Перговерис и Строметта

Стимуляция роста и созревания фолликулов у женщин с выраженным дефицитом ЛГ и ФСГ.

Субоптимальный ответ у пациенток при ранее проведенной контролируемой овариальной стимуляции (КОС), который характеризовался или небольшим количеством полученных преовуляторных фолликулов/ооцитов (менее 7), или использованием высоких доз ФСГ (3000 ME и более/на 1 цикл), или возрастом пациентки (35 лет и старше) как по отдельности, так и в сочетании, при проведении программы ВРТ: экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО), интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ), трансплантации гамет/зигот в маточные трубы (ГИФТ/ЗИФТ).

Для п/к введения.

Лечение данной комбинацией следует начинать и проводить только под контролем врача, имеющего соответствующую специализацию и опыт лечения бесплодия.

Дозу и схему лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и ожидаемого терапевтического ответа.

Принимают внутрь. Рекомендуемая доза составляет 2 г 1 раз/сут. Применяют длительно.

Опухоли гипоталамуса и/или гипофиза; объемные новообразования или кисты яичников, не обусловленные синдромом поликистозных яичников; маточные и/или другие гинекологические кровотечения неясной этиологии; рак яичника, рак матки, рак молочной железы; первичная овариальная недостаточность; аномалии развития женских половых органов, несовместимые с беременностью; фиброидные опухоли матки, несовместимые с беременностью; беременность; период грудного вскармливания; повышенная чувствительность к компонентам комбинации.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - сонливость.

Со стороны половых органов: очень часто - кисты яичников; часто - СГЯ легкой степени тяжести (сопровождается болями внизу живота, тошнотой, рвотой, увеличением массы тела, увеличением яичников, в т.ч. за счет образования кист), СГЯ средней степени тяжести (кроме болей внизу живота, тошноты, рвоты, увеличения массы тела и яичников, могут отмечаться одышка, олигурия, асцит, плевральный выпот, накопление жидкости в перикардиальной полости), боль в области молочных желез, тазовая боль; нечасто - тяжелая форма СГЯ (может сопровождаться выраженными формами асцита, плевральным выпотом, накоплением жидкости в перикардиальной полости, олигоурией, острым респираторным дистресс-синдромом и тромбоэмболией легочной артерии (очень редко)); редко - перекрут кисты яичника (как осложнение СГЯ).

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота, рвота, диарея, абдоминальная колика, метеоризм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - тромбоэмболия, как правило, связанная с тяжелой формой СГЯ.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - ухудшение течения или обострение астмы у пациентов с бронхиальной астмой.

Со стороны иммунной системы: очень редко - системные аллергические реакции различной степени выраженности (покраснение кожи, крапивница, сыпь, отек лица, затруднение дыхания, генерализованный отек, анафилаксия, лихорадка, артралгия).

Местные реакции: очень часто — реакции различной степени выраженности в месте инъекции (боль, покраснение, кровоподтек, припухлость).

При применении фоллитропина альфа (р-ФСГч) возможны следующие нежелательные явления: редко - апоплексия яичника, внематочная беременность (у женщин, имеющих в анамнезе заболевания фаллопиевых труб), многоплодная беременность.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль; через 4 года лечения часто - нарушения сознания, снижение памяти, судороги.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, жидкий стул; частота не установлена - рвота, боль в животе, раздражение слизистой оболочки ротовой полости, включая стоматит и/или изъязвление слизистой оболочки.

Дерматологические реакции: часто - дерматит, экзема.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, DRESS-синдром (в т.ч. эозинофилия, сыпь, гепатит, аденопатия, интерстициальная нефропатия, интерстициальная пневмония).

Со стороны костно-мышечной системы: миалгии, мышечные спазмы, боль в костях, артралгия, боль в конечностях, транзиторные острые подъемы уровня КФК в 3 раза выше ВГН.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: через 4 года лечения редко - венозная тромбоэмболия.

