. У человека найдено 4 метаболита ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазол (М-2), противовирусная активность которого одинакова с исходным соединением. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3% от AUC самого исходного соединения. Низкие дозы ритонавира оказывают сильное влияние на фармакокинетику других ингибиторов протеазы (и других веществ, метаболизируемых CYP3A4), а другие ингибиторы протеазы также могут влиять на фармакокинетику ритонавира.

Выведение

При совместном приеме препаратов нирматрелвира и ритонавира основным путем выведения нирматрелвира была почечная экскреция интактного (не прошедшего метаболизм) препарата. Около 49.6% и 35.3% от принятой дозы нирматрелвира 300 мг выводится с мочой и с калом соответственно. В экскрементах наряду с неметаболизированным нирматрелвиром обнаруживалось небольшое количество метаболитов, возникающих в результате реакций гидролиза. При этом в плазме крови единственным количественно определяемым лекарственным препаратом был неизмененный нирматрелвир.

В клинических исследованиях с применением меченного изотопом ритонавира, было показано, что элиминация ритонавира происходит в основном через гепатобилиарную систему; приблизительно 86% радиометок было обнаружено в кале, часть которых представляли собой неабсорбированный ритонавир. В этих исследованиях обнаружено, что выведение через почки не является основным путем выведения ритонавира. Это соответствовало наблюдениям в исследованиях на животных.

Особые группы пациентов

Фармакокинетические свойства нирматрелвира/ритонавира не оценивались в группах по возрасту и полу.

Пациенты с нарушением функции почек

По сравнению со здоровыми добровольцами группы контроля у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности показатели фармакокинетики нирматрелвира (C_max и AUC) были выше на 30% и 24% соответственно. У пациентов со средней степенью почечной недостаточности C_max был выше на 38%, AUC на 87%, а у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности - выше на 48% и 204% соответственно.

Фармакокинетические параметры ритонавира не изучены у пациентов с нарушениями функции почек. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавира очень мал, никаких изменений общего клиренса тела не ожидается у пациентов с нарушениями функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности не наблюдалось существенного отличия фармакокинетических показателей нирматрелвира от аналогичных показателей в группе здоровых добровольцев. Уточненное среднее геометрическое соотношение (90% ДИ) AUC_inf и C_max нирматрелвира при сравнении у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (тест) с нормальной функцией печени (сравнение) составило 98.78% (ДИ 70.65%, 138.12%) и 101.96% (ДИ 74.20%, 140.11%) соответственно.

Фармакокинетические свойства нирматрелвира/ритонавира не изучались у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

После многократного дозирования ритонавира здоровым добровольцам (500 мг 2 раза/сут) и пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью, 400 мг 2 раза/сут) ритонавир после нормализации дозы не был существенно различен между этими двумя группами.

Расовые и этнические группы

Системная экспозиция препарата среди японских участников исследования была ниже по величине, но клинически значимо не отличалась от экспозиции у западноевропейских участников.

Фармакокинетическое взаимодействие

CYP3A4 внес основной вклад в окислительный метаболизм нирматрелвира, когда нирматрелвир был протестирован отдельно в микросомах печени человека. Ритонавир является ингибитором CYP3A и повышает концентрацию нирматрелвира в плазме крови и других лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP3A. Несмотря на одновременное применение с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя, существует потенциал для сильных ингибиторов и индукторов для изменения фармакокинетики нирматрелвира.

Нирматрелвир не оказывает обратимого ингибирования CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1A2 in vitro в клинически значимых концентрациях. Результаты исследования in vitro показали, что нирматрелвир может быть индуктором CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Клиническая значимость неизвестна. Основываясь на данных исследований in vitro, нирматрелвир обладает низким потенциалом ингибирования BCRP, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3 и OCT2. Существует потенциал у нирматрелвира ингибировать MDR1, MATE1, OCT1 и OATP1B1 в клинически значимых концентрациях.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщины детородного возраста

Нет данных о применении нирматрелвира/ритонавира у беременных женщин, чтобы представить информацию о риске неблагоприятных исходов беременности, связанных с приемом препарата Скайвира. Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения и в течение 7 дней после завершения лечения препаратом Скайвира.

