Периндоприл и Эфтенла

• артериальная гипертензия (в качестве монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными средствами);
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии);
• профилактика повторного инсульта (комбинированная терапия с индапамидом) у пациентов, перенесших инсульт или транзиторное нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу;
• стабильная ИБС: снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов со стабильной ИБС.

Внутрь, по 1 таблетке 1 раз/сут, предпочтительно утром, перед едой.

При выборе дозы следует учитывать особенности клинической ситуации (см. раздел "Особые указания") и степень снижения АД на фоне проводимой терапии.

Атериальная гипертензия

Периндоприл-Рихтер можно применять как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной терапии.

Рекомендуемая начальная доза составляет 4 мг 1 раз/сут.

У пациентов с выраженной активностью РААС (особенно при реноваскулярной гипертензии, гиповолемии и/или снижении содержания электролитов плазмы крови, декомпенсации хронической сердечной недостаточности или тяжелой степени артериальной гипертензии) после приема первой дозы препарата может развиться выраженное снижение АД. В начале терапии такие пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Рекомендуемая начальная доза для таких пациентов составляет 2 мг 1 раз/сут.

В случае необходимости через месяц после начала терапии можно увеличить дозу препарата до 8 мг 1 раз/сут.

В начале терапии препаратом Периндоприл-Рихтер может возникать симптоматическая артериальная гипотензия. У пациентов, одновременно получающих диуретики, риск развития артериальной гипотензии выше в связи с возможной гиповолемией и снижением содержания электролитов в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Периндоприл-Рихтер у данной группы пациентов. Рекомендуется, по возможности, прекратить прием диуретиков за 2-3 дня до предполагаемого начала терапии препаратом Периндоприл-Рихтер (см. раздел "Особые указания").

При невозможности отменить диуретики начальная доза препарата Периндоприл-Рихтер должна составлять 2 мг. При этом необходимо контролировать функцию почек и содержание калия в сыворотке крови. В дальнейшем, в случае необходимости, доза препарата может быть увеличена. При необходимости прием диуретиков можно возобновить.

У пациентов пожилого возраста лечение следует начинать с дозы 2 мг/сут. При необходимости через месяц после начала терапии дозу можно увеличить до 4 мг/сут, а затем до максимальной дозы 8 мг/сут с учетом состояния функции почек (см. табл. 1). Максимальная суточная доза составляет 8 мг.

Хроническая сердечная недостаточность

Лечение пациентов с ХСН препаратом Периндоприл-Рихтер в комбинации с калийнесберегающими диуретиками и/или дигоксином и/или бета-адреноблокаторами рекомендуется начинать под тщательным медицинским наблюдением, назначая препарат в начальной дозе 2 мг 1 раз/сут, утром. Через две недели лечения доза препарата может быть повышена до 4 мг 1 раз/сут при условии хорошей переносимости дозы 2 мг и удовлетворительного ответа на проводимую терапию.

У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, а также у пациентов из группы высокого риска (пациенты с нарушенной функцией почек и тенденцией к нарушению водно-электролитного баланса, пациенты, одновременно получающие диуретики и/или сосудорасширяюще лекарственные препараты), лечение должно быть начато под тщательным медицинским наблюдением (см. раздел "Особые указания").

У пациентов с высоким риском развития симптоматической артериальной гипотензии, например, со сниженным содержанием электролитов при наличии или без гипонатриемии, с гиповолемией или с интенсивной терапией диуретиками, перед началом приема препарата Периндоприл-Рихтер, по возможности, перечисленные состояния должны быть скорректированы. Такие показатели как величина АД, функция почек и содержание калия в плазме крови должны контролироваться как перед началом, так и в процессе терапии.

Профилактика повторного инсульта (комбинированная терапия с индапамидом)

У пациентов с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе терапию препаратом Периндоприл-Рихтер следует начинать с дозы 2 мг в течение первых 2 недель, затем, повышая дозу до 4 мг в течение последующих 2 недель до применения индапамида. Терапию следует начинать в любое время (от 2 недель до нескольких лет) после перенесенного инсульта.

Стабильная ИБС: снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов со стабильной ИБС

У пациентов со стабильным течением ИБС терапию препаратом Периндоприл-Рихтер следует начинать с дозы 4 мг 1 раз/сут. Через 2 недели, при хорошей переносимости препарата и с учетом состояния функции почек, доза может быть увеличена до 8 мг 1 раз/сут.

У пациентов пожилого возраста следует начинать терапию с дозы 2 мг 1 раз/сут в течение одной недели, затем по 4 мг 1 раз/сут в течение следующей недели. Затем, с учетом состояния функции почек, дозу можно увеличить до 8 мг 1 раз/сут (см. табл. 1). Увеличивать дозу препарата можно только при его хорошей переносимости в ранее рекомендованной дозе.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью дозу препарата следует подбирать с учетом КК.

Таблица 1. Доза препарата Периндоприл-Рихтер при почечной недостаточности

*диализный клиренс периндоприлата - 70 мл/мин. Препарат следует принимать после проведения процедуры диализа

Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.

Дети и подростки до 18 лет. В настоящее время нет достаточных данных по безопасности и эффективности применения периндоприла у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Имеющиеся данные не позволяют делать рекомендации по способу применения и дозировкам препарата у пациентов данной возрастной группы.

Внутрь, 1 раз/сут в виде фиксированной комбинации.

• повышенная чувствительность к периндоприлу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата, а также к другим ингибиторам АПФ;
• ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе, связанный с приемом ингибиторов АПФ;
• наследственный/идиопатический ангионевротический отек;
• одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/ 1.73м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;
• одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью следует назначать препарат при двустороннем стенозе почечной артерии, стенозе артерии единственной функционирующей почки; хронической почечной недостаточности; системных заболеваниях соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия и другие); одновременном приеме иммунодепрессантов, аллопуринола, прокаинамида (риск развития нейтропении, агранулоцитоза); сниженном ОЦК (прием диуретиков, бессолевая диета, рвота, диарея); стенокардии; атеросклерозе; цереброваскулярных заболеваниях; реноваскулярной гипертензии; сахарном диабете; тяжелой хронической сердечной недостаточности IV функционального класса по классификации NYHA; аортальном стенозе/митральном стенозе/гипертрофической обструктивной кардиомиопатии; приеме калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли и лития; гиперкалиемии; хирургическом вмешательстве/общей анестезии; при проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69 ); десенсибилизирующей терапии, афереза ЛПНП; состоянии после трансплантации почки (ввиду отсутствия клинических данных); пациентам негроидной расы, пациентам пожилого возраста.

Повышенная чувствительность к ламивудину, тенофовира дизопроксила фумарату, эфавирензу (предшествующие реакции гиперчувствительности, например, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз); пациентам, не находящимся на гемодиализе и имеющим КК <10 мл/мин; средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности (класс В и С по шкале Чайлд-Пью); период грудного вскармливания; детский возраст до 12 лет и масса тела <35 кг; дети и подростки в возрасте от 12 до 18 лет с нарушением функции почек; одновременное применение с другими препаратами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид, эфавиренз, артеметера/люмефантрина; совместное применение с адефовиром, терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом, алкалоидами спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин или метилэргоновин); одновременное применение с препаратами/продуктами растительного происхождения, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

С осторожностью: у пациентов с сахарным диабетом; у пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет); у пациентов с нарушением функции почек; совместный прием с другими лекарственными препаратами, обладающими нефротоксическим действием, например, аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, интерлейкин-2, цидофовир, такролимус, НПВС, ингибиторы протеазы ВИЧ, бустированные ритонавиром или кобицистатом; совместный прием тенофовира дизопроксила с ледипасвиром/софосбувиром, велпатасвиром/софосбувиром или велпатасвиром/воксилапревиром/софосбувиром особенно, при применении одновременно со схемой лечения ВИЧ-инфекции, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (бустер, например, ритонавир или кобицистат); у пациентов с указанием на заболевание печени в анамнезе, включая гепатиты; совместный прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендован; у пациентов, имеющих в анамнезе психиатрические расстройства, находящихся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных явлений со стороны психики; у пациентов, имеющих в анамнезе судороги; совместный прием с противосудорожными препаратами с преимущественным метаболизмом в печени, таких как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал (необходимо осуществлять периодический контроль их концентраций в крови).

Профиль безопасности периндоприла согласуется с профилем безопасности ингибиторов АПФ. Наиболее частыми нежелательными явлениями, о которых сообщалось в клинических исследованиях и которые наблюдались при применении периндоприла, являются: головокружение, головная боль, парестезия, вертиго, нарушения зрения, шум в ушах, чрезмерное снижение АД, кашель, одышка, боль в животе, запор, диарея, нарушение вкуса, диспепсия, тошнота, рвота, кожный зуд, кожная сыпь, спазмы мышц и астения.

Частота побочных реакций, которые были отмечены в ходе клинических исследований и/или пострегистрационного применения периндоприла, приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным). Классификация показателей частоты ВОЗ.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто* - эозинофилия; очень редко - снижение гемоглобина и гематокрита, тромбоцитопения, лейкопения/нейтропения, агранулоцитоз, панцитопения, гемолитическая анемия у пациентов с врожденным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Со стороны обмена веществ: нечасто* - гипогликемия, гиперкалиемия, обратимая после отмены препарата, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: часто - парестезия, головная боль, головокружение, вертиго; нечасто - сонливость*, обморок*; очень редко - спутанность сознания.

Нарушения психики: нечасто - нарушения сна, лабильность настроения.

Со стороны органа зрения: часто - нарушения зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - шум в ушах.

Со стороны сердца: нечасто* - ощущение сердцебиения, тахикардия; очень редко - стенокардия, нарушения сердечного ритма, инфаркт миокарда, возможно, вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов из группы высокого риска.

Со стороны сосудов: часто - чрезмерное снижение АД и связанные с этим симптомы; нечасто* - васкулит; очень редко - инсульт, возможно, вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов из группы высокого риска.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, одышка; нечасто - бронхоспазм; очень редко - эозинофильная пневмония, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, тошнота, рвота, боль в животе, нарушение вкуса, диспепсия, диарея; нечасто - сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит (холестатический или цитолитический).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожный зуд, кожная сыпь; нечасто - ангионевротический отек лица, губ, верхних и нижних конечностей, слизистых оболочек, языка, голосовых складок и/или гортани, фотосенсибилизация*, пузырчатка*, повышенное потоотделение; редко* - обострение псориаза; очень редко - многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - спазмы мышц; нечасто* - артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность; очень редко - острая почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция.