Комбинированное лекарственное средство. Содержит рекомбинантный ФСГ человека (фоллитропин альфа, р-ФСГч) и рекомбинантный ЛГ человека (лутропин альфа, р-ЛГч).

В клинических исследованиях эффективность комбинации фоллитропина альфа и лутропина альфа была показана при гипогонадотропном гипогонадизме у женщин.

При стимуляции развития фолликулов у женщин с ановуляцией с дефицитом ЛГ и ФСГ, основным эффектом лутропина альфа является увеличение секреции эстрадиола фолликулами, рост которых, в свою очередь, стимулируется ФСГ.

Показано, что у женщин с гипогонадотропным гипогонадизмом и концентрацией ЛГ в сыворотке крови ниже 1.2 МЕ/л ежедневное применение комбинации лутропина альфа в дозе 75 ME и фоллитропина альфа в дозе 150 ME приводит к адекватному развитию фолликулов и увеличению синтеза эстрадиола.

Хотя эффективность монотерапии р-ФСГч при использовании вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) доказана, опубликованные результаты клинических исследований свидетельствуют о преимуществах дополнительного назначения р-ЛГч у пациенток с недостаточной (субоптимальной) эффективностью монотерапии р-ФСГч. Добавление р-ЛГч предназначено для повышения чувствительности яичников к р-ФСГч, для стимуляции секреции эстрадиола преовуляторным фолликулом, вызывающей рост эндометрия, а также для обеспечения более поздней лютеинизации фолликулов, приводящей к нормализации уровня прогестерона в лютеиновой фазе.

Средство, влияющее на метаболизм костной ткани. В исследованиях in vitro показано, что стронция ранелат стимулирует формирование кости в структуре костной ткани, а также стимулирует репликацию предшественников остеобластов и синтез коллагена в культуре костных клеток; уменьшает резорбцию костной ткани путем подавления дифференцировки остеокластов, а также их резорбтивной активности.

В результате обмен веществ в костной ткани перестраивается в сторону формирования кости.

Попадание стронция в костную ткань происходит, в основном, за счет адсорбции на поверхности костного кристалла, стронций лишь в небольшой степени заменяет кальций в кристалле апатита во вновь сформировавшейся кости. Ранелат стронция не изменяет характеристик костной ткани. Комбинированные эффекты распределения стронция в костной ткани и повышенная, по данным рентгенографии, абсорбция стронция по сравнению с кальцием, приводят к повышению минеральной плотности костной ткани (МПКТ), которая измеряется путем двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии.

Для стронция ранелата вторичным эффектом, по отношению к основным фармакологическим свойствам, является незначительное снижение сывороточных концентраций кальция и паратиреоидного гормона, а также повышение концентрации фосфора в крови и общей активности ЩФ, что не сопровождается какими-либо неблагоприятными клиническими последствиями.

Фоллитропин альфа и лутропин альфа, вводимые в комбинации, сохраняют те же фармакокинетические характеристики, что и по отдельности.

После в/в введения фоллитропин альфа распределяется во внеклеточных жидкостях, причем его начальный T_1/2 составляет около 2 ч, тогда как конечный T_1/2 - около 24 ч. Величина равновесного V_d составляет 10 л, общий клиренс - 0.6 л/ч. Одна восьмая введенной дозы фоллитропина альфа выводится почками. При п/к введении абсолютная биодоступность составляет около 70%. После повторных инъекций наблюдается трехкратная кумуляция препарата в крови но сравнению с однократной инъекцией. C_ss в крови достигается в течение 3-4 дней. Было показано также, что у женщин с подавленной секрецией эндогенных гонадотропинов, фоллитропин альфа эффективно стимулирует развитие фолликулов и стероидогенез, несмотря на недоступно малый для количественного измерения уровень ЛГ.