При назначении лекарственного препарата Скайвира женщинам, способным к деторождению (в т.ч. в постменопаузе менее 2 лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата.

Применение ритонавира может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов. Пациенткам, использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения и до окончания одного полного менструального цикла после прекращения приема препарата Скайвира.

Беременность

Данные по применению комбинации нирматрелвира и ритонавира у беременных женщин отсутствуют.

Доклинические исследования нирматрелвира в комбинации с ритонавиром не проводились.

Нирматрелвир

При проведении доклинических исследований нирматрелвира не было выявлено влияния различных доз препарата на морфологию плода или жизнеспособность эмбриона-плода у крыс и кроликов, хотя у кроликов наблюдалась более низкая масса тела плода при отсутствии токсичности у самок. Системное воздействие (AUC₂₄) у кроликов в максимальной дозе препарата примерно в 3 раза превышало воздействие у людей в рекомендуемой терапевтической дозе нирматрелвира и ритонавира без неблагоприятного воздействия на массу тела плода.

Ритонавир

Большое количество данных по применению ритонавира у беременных женщин свидетельствуют об отсутствии увеличения частоты врожденных пороков развития по сравнению с показателями, наблюдаемыми в общей популяции.

Данные исследований на животных, получавших ритонавир, показали репродуктивную токсичность. У крыс наблюдалось токсическое воздействие на развитие потомства (эмбриональная летальность, снижение массы тела плода, задержки окостенения и висцеральные изменения, включая задержку опущения яичек), в основном, в дозировке, токсичной для самки. У кроликов наблюдалось токсическое воздействие на развитие потомства (летальность эмбрионов, уменьшение размера помета и снижение веса плода) в дозе, токсичной для самки.

Период грудного вскармливания

Нет достоверных данных о применении комбинации нирматрелвира и ритонавира в период грудного вскармливания.

Неизвестно, выделяется ли нирматрелвир с грудным молоком у женщин или самок животных. Также нет данных о влиянии нирматрелвира на новорожденных/детей грудного возраста и влияния на выработку молока.

В опубликованных данных сообщается, что ритонавир присутствует в грудном молоке. Нет информации о влиянии ритонавира на новорожденных/детей грудного возраста или о влиянии лекарственного средства на выработку молока. Нельзя исключать риск для новорожденных/детей грудного возраста.

Грудное вскармливание следует прекратить во время лечения препаратом Скайвира и в течение 7 дней после приема последней дозы препарата.

Фертильность

Нет данных ни о влиянии комбинации нирматрелвира и ритонавира, ни каждого из препаратов в отдельности на фертильность у человека

Ни нирматрелвир, ни ритонавир не оказывали влияния на фертильность у крыс

Противопоказано применение у детей и подростков до 18 лет.

Перед началом терапии необходимо обследовать бесплодную пару, в частности, должны быть проведены исследования для исключения гипотиреоза, недостаточности коры надпочечников, гиперпролактинемии, гипоталамо-гипофизарных новообразований.

Для проведения терапии гонадотропинами лечащий врач должен располагать необходимым оборудованием и достаточным временем для наблюдения за пациенткой.

Безопасная и эффективная терапия препаратом, содержащим данную комбинацию. требует регулярного мониторинга развития фолликулов с помощью УЗИ, и, по возможности, контроля концентрации эстрадиола в сыворотке крови.

У больных порфирией, а также при наличии порфирии у родственников, во время терапии данной комбинацией требуется проводить тщательный мониторинг. При ухудшении состояния или появлении первых признаков этого заболевания может потребоваться прекращение терапии.

При овариальной стимуляции повышается риск гиперстимуляции яичников ввиду возможности чрезмерного эстрогенного ответа и множественного развития фолликулов.

