Аранесп и Деблок

Лечение симптоматической анемии у взрослых и детей c хронической почечной недостаточностью.

Лечение симптоматической анемии у взрослых пациентов с немиелоидными злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию.

Предназначен для симптомической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования, на прогрессирование заболевания не влияет.

• первичная альгодисменорея;
• симптоматическая терапия воспалительных и дегенеративных заболеваний опорно-двигательного аппарата (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, остеоартроз, подагрический артрит, псориатический артрит);
• умеренный болевой синдром различной этиологии (головная боль, мигрень, зубная боль, невралгия, миалгия, послеоперационные боли, посттравматические боли (травмы мягких тканей, растяжения);
• лихорадочные состояния при простудных и инфекционных заболеваниях.

В зависимости от показаний, возраста, состояния пациента начальная доза составляет для п/к или в/в введения составляет 0.45 мкг/кг, или для п/к введения 0.75 мкг/кг, 2.25-6.75 мкг/кг. Поддерживающая доза, частота введения, длительность лечения зависят от эффективности и клинической ситуации. Лечение проводят под контролем уровня гемоглобина.

Ибупрофен назначают взрослым и детям старше 12 лет внутрь, в таблетках по 200 мг 3-4 раза/сут. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой, лучше во время или после еды (утреннюю дозу принимают до еды, запивая достаточным количеством воды (для более быстрого всасывания препарата), остальные дозы принимают на протяжении дня после еды). Пациентам с заболеваниями ЖКТ (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в анамнезе), гастрит, энтерит, колит) рекомендуется таблетки принимать с пищей.

Взрослым - по 1-2 таб. 3-4 раза/сут; при необходимости (при ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилоартрите, остеоартрозе, подагрическом артрите, псориатическом артрите, травмах мягких тканей, растяжениях) - по 1 таб. каждые 4 ч. Не принимать чаще, чем через 4 ч. При достижении лечебного эффекта суточную дозу препарата уменьшают до 600-800 мг.

При альгодисменорее - по 2 таб. 3 раза/сут (для достижения быстрого терапевтического эффекта). Интервал между двумя приемами должен составлять 4-6 ч. При применении в регулярные временные интервалы избегаются колебания интенсивности боли.

Максимальная суточная доза для взрослых не должна превышать 1200 мг (не более 6 6таб. в течение 24 ч). Не превышать указанной дозы.

Если боль не прекращается после 3 дней применения препарата, необходимо проконсультироваться с врачом. Длительность применения препарата без консультации врача не более 5 дней.

Детям старше 12 лет - по 1 таб. 3 раза/сут. Максимальная суточная доза для детей старше 12 лет не должна превышать 1000 мг (не более 5 таб. в течение 24 ч). Не превышать указанной дозы. Интервал между приемом таблеток не менее 6 ч. Препарат следует применять только после консультации врача.

Плохо контролируемая артериальная гипертензия; повышенная чувствительность к дарбэпоэтину альфа, рекомбинантному человеческому эритропоэтину.

• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза слизистой носа или околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты (АСК) и других НПВП (в т.ч. в анамнезе);
• эрозивно-язвенные изменения слизистой желудка или 12-перстной кишки, активное желудочно-кишечное кровотечение; цереброваскулярное или иное кровотечение;
• воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) в фазе обострения;
• гемофилия и другие нарушения свертываемости крови;
• декомпенсированная сердечная недостаточность;
• тяжелая печеночная недостаточность или любое активное заболевание печени;
• глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), прогрессирующие заболевания почек, подтвержденная гиперкалиемия;
• период после проведения аортокоронарного шунтирования;
• беременность (III триместр);
• детский возраст до 12 лет;
• повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным компонентам.

С осторожностью: бронхообструкция, бронхоспазм в анамнезе (существует повышенный риск развития бронхоспазма), аллергия, ИБС, цереброваскулярные заболевания, хроническая сердечная недостаточность, дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, заболевания периферических артерий, курение, клиренс креатинина 30-60 мл/мин, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в анамнезе), гастрит, энтерит, колит, печеночная и/или почечная недостаточность, наличие инфекции Helicobacter pylori, пожилой возраст, длительное применение НПВП, частое употребление алкоголя, тяжелые соматические заболевания, сопутствующая терапия следующими препаратами (антикоагулянты (например, варфарин); антиагреганты (например, АСК, клопидогрел); пероральные ГКС (например, преднизолон); селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (например, циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин).