Общие расстройства: часто - астения; нечасто* - боль в грудной клетке, периферические отеки, общее недомогание, лихорадка, падения.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: нечасто* - повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови; редко - повышение активности печеночных ферментов и билирубина в сыворотке крови.

*Оценка частоты нежелательных реакций, выявленных по спонтанным сообщениям, проведена на основании данных результатов клинических исследований периндоприла.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редко - истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипофосфатемия; часто - гипергликемия, гипертриглицеридемия; нечасто - гипокалиемия, гиперхолестеринемия; редко - гипомагниемия, лактоацидоз.

Нарушения психики: часто - патологические сновидения, беспокойство, депрессия, бессонница; нечасто - склонность к аффекту, агрессивность, спутанность сознания, настроение со склонностью к эйфории, галлюцинации, мания, параноидальное поведение, психоз, суицидальная попытка, суицидальные намерения; редко - бред, невроз, смерть вследствие суицида.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение; часто - нарушения мозжечковой координации и равновесия, расстройство внимания, головная боль, бессонница; нечасто - тревожное возбуждение, амнезия, атаксия, нарушение координации движений, судороги, нарушение мышления, тремор; очень редко - периферическая невропатия (в т.ч. парестезия).

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах, вертиго.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, ринит; редко - диспноэ, тонзиллярная гипертрофия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота; часто - боль и спазмы в животе, вздутие живота, метеоризм; нечасто - панкреатит; редко - повышение активности сывороточной амилазы.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АЛТ, ACT, ГГТ; редко - жировая дистрофия печени, гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, сыпь, кожный зуд.

Аллергические реакции: нечасто - реакции гиперчувствительности, многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона; редко - ангионевротический отек, фотоаллергический дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, артралгия; нечасто - рабдомиолиз, мышечная слабость; редко - остеомаляция, миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение концентрации креатинина, проксимальная ренальная тубулопатия (включая синдром Фанкони); редко - острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, нефрит (в т.ч. острый интерстициальный нефрит), нефрогенный несахарный диабет.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гинекомастия.

Прочие: очень часто - астения; часто - недомогание, повышенная утомляемость, лихорадка; нечасто - "приливы" крови к коже лица.

Со стороны лабораторных показателей: часто - активности АЛТ; нечасто - повышение активности АСТ, липазы, амилазы, снижение концентрации гемоглобина; редко - повышение активности КФК в крови.

Зарегистрированы случаи развития остеонекроза, в частности, у пациентов с общепризнанными факторами риска, на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Частота встречаемости этого явления неизвестна.

Во время проведения антиретровирусной терапии может отмечаться увеличение массы тела, а также повышение концентрации глюкозы и липидов в крови.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Периндоприл - ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II.

АПФ, или кининаза II, является экзопептидазой, которая осуществляет как превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II, так и разрушение брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что вызывает увеличение активности ренина плазмы крови (по механизму "отрицательной обратной связи") и уменьшение секреции альдостерона. Поскольку АПФ инактивирует брадикинин, подавление АПФ сопровождается повышением активности как циркулирующей, так и тканевой калликреин-кининовой системы, при этом также активируется система простагландинов. Возможно, что этот эффект является частью механизма антигипертензивного действия ингибиторов АПФ, а также механизма развития некоторых побочных эффектов препаратов данного класса (например, кашля).

Периндоприл оказывает терапевтическое действие благодаря активному метаболиту периндоприлату. Другие метаболиты не оказывают ингибирующего действия в отношении АПФ in vitro.

Клиническая эффективность и безопасность

Артериальная гипертензия

Периндоприл эффективен в терапии артериальной гипертензии любой степени тяжести. На фоне применения препарата отмечается снижение как систолического, так и диастолического АД в положении пациента "лежа" и "стоя". Периндоприл уменьшает ОПСС, что приводит к снижению АД, при этом периферический кровоток ускоряется без изменения ЧСС.

Как правило, периндоприл приводит к увеличению почечного кровотока, скорость клубочковой фильтрации при этом не изменяется.

Антигипертензивное действие препарата достигает максимума через 4-6 ч после однократного приема внутрь и сохраняется в течение 24 ч. Через 24 ч после приема внутрь наблюдается выраженное (порядка 87-100%) остаточное ингибирование АПФ. Снижение АД достигается достаточно быстро. У пациентов с позитивным ответом на лечение нормализация АД наступает в течение месяца и сохраняется без развития тахифилаксии.

Прекращение лечения не сопровождается развитием эффекта "рикошета".

Периндоприл оказывает сосудорасширяющее действие, способствует восстановлению эластичности крупных артерий и структуры сосудистой стенки мелких артерий, а также уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Одновременное применение тиазидных диуретиков усиливает выраженность антигипертензивного эффекта. Кроме этого, совместное применение ингибитора АПФ и тиазидного диуретика также приводит к снижению риска развития гипокалиемии на фоне приема диуретиков.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

Периндоприл нормализует работу сердца, снижая преднагрузку и постнагрузку.

У пациентов с ХСН, получавших периндоприл, было выявлено:

• снижение давления наполнения в левом и правом желудочках сердца;
• снижение ОПСС;
• повышение сердечного выброса и увеличение сердечного индекса.

Прием начальной дозы периндоприла 2 мг у пациентов с ХСН (II-III функциональный класс по классификации NYHA) не сопровождался статистически значимым снижением АД в группе плацебо.

Цереброваскулярные заболевания

У пациентов, имеющих цереброваскулярные заболевания в анамнезе, активная терапия периндоприлом в течение 4 лет (монотерапия или в комбинации с индапамидом) в дополнение к стандартной терапии снижала АД (систолическое/диастолическое); значительно снижала риск возникновения повторного инсульта (как ишемического, так и геморрагического), риск фатальных или приводящих к инвалидизации инсультов, риск основных сердечно-сосудистых осложнений (включая инфаркт миокарда, в т.ч. с летальным исходом), риск развития деменции, связанной с инсультом, и серьезных ухудшений когнитивных функций. Это было отмечено как у пациентов с артериальной гипертензией, так и при нормальном АД, независимо от возраста, пола, наличия или отсутствия сахарного диабета и типа инсульта.

Стабильная ИБС

У пациентов со стабильной ИБС без клинических симптомов ХСН терапия периндоприлом в дозе 8 мг/сут в течение 4 лет приводила к существенному снижению абсолютного риска развития осложнений, таких как смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный инфаркт миокарда и/или остановка сердца с последующей успешной реанимацией на 1.9%. У пациентов, ранее перенесших инфаркт миокарда или процедуру реваскуляризации, снижение абсолютного риска составило 2.2% по сравнению с группой плацебо.

Дети и подростки (до 18 лет)

Эффективность и безопасность применения периндоприла у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Применение комбинации ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов, имеющих в анамнезе кардиоваскулярное или цереброваскулярное заболевание, либо сахарный диабет 2 типа, сопровождающийся подтвержденным поражением органа-мишени или с диабетической нефропатией, не выявило значимого положительного влияния на возникновение почечных и/или кардиоваскулярных событий и на показатели смертности, в то время как риск развития гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии увеличивался по сравнению с монотерапией. Поэтому ингибиторы АПФ и АРА II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией

Добавление алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек или кардиоваскулярным заболеванием, либо имеющих сочетание этих заболеваний, повышает риск нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений, таких как гиперкалиемия, артериальная гипотензия, нарушение функции почек, кардиоваскулярная смерть и инсульт.

Ламивудин - аналог нуклеозидов, обладающий активностью в отношении ВИЧ и вируса гепатита В. Ламивудин подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием активного производного - ламивудина 5’-трифосфата. Основной механизм действия - блокирование синтеза цепи в процессе обратной транскрипции ВИЧ. Трифосфат обладает селективной ингибирующей активностью в отношении репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2 in vitro, а также активностью в отношении резистентных к зидовудину клинических изолятов ВИЧ. Не наблюдались антагонистические эффекты in vitro при одновременном применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (абакавир, диданозин, невирапин и зидовудин).

Тенофовира дизопроксила фумарат - фумаратная соль пролекарства тенофовира дизопроксила. Тенофовира дизопроксил всасывается и преобразуется в активное вещество тенофовир, которое является аналогом нуклеозид монофосфата (нуклеотида). Затем тенофовир преобразуется в активный метаболит, тенофовира дифосфат, который является облигатным терминатором цепи, с помощью конструктивно экспрессированных клеточных ферментов. Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и полимеразу вируса гепатита В путем конкуренции за прямое связывание с активным участком фермента с природным субстратом дезоксирибонуклеотида и обрывом цепи ДНК после встраивания в нее. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro тенофовир при концентрациях до 300 мкмоль/л также показал отсутствие влияния на синтез митохондриальной ДНК или на продукцию молочной кислоты. Концентрация тенофовира, необходимая для 50% ингибирования лабораторного штамма ВИЧ_IIIB дикого типа составляет 1-6 мкмоль/л в линии лимфоидных клеток и 1.1 мкмоль/л - против первичных изолятов ВИЧ-1 подтипа В в мононуклеарных клетках периферической крови. Тенофовир активен против ВИЧ-1 подтипов А, С, D, Е, F, G и О, а также против ВИЧ_BaL в первичных моноцитах/макрофагах. Тенофовир также проявляет активность in vitro против ВИЧ-2 с 50% эффективной концентрацией ЕС₅₀ в 4.9 мкмоль/л в клетках линии МТ-4.

Эфавиренз - ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Эфавиренз является неконкурентным ингибитором ВИЧ-1 обратной транскриптазы и существенно не ингибирует ВИЧ-2 обратную транскриптазу и ДНК-полимеразы (а, 0, γ и 5) клеток человека. Ингибирующая концентрация эфавиренза, необходимая для 90-95% ингибирования штаммов дикого типа или лабораторных клинических изолятов, резистентных к зидовудину, находится в пределах от 0.46 до 6.8 нмоль/л.

Всасывание

При приеме внутрь периндоприл быстро всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 1 ч. Биодоступность составляет 65-70%. С_max периндоприлата (активного метаболита) в плазме крови достигается через 3-4 ч после приема внутрь. Одновременный прием пищи замедляет превращение периндоприла в периндоприлат, таким образом, влияя на биодоступность. Поэтому препарат следует принимать внутрь 1 раз/сут, утром, перед приемом пищи.

Распределение

V_d свободного периндоприлата составляет приблизительно 0.2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови незначительное и носит дозозависимый характер. Равновесное состояние достигается в течение 4 сут. При длительном приеме периндоприл не кумулирует.