Следует использовать минимальные эффективные дозы.

Известно о существовании индивидуальной вариабельности ответа при лечении р-ФСГч/р-ЛГч, в т.ч. недостаточного ответа у некоторых пациенток.

В клинических исследованиях применение комбинации лутропина альфа и фоллитропина альфа приводило к увеличению чувствительности яичников к гонадотропинам.

При наступлении беременности степень тяжести СГЯ может усугубиться, а его длительность - увеличиться. Наиболее часто СГЯ возникает после прекращения гормональной терапии и достигает своего максимума через 7-10 дней после этого. Как правило, СГЯ самопроизвольно исчезает с наступлением менструации.

При развитии тяжелой формы СГЯ терапия гонадотропинами, если она еще продолжается, должна быть прекращена. Пациентку следует госпитализировать и назначить специфическую для СГЯ терапию.

У пациенток с синдромом поликистоза яичников риск развития СГЯ выше.

Частота многоплодной беременности и родов при индукции овуляции выше, по сравнению с естественным зачатием, наиболее частым вариантом при многоплодии является двойня.

Для минимизации риска многоплодной беременности, необходим тщательный мониторинг овариального ответа.

При ВРТ риск многоплодной беременности связан, главным образом, с количеством перенесенных эмбрионов, их жизнеспособностью и возрастом пациентки.

Частота невынашивания беременности после индукции овуляции и программ ВРТ выше, чем в популяции.

У пациенток с заболеваниями маточных труб в анамнезе повышен риск внематочной беременности. Вероятность внематочной беременности после применения ВРТ составляет от 2 до 5%, по сравнению с 1-1.5% в общей популяции.

У пациенток с недавно перенесенными или текущими тромбоэмболическими заболеваниями, а также при вероятном риске их возникновения, применение гонадотропинов может увеличить этот риск или осложнить течение данных заболеваний. Для пациенток данной группы польза от терапии должна быть соотнесена с возможным риском. Следует отметить, что беременность сама по себе несет повышенный риск тромбоэмболических нарушений.

Пациентки должны быть осведомлены о вышеперечисленных рисках перед началом терапии. При непосредственном возникновении СГЯ или многоплодной беременности следует рассмотреть решение о прекращении терапии.

Необходимо информировать врача обо всех типах аллергических реакций, которые имеются у пациентки, а также обо всех препаратах, используемых до начала лечения данной комбинацией.

Факторы риска прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения

Ряд сопутствующих заболеваний увеличивают риск прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения, в т.ч.: возраст ≥60 лет, ожирение (ИМТ 30 кг/м²), сахарный диабет, хроническая болезнь почек, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, хроническая обструктивная болезнь легких, активные злокачественные новообразования.

Применение препарата Скайвира возможно только под наблюдением врача.

При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов. Пациенткам, использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения и до окончания одного полного менструального цикла после прекращения приема препарата Скайвира.

Риск серьезных побочных реакций из-за взаимодействия с другими лекарственными средствами

Прием препарата Скайвира, являющегося ингибитором CYP3A, у пациентов, получающих лекарственные средства, метаболизируемых CYP3A, или начало приема лекарственных средств, метаболизируемых CYP3A, у пациентов, уже получающих препарат Скайвира, может повысить концентрацию лекарственных средств в плазме крови, метаболизирующихся CYP3A.

Начало приема лекарственных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A, может увеличить или уменьшить концентрацию препарата Скайвира соответственно.

Эти взаимодействия могут привести к:

клинически значимым побочным реакциям, потенциально приводящим к тяжелым, опасным для жизни или смертельным исходам в результате повышенного воздействия сопутствующих лекарственных средств;

клинически значимым побочным реакциям, вызванным повышенным воздействием препарата Скайвира;

• потере терапевтического эффекта препарата Скайвира и возможному развитию вирусной резистентности.

В таблице 3 приведены лекарственные средства, которые противопоказаны для одновременного применения с комбинацией нирматрелвир/ритонавир.