Аллергические реакции: анафилактические реакции, ангионевротический отек, аллергический бронхоспазм, сыпь и крапивница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД.

Дерматологические реакции: часто - сыпь, эритема.

Со стороны системы кроветворения: тромбоэмболия.

Местные реакции: боль в месте инъекции.

Прочие: парциальная красноклеточная аплазия (главным образом у пациентов с хронической почечной недостаточностью, получавших препарат п/к).

Со стороны пищеварительной системы: НПВП-гастропатия (тошнота, рвота, боль в животе, изжога, снижение аппетита, диарея, метеоризм, боль и дискомфорт в эпигастральной области), изъязвления слизистой оболочки ЖКТ (в ряде случаев осложняются перфорацией и кровотечениями), обострение язвенного колита и болезнь Крона; раздражение, сухость слизистой оболочки полости рта или боль во рту, изъязвление слизистой оболочки десен, афтозный стоматит, панкреатит, запор, гепатит.

Со стороны дыхательной системы: одышка, бронхоспазм.

Со стороны органов чувств: снижение слуха, звон или шум в ушах, обратимый токсический неврит зрительного нерва, нечеткость зрения или диплопия, сухость и раздражение глаз, отек конъюнктивы и век (аллергического генеза), скотома.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, бессонница, тревожность, нервозность и раздражительность, психомоторное возбуждение, сонливость, депрессии, спутанность сознания, галлюцинации, асептический менингит (чаще у пациентов с аутоиммунными заболеваниями).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: развитие или усугубление сердечной недостаточности, тахикардия, повышение АД.

Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность, аллергический нефрит, нефротический синдром (отеки), полиурия, цистит.

Аллергические реакции: кожная сыпь (обычно эритематозная крапивница), кожный зуд, ангионевротический отек, анафилактоидные реакции, анафилактический шок, бронхоспазм, обострение астмы, лихорадка, мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), эозинофилия, аллергический ринит.

Со стороны органов кроветворения: анемия (в т.ч. гемолитическая, апластическая), тромбоцитопения и тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз, лейкопения.

Прочие: усиление потоотделения.

Стимулятор гемопоэза, антианемический препарат. Дарбэпоэтин альфа производится с использованием генной технологии в клетках яичников китайского хомяка (СНО-К1). Стимулирует эритропоэз по тому же механизму, что и эндогенный эритропоэтин. Дарбэпоэтин альфа содержит пять N-связанных углеводных цепей, в то время как эндогенный гормон и рекомбинантные человеческие эритропоэтины (рчЭпо) имеют всего три цепи. Дополнительные остатки сахаров, с молекулярной точки зрения, не отличаются от таковых, представленных в эндогенном гормоне. Вследствие повышенного содержания углеводов дарбэпоэтин альфа обладает более длительным T_1/2, по сравнению с рчЭпо, а, следовательно, и большей активностью in vivo. Несмотря на указанные изменения молекулярной структуры дарбэпоэтин альфа сохраняет очень узкую специфичность к эритропоэтиновому рецептору.

Эритропоэтин - фактор роста, который в основном стимулирует образование эритроцитов. Рецепторы к эритропоэтину могут экспрессироваться на поверхности различных опухолевых клеток.

Ибупрофен - НПВП, производное фенилпропионовой кислоты. Противовоспалительный эффект ибупрофена обусловлен ингибированием синтеза и/или высвобождением простагландинов.

Ибупрофен уменьшает воспалительную боль, отечность и лихорадку.

У пациентов с первичной дисменореей ибупрофен снижает повышенное содержание простагландинов в менструальной жидкости, уменьшает внутриматочное давление и частоту маточных сокращений.

Как все НПВП, ибупрофен проявляет антиагрегантную активность.