Метаболизм

Приблизительно 20% общего количества абсорбированного периндоприла превращается в периндоприлат - активный метаболит. Кроме периндоприлата, образуются еще 5 метаболитов, которые не проявляют фармакологической активности.

Выведение

Т_1/2 периндоприла из плазмы крови составляет 1 ч. Периндоприлат выводится почками, Т_1/2 свободной фракции составляет 3-5 ч. Эффективный Т_1/2 составляет 25 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Выведение периндоприлата замедлено в пожилом возрасте, а также у пациентов с сердечной и почечной недостаточностью.

При почечной недостаточности коррекцию дозы препарата желательно проводить с учетом степени нарушения функции почек, КК. Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

У пациентов с циррозом печени печеночный клиренс периндоприла уменьшается в 2 раза. Тем не менее, количество образующегося периндоприлата не уменьшается, и коррекции дозы препарата не требуется.

Ламивудин

Ламивудин хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность ламивудина у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80-85%. После приема внутрь среднее T_max ламивудина в сыворотке крови составляет около 1 ч. На основании данных, полученных в исследовании с участием здоровых добровольцев, при приеме терапевтической дозы 150 мг 2 раза/сут средняя (коэффициент вариации) равновесная концентрация C_max и C_min ламивудина в плазме крови составляет 1.2 мкг/мл (24%) и 0.09 мкг/мл (27%) соответственно. Средняя (коэффициент вариации) AUC в интервале между приемами 12 ч составляет 4.7 мкг×ч/мл (18%). При терапевтической дозе 300 мг 1 раз/сут средняя (коэффициент вариации) равновесная C_max, C_min и AUC в интервале между приемами 24 ч составляют 2.0 мкг/мл (26%), 0.04 мкг/мл (34%) и 8.9 мкг×ч/мл (21%) соответственно. По данным клинических исследований при в/в введении средний V_d ламивудина составляет 1.3 л/кг, а наблюдаемый Т_1/2 - 5-7 ч. Средний системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0.32 л/ч/кг, большую часть которого составляет почечный клиренс через систему транспорта органических катионов (более 70%). Ламивудин проявляет линейную фармакокинетику при применении в терапевтическом диапазоне доз и низкую степень связывания с основным белком плазмы крови - альбумином (<16-36% по сравнению с сывороточным альбумином в исследованиях in vitro). Ограниченные данные указывают на то, что ламивудин проникает в ЦНС и спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после перорального приема соотношение концентрации ламивудина в спинномозговой жидкости и сыворотке крови в среднем составляло приблизительно 0.12. Активная форма ламивудина - внутриклеточный ламивудина трифосфат - обладает более длительным конечным Т_1/2 из клеток (16-19 ч) по сравнению с Т_1/2 его из плазмы крови (5-7 ч). Ламивудин преимущественно выводится в неизмененном виде с мочой.

У пациентов с нарушением функции почек концентрация ламивудина в плазме крови повышена вследствие сниженного клиренса. Таким образом, пациентам с КК менее 50 мл/мин необходимо уменьшение дозы ламивудина.

Тенофовира дизопроксила фумарат

Тенофовира дизопроксила фумарат - растворимый в воде эфир пролекарства, который быстро преобразуется in vivo в тенофовир и формальдегид. Тенофовир преобразуется внутриклеточно в тенофовира монофосфат и активный компонент - тенофовира дифосфат. Многократный прием тенофовира дизопроксила фумарата с пищей ВИЧ-инфицированными пациентами приводил к средним (коэффициент вариации % [CV, %]) значениям для тенофовира C_max, AUC и C_min 326 нг/мл (36.6%), 3324 нг×ч/мл (41.2%) и 64.4 нг/мл (39.4%) соответственно. При приеме тенофовира дизопроксила фумарата пациентами натощак биодоступность составляла приблизительно 25%. Прием тенофовира дизопроксила фумарата с богатой жирами пищей повышал биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось приблизительно на 40%, а C_max - приблизительно на 14%. После первой дозы тенофовира дизопроксила фумарата, полученной после приема богатой жирами пищи, медианное значение C_max в сыворотке было в диапазоне значений от 213 до 375 нг/мл.

После в/в применения C_ss тенофовира оценивалась приблизительно в 800 мл/кг. После приема тенофовира дизопроксила фумарата внутрь, тенофовир распределяется во многих тканях, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и в эпителии кишечника в разных его участках (доклинические исследования). In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0.7 и 7.2% соответственно, в диапазоне концентраций тенофовира от 0.01 до 25 мкг/мл. Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Тенофовир выводится главным образом почками, как путем фильтрации, так и активной канальцевой транспортной системой, при этом после в/в введения приблизительно 70-80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс оценивался приблизительно в 230 мл/ч/кг (приблизительно 300 мл/мин). Почечный клиренс оценивался приблизительно в 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин), что превышает скорость клубочковой фильтрации. После приема внутрь окончательный Т_1/2 тенофовира составляет от 12 до 18 ч.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя (% CV) экспозиция тенофовира увеличилась с 2185 нг×ч/мл (12%) у лиц с КК >80 мл/мин до, соответственно, 3064 нг×ч/мл (30%), 6009 нг×ч/мл (42%) и 15985 нг×ч/мл (45%) у пациентов с легким, средним и тяжелым нарушением функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведет к более высоким C_max в плазме крови и меньшим уровням C_min у пациентов с нарушением функции почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Было обнаружено, что в неделящихся мононуклеарных клетках периферической крови человека (МКПК) Т_1/2 тенофовира дифосфата составляет примерно 50 ч, тогда как в МКПК, стимулированных фитогемагглютинином - примерно 10 ч.

Эфавиренз

У здоровых добровольцев C_max эфавиренза в плазме крови 1.6-9.1 мкмоль/л достигалась через 5 ч после однократного приема внутрь препарата в дозах от 100 до 1600 мг. Дозозависимое увеличение C_max и AUC наблюдалось при приеме препарата в дозах до 1600 мг. C_ss в плазме крови достигалась через 6-7 суток. У ВИЧ-инфицированных пациентов при достижении равновесной концентрации препарата в плазме крови средние значения C_max, C_min и AUC были линейны при приеме эфавиренза в дозах 200 мг, 400 мг и 600 мг 1 раз/сут. При однократном приеме здоровыми добровольцами эфавиренза в дозе 600 мг в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, вместе с пищей с высоким содержанием жиров наблюдалось увеличение AUC на 28% и C_max на 79% по сравнению с данными показателями при приеме препарата натощак.

Эфавиренз в высокой степени связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 99.5-99.75%), главным образом с альбумином. У ВИЧ-1 инфицированных пациентов (n=9), которые принимали эфавиренз в дозах от 200 до 600 мг 1 раз/сут в течение, по меньшей мере, 1 месяца, концентрация эфавиренза в спинномозговой жидкости составляла от 0.26 до 1.19% (в среднем 0.69%) от соответствующей концентрации в плазме крови. Данный показатель приблизительно в 3 раза превышает концентрацию не связанной с белками (свободной) фракции эфавиренза в плазме крови.

Эфавиренз метаболизируется главным образом системой цитохрома Р450 до гидроксилированных производных, которые затем связываются с глюкуроновой кислотой с образованием глюкуронидов. В основном, данные метаболиты неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro позволяют предположить, что изоферменты CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, осуществляющими метаболизм эфавиренза, и что эфавиренз ингибирует изоферменты 2С9, 2С19 и 3А4 системы цитохрома Р450. Экспозиция эфавиренза в плазме крови может увеличиваться у пациентов, гомозиготных по полиморфизму гена G516T изофермента CYP2B6. Эфавиренз имеет относительно большой Т_1/2, который составляет не менее 52 ч после приема однократной дозы и 40-55 ч после многократного применения. Приблизительно 14-34% от принятой дозы эфавиренза выводится с мочой (менее 1% в неизмененном виде).

При однократном приеме препарата наблюдалось двукратное увеличение Т_1/2 эфавиренза у одного пациента с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью), что указывает на повышенную степень кумуляции в таких случаях. При многократном приеме препарата не было выявлено значимого влияния поражения печени на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами контрольной группы.

Беременность

Периндоприл-Рихтер противопоказан к применению при беременности.

В настоящий момент нет неопровержимых эпидемиологических данных о тератогенном риске при приеме ингибиторов АПФ в I триместре беременности. Однако нельзя исключить небольшое увеличение риска возникновения нарушений развития плода. При планировании беременности или при ее наступлении во время применения препарата Периндоприл-Рихтер следует немедленно прекратить прием препарата и, при необходимости, назначить другую гипотензивную терапию с доказанным профилем безопасности применения при беременности.

Известно, что воздействие ингибиторов АПФ на плод во II и III триместрах беременности может приводить к нарушению его развития (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитию осложнений у новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если пациентка получала ингибиторы АПФ во время II или III триместра беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование для оценки состояния костей черепа и функции почек новорожденного.

Новорожденные, матери которых получали ингибиторы АПФ во время беременности, должны находиться под наблюдением из-за риска развития артериальной гипотензии.

Период грудного вскармливания

В настоящий момент не установлено, проникает ли периндоприл в грудное молоко. Вследствие отсутствия информации относительно применения периндоприла в период грудного вскармливания его прием не рекомендуется. Предпочтительно применять другие препараты с более изученным профилем безопасности в период грудного вскармливания, особенно при вскармливании новорожденных или недоношенных детей.

Фертильность

В доклинических исследованиях было показано отсутствие воздействия периндоприла на репродуктивную функцию у крыс обоего пола.

Возможно применение при беременности в случае клинической необходимости.

Противопоказано применение в период грудного вскармливания.

Применение препарата противопоказано у пациентов в возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.

ИБС

При развитии нестабильной стенокардии в течение первого месяца терапии препаратом Периндоприл-Рихтер следует оценить преимущества и риск до продолжения терапии.

Артериальная гипотензия

Ингибиторы АПФ могут вызывать резкое снижение АД. Симптоматическая артериальная гипотензия редко развивается у пациентов с неосложненным течением артериальной гипертензии. Риск чрезмерного снижения АД повышен у пациентов со сниженным ОЦК, что может отмечаться на фоне терапии диуретиками, при соблюдении строгой бессолевой диеты, гемодиализе, диарее и рвоте, а также у пациентов с тяжелой степенью артериальной гипертензии с высокой активностью ренина. Симптоматическая артериальная гипотензия может наблюдаться у пациентов с клиническими проявлениями сердечной недостаточности, как с наличием, так и без почечной недостаточности. Этот риск более вероятен у пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени, как реакция на прием "петлевых" диуретиков в высоких дозах, гипонатриемию или функциональную почечную недостаточность. У пациентов с повышенным риском развития симптоматической артериальной гипотензии необходимо тщательно контролировать АД, функцию почек и содержание калия в сыворотке крови во время терапии препаратом Периндоприл-Рихтер. Подобный подход применяется и у пациентов с ИБС и цереброваскулярными заболеваниями, у которых выраженная артериальная гипотензия может привести к инфаркту миокарда или нарушению мозгового кровообращения.