Взаимодействие нирматрелвир/ритонавир представлено в разделе "Лекарственное взаимодействие". Следует учитывать возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами до и во время терапии препаратом Скайвира; во время терапии препаратом Скайвира следует пересмотреть сопутствующие лекарственные средства, и пациент должен находиться под наблюдением на предмет побочных реакций, связанных с сопутствующими лекарственными средствами.

Тяжелая почечная недостаточность

Клинические данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью (включая пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ТПН)) отсутствуют. Основываясь на фармакокинетических данных, применение препарата Скайвира у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью может привести к чрезмерному воздействию с потенциальной токсичностью. На данном этапе не удалось разработать никаких рекомендаций в отношении корректировки дозы до проведения специального расследования. Поэтому препарат Скайвира не следует применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ < 30 мл/мин, включая пациентов с ТПН, находящихся на гемодиализе).

Тяжелая печеночная недостаточность

Фармакокинетические и клинические данные у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. Поэтому препарат Скайвира не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Гепатотоксичность

У пациентов, получавших ритонавир, наблюдалось повышение уровня печеночных трансаминаз, клинический гепатит и желтуха. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата Скайвира пациентам с уже существующими заболеваниями печени, изменением активности ферментов печени или гепатитом.

Риск развития резистентности к ВИЧ-1

Поскольку нирматрелвир назначается одновременно с ритонавиром, то может возникнуть риск развития устойчивости ВИЧ-1 к ингибиторам протеазы ВИЧ у лиц с неконтролируемой или недиагностированной инфекцией ВИЧ-1.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Клинических исследований, оценивающих влияние комбинированного применения нирматрелвира и ритонавира на способность управлять автомобилем и пользоваться механизмами, не проводилось. Во время лечения следует воздержаться от управления автомобилем, а также занятий потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препарат Скайвира является ингибитором изофермента CYP3A и может повышать концентрации лекарственных препаратов, основной путь метаболизма которых зависит от цитохрома CYP3A.

Лекарственные препараты, которые экстенсивно метаболизируются изоферментом CYP3A и имеют высокий метаболизм при "первом прохождении" через печень, являются наиболее чувствительными к значительному увеличению экспозиции при совместном применении с нирматрелвиром/ритонавиром. Таким образом, одновременное применение нирматрелвира/ритонавира с лекарственными средствами, клиренс которых сильно зависит от изофермента CYP3A и повышенные концентрации в плазме связаны с серьезными и/или угрожающими жизни событиями, противопоказано (см. Таблицу 3).

Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоформам цитохрома P450 (CYP) и может ингибировать окисление в следующем порядке: CYP3A4 → CYP2D6.

Ритонавир также имеет высокое сродство к P-гликопротеину (P-gp) и может ингибировать этот переносчик.

Ритонавир может индуцировать изоферменты CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, тем самым увеличивая биотрансформацию посредством глюкуронизации и окисления некоторых лекарственных препаратов, которые метаболизируются этими путями, что может привести к снижению системного воздействия данных лекарственных средств, и уменьшить или сократить их терапевтический эффект.

Одновременное введение других субстратов CYP3A4, которые могут привести к потенциально значимому взаимодействию с ним (см. Таблица 3), следует рассматривать только в том случае, если преимущества перевешивают риски.

Нирматрелвир и ритонавир являются субстратами CYP3A4, поэтому лекарственные средства, индуцирующие CYP3A могут снижать концентрации нирматрелвира и ритонавира в плазме и терапевтический эффект препарата Скайвира.

Таблица 3. Взаимодействие препарата Скайвира с другими лекарственными средствами

Нет данных о случаях передозировки лекарственных препаратов с комбинацией действующих веществ нирматрелвир и ритонавир.

Лечение: в случае передозировки препарата Скайвира лечение рекомендовано проводить на основе общих поддерживающих мер, включая мониторинг клинического состояния пациента. Специфического антидота при передозировке препарата Скайвира не существует.