Фармакокинетика дарбэпоэтина альфа была изучена у больных с хронической почечной недостаточностью при в/в и п/к введении препарата. T_1/2 составлял 21 ч (стандартное отклонение /СО/ 7.5) при в/в введении. Клиренс дарбэпоэтина альфа составил 1.9 мл/ч/кг (СО 0.56), а V_d был приблизительно эквивалентен объему плазмы (50 мл/кг). При п/к введении препарата биодоступность соответствовала 37%. При ежемесячном п/к введении дарбэпоэтина альфа в дозе от 0.6 до 2.1 мкг/кг T_1/2 составлял 73 ч (СО 24). Более продолжительный T_1/2 дарбэпоэтина альфа при п/к введении, по сравнению с в/в, обусловлен кинетикой абсорбции. В ходе клинических исследований минимальное накопление препарата наблюдалось при любом способе введения. В доклинических исследованиях было продемонстрировано, что почечный клиренс дарбэпоэтина минимален (до 2% общего клиренса) и не оказывает влияния на T_1/2 препарата из сыворотки.

Фармакокинетика дарбэпоэтина альфа изучалась у детей (3-16 лет) с хронической почечной недостаточностью, находящихся или не находящихся на диализе, при этом забор образцов проводился от момента однократного п/к или в/в введения препарата до одной недели (168 ч) после введения. Периоды забора образцов были такой же продолжительности, как и у взрослых с хронической почечной недостаточностью, и сравнение показало, что фармакокинетика дарбэпоэтина альфа у взрослых и детей с хронической почечной недостаточностью похожа. После в/в введения препарата отмечалось приблизительно 25% различие между взрослыми и детьми в отношении AUC_0-∞; тем не менее, указанное различие для детей составило менее двукратного диапазона AUC_0-∞. После п/к введения препарата величина AUC_0-∞ у взрослых и детей была аналогичной. Как после в/в, так и после п/к введения препарата, T_1/2 препарата у детей и взрослых с хронической почечной недостаточностью был сходен.

После п/к введения препарата в дозе 2.25 мкг/кг взрослым онкологическим больным средние C_max дарбэпоэтина альфа, составляющие 10.6 нг/мл (СО 5.9), устанавливались в среднем в течение 91 ч (СО 19.7). Эти параметры соответствовали линейной фармакокинетике дозы в широком диапазоне значений (от 0.5 до 8 мкг/кг при еженедельном введении и от 3 до 9 мкг/кг при введении раз в две недели). Фармакокинетические параметры не изменялись при многократном дозировании в течение 12 недель (еженедельное введение или введение раз в две недели). Отмечалось ожидаемое умеренное повышение (менее 2-кратного) сывороточной концентрации препарата при достижении равновесного состояния, но не было выявлено признаков его накопления при повторном назначении. Исследования фармакокинетики были выполнены с привлечением пациентов с индуцированной во время химиотерапии анемией, которые в комбинации с химиотерапией подкожно получали инъекции дарбэпоэтина альфа в дозе 6.75 мкг/кг раз в три недели. В данном исследовании среднее значение T_1/2 составляло 74 (СО 27) ч.

Всасывание

Ибупрофен быстро всасывается после приема внутрь, особенно в форме ибупрофена лизината. C_max в крови достигаются через 0.5 ч. Всасывается достаточно быстро при приеме на голодный желудок.

Распределение

Ибупрофен быстро распределяется в организме; как и другие лекарственные средства его группы, в значительной степени (90-99%) связывается с белками плазмы.

Метаболизм

Ибупрофен быстро метаболизируется до неактивных метаболитов (около 90% от принятой дозы).

Выведение

Выводится почками, при этом более 90% дозы препарата выделяется в течение 24 ч в виде метаболитов или их конъюгатов, а около 10% в неизмененной форме. В меньшей степени выводится с желчью. Из-за быстрого метаболизма ибупрофен не накапливается даже при продолжительном применении. T_1/2 ибупрофена из плазмы составляет около 2 ч и не изменяется значительно с увеличением дозы. В метаболизме препарата принимает участие изофермент CYP2C9.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения при беременности не проводилось. С осторожностью и после тщательной оценки ожидаемой пользы терапии для матери и потенциального риска для плода возможно применение дарбэпоэтина альфа при беременности женщинам.

При необходимости применения дарбэпоэтина альфа в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Препарат противопоказан детям до 12 лет.

С осторожностью следует применять у пациентов с заболеваниями печени, серповидно-клеточной анемией.

Необходим мониторинг АД у всех пациентов, особенно в начале терапии дарбэпоэтином альфа.

С целью подтверждения эффективности эритропоэза всем больным следует определять содержание железа до и во время лечения с целью назначения, в случае необходимости, дополнительной терапии препаратами железа.