В случае развития артериальной гипотензии пациент должен быть переведен в положение "лежа" на спине с приподнятыми ногами. При необходимости следует восполнить ОЦК при помощи в/в введения 0.9% раствора натрия хлорида. Преходящая артериальная гипотензия не является препятствием для дальнейшего приема препарата. После восстановления ОЦК и АД лечение может быть продолжено.

У некоторых пациентов с ХСН и нормальным или сниженным АД Периндоприл-Рихтер может вызывать дополнительное снижение АД. Этот эффект предсказуем и обычно не требует прекращения терапии. При появлении симптомов выраженного снижения АД следует уменьшить дозу препарата или прекратить его прием.

Митральный стеноз, аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Периндоприл-Рихтер, как и другие ингибиторы АПФ, следует с осторожностью назначать пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка (аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также пациентам с митральным стенозом.

Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью (КК менее 60 мл/мин) начальную дозу препарата Периндоприл-Рихтер выбирают в зависимости от значения КК (см. раздел "Режим дозирования") и затем в зависимости от терапевтического эффекта. Для таких пациентов необходим регулярный контроль концентрации креатинина и содержания калия в сыворотке крови.

Артериальная гипотензия, которая иногда развивается в начале приема ингибиторов АПФ у пациентов с симптоматической ХСН, может привести к ухудшению функции почек. Возможно развитие острой почечной недостаточности, как правило, обратимой.

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки (особенно при наличии почечной недостаточности) на фоне терапии ингибиторами АПФ возможно повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно проходящее при отмене терапии. Дополнительное наличие реноваскулярной гипертензии обуславливает повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности у таких пациентов.

Лечение таких пациентов начинают под тщательным медицинским наблюдением с применением низких доз препарата и дальнейшим адекватным подбором доз. Следует временно прекратить лечение диуретиками и проводить регулярный контроль содержания калия и креатинина в плазме крови на протяжении первых нескольких недель терапии.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без указания на наличие предшествующего заболевания сосудов почек может повышаться концентрация мочевины и креатинина в сыворотке крови, особенно при одновременном применении диуретических средств. Данные изменения обычно выражены незначительно и носят обратимый характер. Вероятность развития этих нарушений выше у пациентов с почечной недостаточностью в анамнезе. В таких случаях может потребоваться отмена или уменьшение дозы препарата Периндоприл-Рихтер и/или диуретика.

Гемодиализ

У пациентов, находящихся на гемодиализе с использованием высокопроточных мембран, были отмечены случаи развития анафилактических реакций на фоне терапии ингибиторами АПФ. В подобных ситуациях следует рассмотреть возможность назначения гипотензивного препарата другого класса или использования диализной мембраны другого типа.

Трансплантация почки

Данные о применении препарата Периндоприл-Рихтер у пациентов после трансплантации почки отсутствуют.

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек

При приеме ингибиторов АПФ, в т.ч. и периндоприла, в редких случаях и в любом периоде терапии может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, верхних и нижних конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовых складок и/или гортани (см. раздел "Побочное действие"). При появлении симптомов прием препарата должен быть немедленно прекращен, а пациент должен наблюдаться до тех пор, пока признаки отека не исчезнут полностью. Если отек затрагивает только лицо и губы, то его проявления обычно проходят самостоятельно, хотя для лечения симптомов могут применяться антигистаминные средства. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов требуется неотложная терапия, в том числе подкожное введение эпинефрина (адреналина) и/или обеспечение проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов. У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приеме препаратов этой группы.

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивался ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечалась боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне C1-эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью компьютерной томографии органов брюшной полости, ультразвукового исследования или при хирургическом вмешательстве. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

Совместное применение с ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом)

У пациентов, одновременно получающих терапию ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом), может повышаться риск развития ангионевротического отека (например, отек дыхательных путей или языка с нарушением функции дыхания или без него) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении процедуры афереза ЛПНП с использованием декстран сульфата могут развиваться угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения анафилактоидной реакции следует временно прекратить терапию ингибитором АПФ перед каждой процедурой афереза.

Анафтактоидные реакции при проведении десенсибилизации

Имеются отдельные сообщения о развитии анафилактоидных реакций у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии, например ядом перепончатокрылых насекомых. У этих пациентов подобные реакции удавалось предотвратить путем временной отмены ингибиторов АПФ, но при случайном или неаккуратном возобновлении лечения реакции могли развиться вновь.

Нарушение функции печени

В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ наблюдался синдром развития холестатической желтухи с переходом в фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи или значительном повышении активности «печеночных» ферментов на фоне приема ингибиторов АПФ следует прекратить прием препарата, пациент должен находиться под соответствующим медицинским наблюдением.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

На фоне приема ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. С особой осторожностью следует применять Периндоприл-Рихтер у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида, или при сочетании этих факторов риска, особенно при наличии исходного нарушения функции почек.

У некоторых пациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении препарата Периндоприл-Рихтер таким пациентам рекомендуется периодически контролировать содержание лейкоцитов в крови. Пациенты должны сообщать лечащему врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).

Этнические различия

Следует учитывать, что у пациентов негроидной расы риск развития ангионевротического отека более высок. Как и другие ингибиторы АПФ, Периндоприл-Рихтер менее эффективен в отношении снижения АД у пациентов негроидной расы.

Данный эффект возможно связан с выраженным преобладанием низкоренинового статуса у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией.

Кашель

На фоне терапии ингибитором АПФ может возникать упорный сухой кашель, который прекращается после отмены препарата. Это следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики кашля

Хирургическое вмешательство/общая анестезия

У пациентов, которым планируется проведение обширных операций или применение средств для анестезии, вызывающих артериальную гипотензию, применение периндоприла может блокировать образование ангиотензина II на фоне компенсаторного высвобождения ренина. Лечение следует прекратить за сутки до операции. При развитии артериальной гипотензии по указанному механизму следует поддерживать АД путем восполнения ОЦК.

Гиперкалиемия

Гиперкалиемия может развиваться во время лечения ингибиторами АПФ, в т.ч. и периндоприлом. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, снижение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая сердечная недостаточность, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон и его производное эплеренон, триамтерен, амилорид), пищевых добавок/препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также применение других препаратов, способствующих повышению содержания калия в сыворотке крови (например, гепарин). Применение пищевых добавок/препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли может привести к значительному повышению содержания калия в крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям сердечного ритма. Если необходим одновременный прием препарата Периндоприл-Рихтер и указанных выше препаратов, лечение следует проводить с осторожностью на фоне регулярного контроля содержания калия в сыворотке крови.

Пациенты с сахарным диабетом

При назначении ингибиторов АПФ пациентам с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца терапии необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Препараты лития

Одновременное применение препарата Периндоприл-Рихтер и препаратов лития не рекомендуется.

Калийсберегающие диуретики, препараты калия, калийсодержащие заменители пищевой соли и пищевые добавки

Не рекомендуется одновременное применение препарата Периндоприл-Рихтер и калийсберегающих диуретиков, а также препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли и пищевых добавок.

Двойная блокада РААС

Есть данные, свидетельствующие о том, что совместное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Таким образом, двойная блокада РААС путем совместного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендована. Если терапия с помощью двойной блокады признана абсолютно необходимой, ее следует проводить только под строгим медицинским контролем и при регулярном контроле функции почек, содержания электролитов в плазме крови и АД.

Противопоказано одновременное применение препарата Периндоприл-Рихтер с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Лактоза

Препарат Периндоприл-Рихтер содержит лактозы моногидрат. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушенным всасыванием глюкозы/галактозы не должны принимать этот препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Периндоприл-Рихтер следует с осторожностью назначать пациентам, управляющим транспортными средствами и занимающимся видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстрой реакции, в связи с опасностью развития артериальной гипотензии и головокружения.

Ламивудин

Применение ламивудина в качестве монотерапии не рекомендуется.

Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах, исключать этот риск полностью нельзя. Поэтому пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности.

У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени концентрация ламивудина в плазме крови (AUC) повышена вследствие снижения клиренса ламивудина, поэтому таким пациентам требуется коррекция дозы.

Были получены сообщения о высокой частоте случаев вирусологической неудачи и возникновении резистентности на раннем этапе при приеме ламивудина в комбинации с тенофовира дизопроксила фумаратом и абакавиром, а также с тенофовира дизопроксила фумаратом и диданозином в режиме 1 раз/сут.

У пациентов, получающих ламивудин или другие антиретровирусные препараты, могут развиться оппортунистические инфекции или другие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с ВИЧ-ассоциированными заболеваниями.

Описаны редкие случаи развития панкреатита при применении ламивудина. Однако не установлено, вызвано ли это осложнение действием лекарственного препарата или является следствием основного заболевания - ВИЧ-инфекции. Лечение данной комбинацией необходимо немедленно прекратить при появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита (боль в животе, тошнота, рвота или повышение значений биохимических маркеров). Следует прекратить прием препарата до исключения диагноза панкреатит.

Имеются сообщения о развитии лактоацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, в т.ч. с летальным исходом, вследствие антиретровирусной терапии аналогами нуклеозидов в виде отдельных препаратов или в комбинации, включая ламивудин. Подобные явления отмечались главным образом у женщин. Следует соблюдать осторожность при применении аналогов нуклеозидов для лечения любого пациента (особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя).

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать различную степень повреждения митохондрий, что наиболее ярко проявляется при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Зарегистрированы случаи развития митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, подвергавшихся воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или после рождения; главным образом эти случаи были связаны со схемами лечения, содержащими зидовудин. Вероятность развития митохондриальной дисфункции следует рассматривать у любого ребенка, подвергавшегося внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, с выраженными клиническими симптомами неясной этиологии, в особенности неврологическими расстройствами. Представленные данные не влияют на текущие рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

Масса тела, а также концентрация липидов и глюкозы крови могут повышаться во время антиретровирусной терапии. Эти изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. Были получены данные, подтверждающие в некоторых случаях влияние терапии на концентрацию липидов, в отношении увеличения массы тела такие данные отсутствуют. Следует проводить контроль концентрации липидов и глюкозы крови в соответствии с установленными рекомендациями по терапии ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клиническими проявлениями.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно эти реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иногда имело атипичное течение.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С следует также ознакомиться с соответствующими инструкциями по применению данных лекарственных препаратов. Результаты клинических исследований и данные пострегистрационного наблюдения указывают на то, что у некоторых пациентов с сопутствующим хроническим вирусным гепатитом В при отмене ламивудина могут возникать клинические или лабораторные признаки рецидива гепатита, которые могут иметь более тяжелые последствия у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени. В случае отмены ламивудина у пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом В следует рассмотреть возможность проведения периодического контроля функции печени и маркеров репликации вируса гепатита В.