После в/в введения лутропин альфа быстро распределяется с начальным T_1/2 около 1 ч, и выводится из организма с конечным T_1/2 около 10-12 ч. В равновесном состоянии V_d составляет от 10 до 14 л. Лутропин альфа демонстрирует линейный фармакокинетический профиль, что подтверждается прямой пропорционально зависимостью AUC от вводимой дозы. Общий клиренс составляет около 2 л/ч, менее 5% дозы выводится почками. Среднее время удержания в организме - 5 ч. После п/к введения лутропин альфа быстро распределяется в органах и тканях, абсолютная биодоступность составляет около 60%; конечный T_1/2 несколько удлиняется. Фармакокинетика лутропина альфа при однократном введении сравнима с таковой при многократном, степень кумуляции минимальна.

При одновременном введении лутропина альфа с фоллитропином альфа фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.

После приема внутрь в разовой дозе 2 г C_max в плазме крови достигается через 3-5 ч. Абсолютная биодоступность стронция составляет 25% (диапазон 19-27%). Прием стронция ранелата вместе с кальцием и пищей уменьшает биодоступность стронция примерно на 60-70% по сравнению с показателями биодоступности при приеме через 3 ч после еды. Равновесное состояние достигается через 2 недели терапии. V_d составляет около 1 л/кг. Связывание стронция с белками плазмы человека низкое и составляет 25%, при этом стронций характеризуется высоким сродством к костной ткани. Измерения концентраций стронция при биопсии подвздошной кости у пациентов, получавших стронция ранелат в дозе 2 г/сут в течение длительного времени (до 60 мес), показывают, что концентрации стронция в костной ткани могут достигать плато примерно через 3 года терапии. Какие-либо данные по элиминации стронция из костной ткани после прекращения терапии отсутствуют. Стронций не метаболизируется в организме человека. Стронция ранелат не подавляет изоферменты системы цитохрома Р450.

Выведение стронция зависит от времени и дозы. Эффективный T_1/2 стронция составляет примерно 60 ч. Стронций выводится почками и через кишечник. Плазменный клиренс стронция составляет около 12 мл/мин, почечный клиренс - около 7 мл/мин. Абсорбированная ранеловая кислота быстро и в неизмененном виде выводится почками.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Стронция ранелат предназначен только для лечения женщин в постменопаузе.

Не рекомендуется при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). Какие-либо клинические данные по влиянию стронция ранелата при беременности отсутствуют.

Стронций выделяется с грудным молоком.

Эффективность и безопасность стронция ранелата у детей и подростков не изучались, поэтому применение у данной категории пациентов не рекомендуется.

Перед началом терапии необходимо обследовать бесплодную пару, в частности, должны быть проведены исследования для исключения гипотиреоза, недостаточности коры надпочечников, гиперпролактинемии, гипоталамо-гипофизарных новообразований.

Для проведения терапии гонадотропинами лечащий врач должен располагать необходимым оборудованием и достаточным временем для наблюдения за пациенткой.

Безопасная и эффективная терапия препаратом, содержащим данную комбинацию. требует регулярного мониторинга развития фолликулов с помощью УЗИ, и, по возможности, контроля концентрации эстрадиола в сыворотке крови.

У больных порфирией, а также при наличии порфирии у родственников, во время терапии данной комбинацией требуется проводить тщательный мониторинг. При ухудшении состояния или появлении первых признаков этого заболевания может потребоваться прекращение терапии.

При овариальной стимуляции повышается риск гиперстимуляции яичников ввиду возможности чрезмерного эстрогенного ответа и множественного развития фолликулов.

Следует использовать минимальные эффективные дозы.

Известно о существовании индивидуальной вариабельности ответа при лечении р-ФСГч/р-ЛГч, в т.ч. недостаточного ответа у некоторых пациенток.

В клинических исследованиях применение комбинации лутропина альфа и фоллитропина альфа приводило к увеличению чувствительности яичников к гонадотропинам.

При наступлении беременности степень тяжести СГЯ может усугубиться, а его длительность - увеличиться. Наиболее часто СГЯ возникает после прекращения гормональной терапии и достигает своего максимума через 7-10 дней после этого. Как правило, СГЯ самопроизвольно исчезает с наступлением менструации.