При отсутствии ответа на применение дарбэпоэтина альфа следует выявить причину. Эффективность стимулирующих эритропоэз веществ снижается при недостатке в организме железа, фолиевой кислоты или витамина В₁₂, вследствие этого уровень их содержания необходимо корректировать. Эритропоэтический ответ также может быть ослаблен при наличии сопутствующих инфекционных заболеваний, симптомов воспаления или случаев травмы, скрытой кровопотери, гемолиза, тяжелой алюминиевой интоксикации, сопутствующих гематологических заболеваний или фиброза костного мозга. Численность ретикулоцитов следует рассматривать как один из параметров оценки. Если типичные причины отсутствия ответа исключены, а у больного выявляется ретикулоцитопения, следует провести исследование костного мозга. Если картина костного мозга соответствует картине парциальной красноклеточной аплазии (ПККА), рекомендуется выполнить исследование на присутствие антител к эритропоэтину.

ПККА, вызванная нейтрализующим действием антиэритропоэтиновых антител, была описана в связи с применением рекомбинантных эритропоэтинов, включая и дарбэпоэтин альфа. Чаще всего такие сообщения касались пациентов с хронической почечной недостаточностью, получавших препарат п/к. Было показано, что эти антитела перекрестно реагируют со всеми эритропоэтинами. В случае постановки диагноза ПККА, лечение дарбэпоэтином необходимо прекратить без последующего перевода пациента на терапевтический режим, включающий другой рекомбинантный эритропоэтин.

Данные о применении у пациентов с нарушением функции печени отсутствуют. Т.к. печень считается основным путем выведения дарбэпоэтина альфа и рчЭпо, применение у пациентов с патологией печени следует проводить с осторожностью.

При поддержании уровня гемоглобина у пациентов с хронической почечной недостаточностью, его концентрация не должна превышать указанной верхней границы. В ходе клинических исследований, при достижении целевого уровня гемоглобина более 120 г/л на фоне применения эритропоэз стимулирующих препаратов, у пациентов отмечался повышенный риск смертности и развития серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. В ходе контролируемых клинических исследований не удалось выявить значительных преимуществ от применения эпоэтинов, если концентрация гемоглобина, превышает уровень, необходимый для контроля симптомов анемии и устранения потребности в гемотрансфузиях.

Осторожность необходима при применении дарбэпоэтина альфа у пациентов с эпилепсией. Имеются сообщения о возникновении судорог на фоне терапии дарбэпоэтином альфа.

Применение дополнительной терапии препаратами железа рекомендуется всем пациентам, у которых концентрация ферритина в сыворотке не превышает 100 мкг/л или уровень насыщения трансферрина ниже 20%.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью и клиническими симптомами ИБС или застойной сердечной недостаточности, целевые уровни гемоглобина следует определять индивидуально. У таких больных максимальное содержание гемоглобина не должно превышать 120 г/л, за исключением случаев, когда тяжесть симптомов (например, стенокардия) требует другого решения.

Во время применения дарбэпоэтина альфа следует регулярно контролировать сывороточное содержание калия. При выявлении повышенной или повышающейся концентрации калия, введение дарбэпоэтина альфа следует прекратить до ее нормализации.

Влияние на рост опухоли

Эритропоэтины представляют собой факторы роста, которые, главным образом, стимулируют выработку эритроцитов. Рецепторы к эритропоэтину могут экспрессироваться на поверхности различных опухолевых клеток. Как и в случае любых факторов роста, существует предположение о том, что эритропоэтины способны стимулировать рост опухолей.

В ряде контролируемых клинических исследований у онкологических больных, получающих химиотерапию, применение эпоэтинов не увеличивало общую продолжительность жизни или не снижало риск прогрессии опухоли у пациентов с анемией, ассоциированной с онкологическим заболеванием.

В контролируемых клинических исследованиях дарбэпоэтина альфа и других эритропоэз-стимулирующих препаратов было показано:

• уменьшение времени до прогрессирования у пациентов с запущенным раком головы и шеи, получающими лучевую терапию, при корректирующем назначении эпоэтина до достижения целевого уровня гемоглобина более чем 140 г/л. Применение эритропоэз-стимулирующих препаратов у таких пациентов не показано;
• уменьшение общей продолжительности жизни и повышение смертности, связанное с прогрессией заболевания за 4 месяца у пациентов с метастазирующим раком молочной железы, получавших химиотерапию, при корректирующем назначении эпоэтина до достижения целевого значения гемоглобина 120 -140 г/л;
• повышение риска смерти при корректирующем назначении эпоэтина до достижения целевого значения гемоглобина 120 г/л у пациентов с активной злокачественной опухолью, не получавших ни химиотерапии, ни лучевой терапии. Применение эритропоэз-стимулирующих препаратов у таких больных не показано.