У пациентов с уже существующим нарушением функции печени, включая активную форму хронического гепатита, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени во время проведения комбинированной антиретровирусной терапии. Такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной клинической практикой. Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения в случае проявлений ухудшения заболевания печени у таких пациентов.

Несмотря на то, что этиология остеонекроза является многофакторной (включая прием ГКС, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий ИМТ), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимавших комбинированную антиретровирусную терапию. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.

Использование в педиатрии. В клинических исследованиях у детей, получавших ламивудин в форме раствора для приема внутрь одновременно с другими антиретровирусными препаратами в форме раствора для приема внутрь, частота супрессии вируса и экспозиция ламивудина в плазме крови были ниже, а резистентность вируса развивалась чаще, чем у детей, получавших препараты в форме таблеток. По возможности необходимо использовать режим антиретровирусной терапии, включающий все препараты в форме таблеток. Ламивудин в форме раствора для приема внутрь, применяемый одновременно с сорбитолсодержащими лекарственными препаратами, следует применять только в тех случаях, когда невозможно применение режима терапии, включающего все препараты в форме таблеток, и когда польза проведения лечения превышает возможные риски, включая низкий уровень супрессии вируса. Следует рассмотреть необходимость более частого контроля вирусной нагрузки ВИЧ-1 при одновременном применении ламивудина с длительно применяемыми сорбитолсодержащими препаратами.

Тенофовира дизопроксила фумарат

Перед тем, как начать терапию тенофовира дизопроксила фумаратом, следует предложить анализ на антитела к ВИЧ всем пациентам, инфицированным вирусом гепатита В.

Несмотря на то, что стабильная антиретровирусная терапия, приводящая к устойчивой супрессии вируса, в значительной степени снижает риск передачи вируса при половых контактах, тем не менее, риск не может быть исключен полностью. Меры предосторожности по предотвращению передачи инфекции следует принимать в соответствии с национальными руководствами.

Пациенты должны быть предупреждены о том, что способность тенофовира дизопроксила фумарата предотвращать риск передачи ВГВ другим лицам половым путем или через кровь не доказана. Следует придерживаться соответствующих мер предосторожности.

Тенофовир, главным образом, выводится почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике.

Рекомендуется определение КК у всех пациентов до начала лечения тенофовира дизопроксила фумаратом и наблюдение за функцией почек (КК и уровень фосфата в сыворотке) после 2-4 недель лечения, через 3 месяца лечения и каждые 3-6 месяцев после у пациентов без факторов риска нарушения функции почек. Для пациентов с повышенным риском почечной недостаточности, следует рассмотреть необходимость проведения более частого контроля функции почек.

Если уровень фосфата в сыворотке крови <1.5 мг/дл (0.48 ммоль/л) или КК снижен до <50 мл/мин у пациента, получающего тенофовира дизопроксила фумарат, необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение концентрации глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче. Следует также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовира дизопроксила фумаратом у пациентов со снижением КК до <50 мл/мин или снижением уровня фосфата в сыворотке крови до <1.0 мг/дл (0.32 ммоль/л). Отмену лечения тенофовира дизопроксила фумаратом также следует рассмотреть в случае прогрессирующего снижения функции почек, если ни одна другая причина не была определена.

Необходимо избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата одновременно с нефротоксическими лекарственными средствами (например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2), а также в том случае, если нефротоксические средства принимались незадолго до начала лечения тенофовира дизопроксила фумаратом. Если одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата и нефротоксических средств избежать невозможно, необходимо еженедельно контролировать функцию почек.

Были зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности после начала терапии высокой дозой или несколькими НПВП у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат и имеющих факторы риска нарушения функции почек. Почечную функцию следует контролировать надлежащим образом при совместном применении тенофовира дизопроксила фумарата и НПВП. Высокий риск поражения почек был зарегистрирован у пациентов, получающих тенофовира дизопроксила фумарат в сочетании с ингибитором протеазы, бустированным ритонавиром или кобицистатом. Этим пациентам требуется тщательный мониторинг функции почек. У пациентов с факторами риска нарушения функции почек совместный прием тенофовира дизопроксила фумарата с бустированным ингибитором протеазы следует тщательно проанализировать.

Клиническая оценка применения тенофовира дизопроксила фумарата не проводилась у пациентов, принимавших лекарственные препараты, которые выводятся также почками, через транспортные белки транспортеров органических анионов человека (hOAT) 1 и 3 или MRP4 (например, цидофовир, известный нефротоксический лекарственный препарат). Эти почечные транспортные белки могут отвечать за тубулярную секрецию и, частично, выведение тенофовира и цидофовира через почки. Поэтому фармакокинетика лекарственных препаратов, которые выводятся также почками, включая транспортные белки hOAT1 и 3 или MRP4, может изменяться при одновременном применении. При отсутствии крайней необходимости, одновременное применение лекарственных средств, которые выводятся одними и теми же путями через почки, не рекомендуется. Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно наблюдать за функцией почек.

Данные о безопасности и эффективности действия тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов с нарушенной функцией почек ограничены. По этой причине тенофовира дизопроксила фумарат необходимо применять, только если потенциальная польза от лечения превышает потенциальный риск. Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин) и пациентам, которым необходим гемодиализ. Если недоступно другое лечение, можно изменить интервал между дозами и тщательно следить за функцией почек.

Пациентам с остеопорозом, имеющим высокий риск переломов, следует подбирать другие методы лечения. Патологические изменения костной ткани (изредка ведущие к переломам) могут быть обусловлены поражением проксимальных канальцев почек. При подозрении или выявлении патологических изменений костной ткани следует обратиться за консультацией к соответствующему специалисту.

Данные относительно безопасности и эффективности приема тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов с хроническим гепатитом В, с декомпенсированным циррозом печени и степенью >9 по классификации Чайлд-Пью, ограничены. Такие пациенты могут иметь более высокий риск серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Вследствие этого необходимо тщательно контролировать параметры гепатобилиарной системы и почек у данной категории пациентов.

Спонтанные обострения хронического гепатита В являются относительно частыми и характеризуются временным повышением активности АЛТ в сыворотке крови. После начала антивирусного лечения у некоторых пациентов может повышаться активность АЛТ в сыворотке крови. У пациентов с компенсированным заболеванием печени повышение активности АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождается повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или декомпенсацией функции печени. Пациенты с циррозом печени могут иметь повышенный риск декомпенсации функции печени после обострения гепатита, поэтому за ними необходимо тщательное наблюдение во время лечения.

Также сообщалось об обострении гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита В. Обострения после отмены терапии обычно связаны с повышением концентрации ДНК вируса гепатита В, большинство из них разрешаются без дополнительных вмешательств. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В необходимо регулярно контролировать функциональное состояние печени по клиническим и лабораторным показателям. В случае необходимости может быть целесообразным возобновление лечения гепатита В. Для пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или с циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после отмены терапии может привести к декомпенсации функции печени. У пациентов с декомпенсированным циррозом обострение гепатита протекает особенно серьезно, иногда с летальным исходом.

В связи с риском развития резистентности ВИЧ у пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ/ВГВ тенофовира дизопроксила фумарат необходимо применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ранее была отмечена патология печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту отклонений показателей функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, поэтому за ними необходимо наблюдать в соответствии со стандартной практикой. При ухудшении течения заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмене лечения. Однако необходимо отметить, что повышение активности АЛТ может быть частью положительного противовирусного ответа в отношении ВГВ на терапию тенофовира дизопроксила фумаратом.

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение концентрации липидов и глюкозы в плазме крови. Эти изменения частично могут быть обусловлены контролем заболевания и стилем жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях повышение их уровня свидетельствует об эффективности лечения; в то время как убедительных доказательств, связывающих увеличение массы тела с какой-либо конкретной схемой лечения, нет. Контроль концентрации липидов и глюкозы крови проводится в соответствии с общепринятыми протоколами лечения ВИЧ-инфекции. Расстройства липидного обмена следует контролировать принятыми в клинической практике методами.

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут в различной степени влиять на функцию митохондрий. Особенно выраженные эффекты вызывают ставудин, диданозин и зидовудин. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-негативных детей первого года жизни, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов, в основном при схемах лечения с применением зидовудина. Среди основных зарегистрированных нежелательных реакций отмечаются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти изменения часто имели преходящий характер. В редких случаях были зарегистрированы поздние неврологические нарушения (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). В настоящее время неизвестно, являются ли неврологические нарушения преходящими или постоянными. Возможность таких нарушений невыясненной этиологии, особенно неврологических нарушений, следует учитывать при наблюдении за детьми, подвергшимися внутриутробному воздействию нуклеотидных или нуклеозидных аналогов. Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации, согласно которым ВИЧ-положительным беременным женщинам необходимо проведение антиретровирусной терапии с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

В начале антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может возникнуть воспалительная реакция на возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций и привести к тяжелым клиническим состояниям или усилению выраженности симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная (Pneumocystis jirovecii) пневмония. Следует отслеживать любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначить лечение. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), сопровождавших реактивацию иммунитета; однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование ГКС, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий ИМТ), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в движении.

Пациенты старше 65 лет имеют большую вероятность ухудшения функции почек, поэтому необходимо соблюдать осторожность при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом.