При развитии тяжелой формы СГЯ терапия гонадотропинами, если она еще продолжается, должна быть прекращена. Пациентку следует госпитализировать и назначить специфическую для СГЯ терапию.

У пациенток с синдромом поликистоза яичников риск развития СГЯ выше.

Частота многоплодной беременности и родов при индукции овуляции выше, по сравнению с естественным зачатием, наиболее частым вариантом при многоплодии является двойня.

Для минимизации риска многоплодной беременности, необходим тщательный мониторинг овариального ответа.

При ВРТ риск многоплодной беременности связан, главным образом, с количеством перенесенных эмбрионов, их жизнеспособностью и возрастом пациентки.

Частота невынашивания беременности после индукции овуляции и программ ВРТ выше, чем в популяции.

У пациенток с заболеваниями маточных труб в анамнезе повышен риск внематочной беременности. Вероятность внематочной беременности после применения ВРТ составляет от 2 до 5%, по сравнению с 1-1.5% в общей популяции.

У пациенток с недавно перенесенными или текущими тромбоэмболическими заболеваниями, а также при вероятном риске их возникновения, применение гонадотропинов может увеличить этот риск или осложнить течение данных заболеваний. Для пациенток данной группы польза от терапии должна быть соотнесена с возможным риском. Следует отметить, что беременность сама по себе несет повышенный риск тромбоэмболических нарушений.

Пациентки должны быть осведомлены о вышеперечисленных рисках перед началом терапии. При непосредственном возникновении СГЯ или многоплодной беременности следует рассмотреть решение о прекращении терапии.

Необходимо информировать врача обо всех типах аллергических реакций, которые имеются у пациентки, а также обо всех препаратах, используемых до начала лечения данной комбинацией.

Не рекомендуется применять стронция ранелат у пациентов с КК<30 мл/мин ввиду отсутствия данных о безопасности применения при почечной недостаточности тяжелой степени.

Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что лечение стронция ранелатом сопровождается возрастанием ежегодной заболеваемости венозной тромбоэмболией (ВТЭ), включая легочную эмболию. Причина этого явления на данный момент не установлена. При лечении больных из группы риска ВТЭ или больных с возможным повышением риска ВТЭ особое внимание следует уделять специфическим признакам и симптомам ВТЭ, а также проведению адекватной профилактики этого осложнения.

В период лечения необходимо дополнительно назначать кальций и витамин D в случаях, когда содержание этих веществ в пище не соответствует принятой норме.

Стронций влияет на результаты колориметрических методов оценки содержания кальция в крови и моче. В этой связи для более точной оценки концентраций кальция в крови и моче следует использовать такие методы, как атомная эмиссионная спектрометрия с индукционно-связанной плазмой или атомная абсорбционная спектрометрия.

Эффективность и безопасность стронция ранелата у детей и подростков не изучались, поэтому применение у данной категории пациентов не рекомендуется.

Пищевые продукты, в частности молоко и молочные продукты, а также лекарственные средства, содержащие кальций, могут уменьшать биодоступность стронция ранелата примерно на 60-70% (между приемами стронция ранелата и указанных пищевых продуктов и лекарственных средств следует соблюдать интервал не менее 2 ч).

Применение гидроксидов алюминия и магния как за 2 ч до приема стронция ранелата, так и одновременно с ним, вызывает незначительное уменьшение абсорбции стронция ранелата (AUC уменьшается на 20-25%), в то время как при приеме антацидного препарата через 2 ч после приема стронция ранелата уровень абсорбции практически не изменяется.

Поскольку молекулярные комплексы, содержащие двухвалентные катионы, взаимодействуют на уровне ЖКТ с антибиотиками тетрациклинового и хинолонового ряда, одновременное применение стронция ранелата и указанных лекарственных средств приводит к снижению абсорбции стронция ранелата (одновременный прием не рекомендуется). С целью предотвращения подобного взаимодействия при назначении антибиотиков из группы тетрациклинов или хинолонов лечение стронция ранелатом следует приостановить.