Использование в педиатрии. У детей и подростков в возрасте от 12 до 18 лет рекомендуется использовать многосторонний подход для адекватного определения в каждом отдельном случае соотношения польза/риск лечения, принятия решения о соответствующем наблюдении в ходе лечения (включая принятие решения об отмене терапии) и рассмотрения целесообразности применения дополнительных препаратов. Перед началом лечения необходимо провести оценку функции почек (КК и уровень фосфатов в сыворотке крови), а также необходимо осуществлять наблюдение в ходе лечения, как и для взрослых. Если у любого пациента детского возраста, получающего тенофовира дизопроксила фумарат, уровень фосфатов в сыворотке крови <3.0 мг/дл (0.96 ммоль/л), необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение концентрации глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче. При подозрении на нарушения со стороны почек или их выявлении необходимо проконсультироваться с нефрологом с целью рассмотрения необходимости отмены лечения тенофовира дизопроксила фумаратом. Отмена лечения тенофовира дизопроксила фумаратом также должна быть рассмотрена в случае прогрессирующего снижения функции почек, когда ни одна другая причина не была определена. Противопоказано применять тенофовира дизопроксила фумарат у детей с нарушением функции почек. Не следует начинать терапию тенофовира дизопроксила фумаратом у детей с нарушением функции почек, а также необходимо отменить лечение у тех пациентов детского возраста, у которых нарушение функции почек развилось в течение терапии тенофовиром. Тенофовира дизопроксила фумарат может стать причиной снижения МПК. Влияние изменения МПК, связанного с тенофовира дизопроксила фумаратом на костную ткань в отдаленной перспективе и на риск переломов в будущем в настоящее время неизвестно. При обнаружении или подозрении на костную патологию у детей необходимо проконсультироваться с эндокринологом и/или нефрологом.

Эфавиренз

Эфавиренз не следует применять в качестве единственного препарата для лечения ВИЧ-инфекции, а также добавлять в качестве единственного препарата к неэффективной схеме терапии. Как и в случае других ННИОТ, при применении эфавиренза в монотерапии может быстро развиться резистентность вируса. При выборе новых антиретровирусных препаратов для применения в комбинации с эфавирензом следует учитывать возможность развития перекрестной резистентности вируса.

При назначении препаратов для одновременного применения с эфавирензом врач должен обратиться к инструкциям по медицинскому применению данных лекарственных препаратов.

На фоне проведения АРВТ нельзя исключить риск передачи ВИЧ другим лицам во время сексуального контакта или через кровь. В связи с этим следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.

В клинических исследованиях эфавиренза наблюдались легко и умеренно выраженные высыпания, которые обычно исчезали при продолжении терапии. Прием соответствующих блокаторов гистаминовых Н₁-рецепторов и/или ГКС может улучшить переносимость и способствовать скорейшему исчезновению кожной сыпи. Если у пациентов возникает тяжелая форма сыпи, сопровождающаяся возникновением волдырей, десквамацией эпителия с вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, необходимо немедленно прекратить прием эфавиренза. Эфавиренз не рекомендуется пациентам, у которых была угрожающая жизни кожная реакция (например, синдром Стивенса-Джонсона). В случае прекращения терапии эфавирензом необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема других антиретровирусных средств, чтобы избежать появления резистентного к терапии вируса. Перед началом терапии эфавирензом у детей им может быть рекомендована соответствующая антигистаминная терапия в качестве профилактики. Эфавиренз не рекомендуется назначать пациентам, у которых ранее на фоне приема других ННИОТ развились угрожающие жизни кожные реакции (например, синдром Стивенса-Джонсона).

Имеются данные о возникновении нежелательных явлений со стороны психики у пациентов, принимавших эфавиренз. Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных явлений со стороны психики. В частности, тяжелая депрессия наиболее часто наблюдалась у пациентов с депрессией в анамнезе. Также имеются пострегистрационные данные о случаях тяжелой депрессии, смерти в результате суицида, бреда и психозоподобного поведения. Пациентов необходимо предупредить о том, что при развитии таких симптомов, как тяжелая депрессия, психозы или суицидальные идеи, они должны немедленно сообщить об этом своему врачу. Врач должен определить возможную связь этих симптомов с приемом эфавиренза, и, если эта связь подтверждается, оценить соотношение риска для пациента при продолжении терапии и потенциальной пользы от приема препарата.

У пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз/сут в рамках клинических исследований, часто наблюдались следующие симптомы: головокружение, бессонница, сонливость, снижение концентрации и патология сновидений, а также встречались другие нежелательные явления. Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдались в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезали после первых 2-4 недель. Пациентов необходимо проинформировать о том, что такие симптомы, если они появляются, обычно исчезают при продолжении терапии и не являются признаком возможных нарушений со стороны психики, которые встречаются реже.

Сообщалось о судорогах у пациентов, принимавших эфавиренз, особенно у пациентов с судорогами в анамнезе. При одновременном применении противосудорожных лекарственных средств, метаболизирующихся в основном в печени, таких как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, следует периодически проводить определение концентраций этих препаратов в плазме крови. Исследование взаимодействия лекарственных средств показало, что при одновременном применении карбамазепина и эфавиренза концентрации карбамазепина в плазме крови снижались. Пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под особым наблюдением.

В пострегистрационный период наблюдения было получено небольшое число сообщений о развитии печеночной недостаточности у пациентов без указаний на заболевания печени в анамнезе, а также без других выявленных факторов риска. В связи с этим рекомендуется осуществлять мониторинг активности печеночных ферментов даже у пациентов без печеночной дисфункции в анамнезе или других факторов риска.

При применении эфавиренза во время приема пищи может возрастать экспозиция эфавиренза, что может приводить к увеличению частоты нежелательных реакций. В связи с этим рекомендуется принимать эфавиренз натощак, желательно на ночь.

Синдром восстановления иммунитета наблюдался у пациентов с тяжелым иммунодефицитом в любой момент после начала проведения комбинированной АРВТ. В результате усиления иммунного ответа вследствие терапии в течение нескольких недель или месяцев от начала лечения может развиться воспалительная реакция на неактивные или остаточные оппортунистические инфекции, такие как цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci. Такие воспалительные симптомы нуждаются в дальнейшей оценке и назначении соответствующего лечения. Аутоиммунные нарушения (такие как диффузный тиреотоксический зоб) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время начальных проявлений сильно варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Комбинированная АРВТ ассоциирована с перераспределением подкожно-жировой клетчатки тела (липодистрофия) у ВИЧ- инфицированных пациентов. Отдаленные последствия этого явления пока неизвестны и механизм его развития изучен недостаточно. Предполагается связь между висцеральным липоматозом и применением ингибиторов протеазы и липоатрофии и применением НИОТ. Повышенный риск развития липодистрофии может быть обусловлен как индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, так и факторами, связанными с приемом препаратов, такими как продолжительная АРВТ и связанные с ней метаболические нарушения. В связи с этим при клиническом обследовании пациента следует проводить физикальное обследование, обращая внимание на перераспределение подкожно-жировой клетчатки, а также определять концентрацию липидов в сыворотке крови натощак и концентрацию глюкозы в крови. Нарушения липидного обмена следует корректировать в соответствии с клиническими проявлениями.

Хотя этиология остеонекроза признана многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, повышенный ИМТ), случаи остеонекроза наблюдались преимущественно у пациентов с длительной ВИЧ-инфекцией и/или у пациентов, длительно получавших комбинированную АРВТ. Пациенты должны незамедлительно обратиться к врачу при появлении болей в суставах, снижении подвижности суставов или трудностях при ходьбе.

Эфавиренз противопоказан пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по системе Чайлд-Пью) и не рекомендуется пациентам с поражением печени средней степени тяжести, поскольку на данный момент недостаточно данных, чтобы установить, нужна ли в таких случаях коррекция дозы. Вследствие интенсивного метаболизма эфавиренза системой цитохрома Р450 и ограниченного опыта клинического применения препарата у пациентов с хроническими заболеваниями печени следует соблюдать осторожность при назначении эфавиренза пациентам с заболеваниями печени легкой степени тяжести. При этом пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления дозозависимых нежелательных реакций, особенно со стороны нервной системы. Также через определенные интервалы времени следует проводить лабораторные анализы для оценки состояния печени.

Безопасность и эффективность эфавиренза не подтверждены у пациентов со значимыми нарушениями функции печени в анамнезе. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, принимающие комбинированную АРВТ, входят в группу риска развития тяжелых нежелательных реакций со стороны печени, которые могут привести к летальному исходу. У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе, включая хронический активный гепатит, повышается частота развития нарушений функции печени при комбинированной АРВТ, поэтому такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной схемой. У пациентов с ухудшением течения заболевания печени или с устойчивым увеличением активности сывороточных трансаминаз, превышающим более чем в 5 раз ВГН, польза от продолжения терапии эфавирензом должна сопоставляться с возможным риском в отношении возникновения гепатотоксичности. В отношении таких пациентов следует рассмотреть вопрос о целесообразности прерывания или отмены АРВТ.

При одновременном применении других лекарственных средств с известной гепатотоксичностью рекомендуется проводить контроль активности печеночных ферментов. Пациентам с гепатитом В или С, при назначении комбинированной противовирусной терапии следует также руководствоваться инструкциями по применению назначаемых препаратов для лечения гепатита В или С.

Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выводится менее 1% принятой дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза. Опыт применения эфавиренза у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует, в связи с чем у таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг безопасности применения препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На фоне приема эфавиренза и тенофовира может возникать головокружение. Эфавиренз может также вызывать нарушение концентрации внимания и сонливость. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае появления указанных симптомов, им следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление транспортными средствами и механизмами.

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию

Некоторые лекарственные препараты или препараты других фармакологических классов могут повышать риск развития гиперкалиемии: алискирен и алискиренсодержащие препараты, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, АРА II, НПВП, гепарин, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм, препараты, содержащие ко-тримаксозол (триметоприм + сульфометоксазол). Сочетание этих лекарственных препаратов повышает риск гиперкалиемии.

Одновременное применение противопоказано

Алискирен. У пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин) возрастает риск гиперкалиемии, ухудшения функции почек и повышения частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Одновременное применение не рекомендуется

Алискирен. У пациентов, не имеющих сахарного диабета или нарушения функции почек, возможно повышение риска гиперкалиемии, ухудшения функции почек и повышения частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Двойная блокада РААС

У пациентов с установленным атеросклеротическим заболеванием, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней, одновременная терапия ингибитором АПФ и АРА II связана с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением только одного препарата, влияющего на РААС. Двойная блокада (например, при сочетании ингибитора АПФ с АРА II) должна быть ограничена отдельными случаями с тщательным мониторингом функции почек, содержания калия и АД.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Эстрамустин

Одновременное применение может привести к повышению риска побочных эффектов, таких как ангионевротический отек.

Диуретические средства

У пациентов, получающих диуретики, особенно при избыточном выведении жидкости и/или электролитов, в начале терапии периндоприлом может наблюдаться чрезмерное снижение АД, риск развития которого можно уменьшить путем отмены диуретического средства, восполнением потери жидкости (в/в инфузия 0.9% раствора натрия хлорида), а также применяя периндоприл в более низких дозах.

Калийсберегающие диуретики, препараты калия и калийсодержащие продукты и пищевые добавки

На фоне терапии периндоприлом содержание калия в сыворотке крови, как правило, остается в пределах нормы, но у некоторых пациентов может развиться гиперкалиемия. Комбинированное применение ингибиторов АПФ и калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон (производное спиронолактона)), препаратов калия и калийсодержащих продуктов и пищевых добавок может приводить к существенному повышению содержания калия в сыворотке крови. Поэтому совместное применение периндоприла и указанных выше препаратов не рекомендуется. Применять эти комбинации следует только в случае гипокалиемии, соблюдая меры предосторожности, и проводить регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови.

Спиронолактон и эплеренон в дозах от 12.5 мг до 50 мг/сут при ХСН и низкие дозы ингибиторов АПФ. При терапии ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHA с фракцией выброса левого желудочка менее 40, и ранее применявшимися ингибиторами АПФ и "петлевыми" диуретиками, существует риск гиперкалиемии (возможно с летальным исходом), особенно в случае несоблюдения рекомендаций относительной данной комбинации препаратов. Перед применением данной комбинации лекарственных препаратов, необходимо убедиться в отсутствии гиперкалиемии и нарушений функции почек, рекомендуется контроль концентрации креатинина и калия в сыворотке крови (еженедельно в первый месяц терапии и ежемесячно в последующем).

У пациентов, получающих диуретики, выводящие жидкость и/или соли, в начале терапии периндоприлом может наблюдаться выраженное снижение АД, риск развития которого можно уменьшить путем отмены диуретика, восполнением потери жидкости или солей перед началом терапии периндоприлом, а также назначением периндоприла в низкой дозе с дальнейшим постепенным ее увеличением.

Препараты лития

Совместное применение препаратов лития и ингибиторов АПФ может приводить к обратимому увеличению содержания лития в плазме крови и развитию литиевой интоксикации. Дополнительное применение тиазидных диуретиков на фоне совместного применения препаратов лития и ингибиторов АПФ увеличивает уже существующий риск развития литиевой интоксикации. Одновременное применение периндоприла и препаратов лития не рекомендуется. При необходимости проведения такой терапии следует проводить регулярный контроль содержания лития в сыворотке крови.

НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту в высоких дозах (более 3 г/сут)

Одновременное применение ингибиторов АПФ с НПВП (ацетилсалициловая кислота в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП), может привести к снижению антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Установлено, что НПВП и ингибиторы АПФ обладают аддитивным эффектом в отношении увеличения содержания калия в сыворотке крови, при этом возможно также нарушение функции почек. Как правило, эти эффекты носят обратимый характер. В отдельных случаях может развиться острая почечная недостаточность, особенно при снижении ОЦК, у пациентов пожилого возраста и при нарушении функции почек.

Антигипертензивные и сосудорасширяющие средства

Антигипертензивный эффект периндоприла может усиливаться при совместном применении с другими антигипертензивными препаратами, сосудорасширяющими средствами, нитратами короткого и пролонгированного действия.

Гипогликемические средства

Применение ингибиторов АПФ может усиливать гипогликемический эффект инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь вплоть до развития гипогликемии. Как правило, это наблюдается в первые недели проведения одновременной терапии и у пациентов с нарушением функции почек.

Ацетилсалициловая кислота, тромболитические средства, бета-адреноблокаторы, нитраты

Периндоприл может применяться совместно с ацетилсалициловой кислотой (в качестве антиагрегантного средства), тромболитическими средствами, бета-адреноблокаторами и/или нитратами.

Трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства (нейролептики) и средства для общей анестезии

Совместное применение с ингибиторами АПФ может приводить к усилению антигипертензивного эффекта.

Симпатомиметики

Могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Баклофен

Усиливает антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ, требуется контроль АД и, в случае необходимости, коррекция доз антигипертензивных препаратов.

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин)

Одновременное применение с ингибиторами АПФ может повышать риск развития ангионевротического отека вследствие подавления активности дипептидилпептидазы IV глиптином.

Ингибиторы mTOR

Одновременное применение с ингибиторами mTOR (mammalian Target of Rapamycin - мишень рапамицина в клетках млекопитающих), например, темсиролимусом, сиролимусом, эверолимусом - увеличение риска развития ангионевротического отека.

Препараты золота

При применении ингибиторов АПФ, включая периндоприл, пациентами, получающими в/в препарат золота (натрия ауротиомалат), был описан симптомокомплекс, включающий гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту, артериальную гипотензию.

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы

Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы).

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее чем через 36 ч после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 ч после отмены ингибиторов АПФ.

Тканевые активаторы плазминогена

В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения альтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Ламивудин

Одновременное применение комбинации триметоприм + сульфаметоксазол в дозе 160 мг + 800 мг (ко-тримоксазол) приводит к повышению экспозиции ламивудина на 40%, что обусловлено наличием триметоприма. Однако, за исключением пациентов с почечной недостаточностью, коррекция дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не оказывает влияние на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. В случае, когда одновременное применение ко-тримоксазола является оправданным, пациенты должны находиться под клиническим наблюдением. Следует избегать совместного применения ламивудина с ко-тримоксазолом в высоких дозах для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, и токсоплазмоза.

Следует учитывать возможность взаимодействия ламивудина с другими одновременно применяемыми лекарственными препаратами, особенно с теми, у которых основным механизмом выведения является активная канальцевая секреция через систему транспорта органических катионов (например, триметоприм).

При одновременном применении ламивудина и зидовудина наблюдается умеренное (на 28%) увеличение C_max зидовудина в плазме крови, при этом общая экспозиция (AUC) существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина. Данную комбинацию не следует принимать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин, в связи с его сходством с данными препаратами. Кроме того, данную комбинацию не следует принимать с любыми другими лекарственными препаратами, содержащими ламивудин.

In vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что обусловливает потенциальный риск потери эффективности кладрибина в случае комбинирования в условиях клинической практики. Некоторые клинические данные также подтверждают возможность взаимодействия между ламивудином и кладрибином. Поэтому одновременное применение ламивудина и кладрибина не рекомендуется.

Цитохром CYP3A не вовлечен в метаболизм ламивудина, поэтому взаимодействие с лекарственными препаратами, которые метаболизируются этой системой (например, с ингибиторами протеазы), маловероятно.

Одновременное применение раствора сорбитола (3.2 г, 10.2 г, 13.4 г) с однократной дозой ламивудина 300 мг в форме раствора для приема внутрь у взрослых здоровых добровольцев приводило к дозозависимому снижению экспозиции ламивудина (AUC_∞) на 14%, 32% и 36% и C_max ламивудина на 28%, 52% и 55%. По возможности следует избегать одновременного применения ламивудина и сорбитолсодержащих препаратов, либо следует рассмотреть возможность более частого контроля вирусной нагрузки ВИЧ-1 в случаях, когда невозможно избежать длительного одновременного применения этих препаратов.

Тенофовира дизопроксила фумарат

На основании результатов экспериментов in vitro и известного пути выведения тенофовира возможность взаимодействия, опосредованного CYP450, при участии тенофовира и других лекарственных средств низкая.

Данную комбинацию не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид.

Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется.

Поскольку тенофовир выводится преимущественно почками, одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с лекарственными препаратами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию путем транспортных белков hOAT1, hOAT3 или MRP4 (например, с цидофовиром), может повышать концентрацию тенофовира в сыворотке крови и/или лекарственных препаратов, принимаемых одновременно.

Необходимо избегать одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата с применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2) или после недавнего применения нефротоксических лекарственных средств.

Учитывая, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется тщательное наблюдение при его одновременном применении с тенофовира дизопроксила фумаратом.

При одновременном применении с ингибиторами протеазы (атазанавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир) увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек.

Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется.

Тенофовир противопоказано применять одновременно с адефовиром.

Повышение концентрации тенофовира в плазме при совместном применении тенофовира дизопроксил фумарата, комбинации ледипасвир/софосбувир и атазанавир/ритонавир может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, в т.ч. нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при совместном применении с препаратом ледипасвир/софосбувир и фармакокинетическим усилителем (бустером) (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Это сочетание следует применять с осторожностью при частом контроле функции почек, если отсутствуют другие варианты лечения.

Повышение концентрации тенофовира в плазме при совместном применении тенофовира дизопроксила фумарата, комбинации ледипасвир/софосбувир и дарунавир/ритонавир может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, в т.ч. нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при совместном применении с препаратом ледипасвир/софосбувир и фармакокинетическим усилителем (бустером) (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Это сочетание следует применять с осторожностью, при частом контроле функции почек, если отсутствуют другие варианты лечения.

При применении комбинации ледипасвир/софосбувир + эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат повышение экспозиции тенофовира может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксил фумаратом, в т.ч. нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Следует тщательно следить за функцией почек.

При применении комбинации ледипасвир/софосбувир + эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовира дизопроксила фумарат повышение экспозиции тенофовира может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксил фумаратом, в т.ч. нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Следует тщательно следить за функцией почек.

При применении комбинации ледипасвир/софосбувир + долутегравир + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат повышение экспозиции тенофовира может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксил фумаратом, в т.ч. нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Следует тщательно следить за функцией почек.

Повышение концентрации тенофовира в плазме при совместном применении тенофовира дизопроксила фумарата, комбинации велпатасвир/софосбувир и атазанавир/ритонавир может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, в т.ч. нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при совместном применении с препаратом велпатасвир/софосбувир и фармакокинетическим усилителем (бустером) (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Это сочетание следует использовать с осторожностью при частом контроле функции почек.

Повышение концентрации тенофовира в плазме при совместном применении тенофовира дизопроксила фумарата, комбинации велпатасвир/софосбувир и дарунанавир/ритонавир может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, в т.ч. нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при совместном применении с препаратом велпатасвир/софосбувир и фармакокинетическим усилителем (бустером) (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Это сочетание следует применять с осторожностью при частом контроле функции почек.

Повышение концентрации тенофовира в плазме при совместном применении тенофовира дизопроксила фумарата, комбинации велпатасвир/софосбувир и лопинавир/ритонавир может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, в т.ч. нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при совместном применении с комбинацией велпатасвир/софосбувир и фармакокинетическим усилителем (бустером) (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Это сочетание следует использовать с осторожностью при частом контроле функции почек.

При применении комбинации софосбувир/велпатасвир + ралтегравир + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат повышение экспозиции тенофовира может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксил фумаратом, в т.ч. нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Следует тщательно следить за функцией почек.

Одновременный прием препаратов софосбувир/велпатасвир и эфавиренз может снизить концентрации велпатасвира в плазме. Одновременный прием препарата софосбувир/велпатасвир с режимами терапии, включающими эфавиренз, не рекомендуется.

При применении комбинации софосбувир/велпатасвир + эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовира дизопроксила фумарат повышение экспозиции тенофовира может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксил фумаратом, в т.ч. нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Следует тщательно следить за функцией почек.

Повышение концентрации тенофовира в плазме при совместном применении тенофовира дизопроксила фумарата, препаратов велпатасвир/воксилапревир/софосбувир и лопинавир/ритонавир может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, в т.ч. нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при совместном применении с препаратом велпатасвир/воксилапревир/софосбувир и фармакокинетическим усилителем (бустером) (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Комбинацию следует применять с осторожностью, с частым мониторингом функции почек.

Тенофовира дизопроксила фумарат следует принимать одновременно с пищей, поскольку пища повышает биодоступность тенофовира.

Эфавиренз

Эфавиренз in vivo является индуктором изоферментов CYP3A4, CYP2B6 и УДФ-ГТ1А1. Концентрация в плазме крови соединений, которые являются субстратами данных изоферментов, может снижаться при одновременном применении с эфавирензом. В то же время in vitro эфавиренз ингибировал изофермент CYP3A4. Теоретически это может привести к увеличению экспозиции субстратов CYP3A4, поэтому следует соблюдать осторожность при применении субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим окном.

Экспозиция эфавиренза может увеличиться при применении препарата одновременно с некоторыми лекарственными препаратами (например, ритонавиром) или пищевыми продуктами (например, с грейпфрутовым соком), которые ингибируют изоферменты CYP3A4 или CYP2B6. Препараты на основе экстракта гинкго билоба, которые индуцируют данные изоферменты, могут приводить к снижению концентрации эфавиренза в плазме крови.

Пациентам, принимающим эфавиренз, не следует принимать препараты/продукты, содержащие зверобой продырявленный. Концентрация эфавиренза в плазме крови может снижаться при одновременном применении со зверобоем продырявленным, поскольку он вызывает индукцию ферментов и/или транспортных белков, ответственных за метаболизм лекарственных средств. Если пациент уже принимает препараты/продукты, содержащие зверобой продырявленный, то применение последнего следует отменить, проверить концентрацию вируса в крови и, если это возможно, концентрацию эфавиренза в крови. После отмены препаратов/продуктов, содержащих зверобой продырявленный, концентрация эфавиренза может повыситься и тогда потребуется коррекция дозы эфавиренза. Влияние зверобоя продырявленного, связанное с индукцией ферментов, может сохраняться в течение не менее 2 недель после его отмены.

Одновременное применение эфавиренза с атазанавиром/ритонавиром не рекомендуется. Если требуется одновременное применение атазанавира с ННИОТ, необходимо рассмотреть целесообразность увеличения дозы атазанавира до 400 мг и ритонавира до 200 мг, в комбинации с эфавирензом, с обеспечением тщательного клинического мониторинга.

Одновременный прием эфавиренза и дарунавира/ритонавира (800 мг/100 мг 1 раз/сут) может привести к снижению C_min дарунавира. Если эфавиренз необходимо применять одновременно с дарунавиром/ритонавиром, следует применять комбинацию дарунавир/ритонавир в режиме 600 мг/100мг 2 раза/сут. Однако такую комбинацию следует назначать с осторожностью.

Применение комбинации фосампренавир/саквинавир/эфавиренз не рекомендуется, поскольку ожидается значимое снижение экспозиции обоих ингибиторов протеазы ВИЧ.

Хотя клиническая значимость снижения концентрации индинавира не установлена, наблюдавшееся фармакокинетическое взаимодействие должно приниматься во внимание при выборе режима терапии, включающего одновременно эфавиренз и индинавир.

При одновременном назначении комбинации лопинавир/ритонавир с эфавирензом следует рассмотреть целесообразность увеличения доз лопинавира и ритонавира в мягких капсулах или в растворе для приема внутрь на 33% (по 4 капсулы/~6.5 мл 2 раза/сут вместо 3 капсул/5 мл 2 раза/сут). Однако следует соблюдать осторожность, поскольку такая коррекция дозы для некоторых пациентов может оказаться недостаточной.

При одновременном применении с эфавирензом по 600 мг 1 раз/сут доза лопинавира и ритонавира в таблетках должна быть увеличена до 500/125 мг 2 раза/сут.

При назначении эфавиренза с ритонавиром в низких дозах следует учитывать возможность увеличения частоты связанных с эфавирензом нежелательных явлений вследствие возможного фармакодинамического взаимодействия.

Применение эфавиренза в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеазы ВИЧ не рекомендуется.

Поскольку применение двух ННИОТ не обеспечивает преимущества с точки зрения эффективности и безопасности, одновременное применение эфавиренза и другого средства из группы ННИОТ не рекомендуется.

При совместном применении телапревира и эфавиренза рекомендуется увеличить дозу телапревира до 1125 мг каждые 8 ч.

Одновременный прием симепревира с эфавирензом приводит к существенному снижению концентрации симепревира в плазме вследствие индукции CYP3A эфавирензом, что может привести к потере терапевтического эффекта симепревира. Совместное применение симепревира и эфавиренза не рекомендуется.

Клиническая значимость изменений концентрации кларитромицина в плазме крови при одновременном применении с эфавирензом не установлена. Вместо кларитромицина следует рассмотреть возможность применения другого антибиотика, например, азитромицина.

Суточная доза рифабутина должна быть увеличена на 50%, если планируется одновременное применение с эфавирензом. Следует также рассмотреть целесообразность удвоения дозы рифабутина при применении рифабутина 2 или 3 раза в неделю в комбинации с эфавирензом. Клинический эффект такой коррекции дозы не изучен. При коррекции дозы также следует учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ.

Если эфавиренз применяется одновременно с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и более, суточную дозу эфавиренза следует увеличить до 800 мг, чтобы обеспечить экспозицию, сходную с таковой при применении эфавиренза в суточной дозе 600 мг без рифампицина. Клинический эффект такой коррекции дозы не изучен. При коррекции дозы также следует учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ.

Поскольку нельзя выработать рекомендаций по режиму дозирования итраконазола, следует рассмотреть возможность применения альтернативных противогрибковых лекарственных средств.

Следует избегать одновременного применения позаконазола и эфавиренза, если только ожидаемая польза для пациента не превышает возможный риск.

При одновременном применении эфавиренза с вориконазолом поддерживающая доза вориконазола должна быть увеличена до 400 мг 2 раза/сут, а доза эфавиренза снижена до 300 мг 1 раз/сут. Если применение вориконазола будет прекращено, то доза эфавиренза должна быть восстановлена до начальной. Следует иметь в виду, что таблетки с низкой дозой эфавиренза в РФ не зарегистрированы.

По возможности следует избегать одновременного применения атовахона/прогуанила с эфавирензом.

Возможно снижение антималярийного эффекта вследствие снижения концентрации артеметера, дигидроартемизинина или люмефантрина при совместном применении с эфавирензом. Следует соблюдать осторожность при совместном применении эфавиренза с артеметером/люмефантрином.

Маловероятно, что при применении эфавиренза с лекарственными средствами, которые влияют на pH желудочного содержимого, изменится всасываемость эфавиренза.

При одновременном применении с эфавирензом может потребоваться коррекция дозы варфарина/аценокумарола.

Отсутствуют данные, на основании которых можно разработать рекомендации по режиму дозирования при одновременном применении карбамазепина и эфавиренза. Следует рассмотреть возможность применения другого противосудорожного лекарственного средства. Рекомендуется проводить периодический мониторинг концентрации карбамазепина в плазме крови.

Если эфавиренз применяется одновременно с противосудорожными препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP450 (фенитоин, фенобарбитал), необходимо осуществлять периодический мониторинг концентраций противосудорожных препаратов в крови.

При одновременном применении с вальпроевой кислотой коррекция дозы эфавиренза не требуется. Пациенты должны находиться под наблюдением для контроля судорожных припадков.

При одновременном применении с эфавирензом увеличение дозы сертралина должно проводиться с учетом клинического ответа. Коррекция дозы эфавиренза не требуется.

При совместном применении с эфавирензом увеличение дозы бупропиона должно проводиться с учетом клинического ответа, однако доза не должна превышать максимально рекомендуемую дозу. Коррекция дозы эфавиренза не требуется.

Вопрос о необходимости коррекции дозы дилтиазема, верапамила, фелодипина, нифедипина и никардипина при одновременном применении с эфавирензом решается с учетом клинического ответа (см. инструкцию по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств).

При одновременном применении эфавиренза и аторвастатина или симвастатина следует осуществлять периодический мониторинг концентрации холестерина в крови. Может потребоваться коррекция дозы аторвастатина или симвастатина. Коррекция дозы эфавиренза не требуется.

При одновременном применении с эфавирензом в дополнение к гормональным контрацептивам необходимо использовать надежный метод барьерной контрацепции.

При одновременном применении с эфавирензом можно ожидать снижения экспозиции иммунодепрессанта (индукция CYP3A4). Может потребоваться коррекция дозы иммунодепрессанта. Рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг концентраций иммунодепрессанта в крови в течение не менее 2 недель (до установления стабильных концентраций) с момента начала терапии эфавирензом или с момента его отмены.

В исследовании с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, которые вводили себе наркотические средства в/в, установлено, что одновременное применение эфавиренза и метадона в плазме крови приводило к появлению симптомов отмены опиатов. Чтобы уменьшить выраженность симптомов отмены, дозу метадона увеличивали в среднем на 22%. Пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления симптомов отмены. При необходимости дозу метадона следует увеличить, чтобы уменьшить выраженность симптомов отмены.

Симптомы: чрезмерное снижение АД, шок, нарушения водно-электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, ощущение сердцебиения, брадикардия, головокружение, беспокойство и кашель.

Лечение: меры неотложной помощи сводятся к выведению препарата из организма - промыванию желудка и/или приему активированного угля с последующим восстановлением водно-электролитного баланса. При значительном снижении АД следует перевести пациента в положение лежа на спине с опущенным изголовьем и немедленно провести восполнение ОЦК, следует в/в ввести 0.9% раствор натрия хлорида. Периндоприлат, активный метаболит периндоприла, может быть удален из организма с помощью диализа. При развитии устойчивой к терапии брадикардии может потребоваться постановка искусственного водителя ритма. Основные жизненные функции организма, содержание электролитов сыворотки крови и КК должны находиться под постоянным контролем.