В соответствии с вышеизложенным, в некоторых клинических ситуациях для лечения анемии у пациентов с онкологическими заболеваниями следует применять переливание крови. Решение о назначении рекомбинантных эритропоэтинов следует принимать на основании оценки соотношения польза/риск для каждого индивидуального пациента, принимая во внимание особенности клинической ситуации. Необходимо учитывать следующие факторы: вид и стадия опухолевого процесса; степень анемии; ожидаемая продолжительность жизни; обстановка, в которой пациент будет проходить лечение; и пожелания самого пациента.

У пациентов с солидными опухолями или с лимфопролиферативными злокачественными заболеваниями при возрастании уровня содержания гемоглобина выше 120 г/л следует строго соблюдать рекомендуемую схему коррекции дозы с целью минимизации потенциального риска развития тромбоэмболических явлений. Также необходимо регулярно контролировать численность тромбоцитов и концентрацию гемоглобина в крови.

Желудочно-кишечные кровотечения, язвы и перфорации могут появиться в любой период лечения НПВП, с или без предупреждающих симптомов и не учитывая прежние данные в анамнезе. В этом случае применение препарата следует сразу прекратить.

При появлении симптомов НПВП-гастропатии показан тщательный контроль, включающий проведение эзофагогастродуоденоскопии, анализ крови с определением гемоглобина, гематокрита, анализ кала на скрытую кровь.

Для предупреждения развития НПВП-гастропатии рекомендуется комбинировать с препаратами простагландина Е (мизопростол).

Очень редко наблюдаются серьезные кожные реакции, но они могут включать эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. В случае появления кожной сыпи, повреждение слизистой оболочки или других симптомов повышенной чувствительности, применение препарата следует сразу прекратить.

Если в период лечения ибупрофеном появится нарушение зрения, следует прекратить прием препарата.

При необходимости определения 17-кетостероидов препарат следует отменить за 48 ч до исследования.

В период лечения не рекомендуется прием этанола.

Для снижения риска развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ следует использовать минимальную эффективную дозу минимально возможным коротким курсом.

Во время лечения необходим контроль функционального состояния печени и почек.

Препарат предназначен для детей старше 12 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Известно, что возможно взаимодействие дарбэпоэтина альфа с препаратами, характеризующимися высокой степенью сродства к эритроцитам, такими как циклоспорин, такролимус. При одновременном применении дарбэпоэтина альфа с любыми подобными лекарственными средствами следует контролировать уровень их содержания в сыворотке крови с модификацией дозы в случае повышения концентрации гемоглобина.

Индукторы микросомального окисления (фенитоин, этанол, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты) увеличивают продукцию гидроксилированных активных метаболитов, повышая риск развития тяжелых гепатотоксических реакций.

Ингибиторы микросомального окисления снижают риск гепатотоксического действия.

Снижает гипотензивную активность вазодилататоров (в т.ч. блокаторов медленных кальциевых каналов и ингибиторов АПФ), натрийуретическую и диуретическую - фуросемида и гидрохлоротиазида.

Снижает эффективность урикозурических лекарственных средств, усиливает действие непрямых антикоагулянтов (варфарина), антиагрегантов, фибринолитиков (повышение риска появления геморрагических осложнений), ульцерогенное действие с кровотечениями минералокортикостероидов, колхицина, эстрогенов, этанола; усиливает эффект пероральных гипогликемических лекарственных средств и инсулина.

Антациды и колестирамин снижают абсорбцию ибупрофена.

Увеличивает концентрацию в крови дигоксина, препаратов лития и метотрексата.

Кофеин усиливает анальгезирующий эффект.

При одновременном применении ибупрофен снижает противовоспалительное и антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты (АСК) (возможно повышение частоты развития острой коронарной недостаточности у больных, получающих в качестве антиагрегантного средства малые дозы АСК после начала приема ибупрофена). НПВП, АСК (только в дозе выше 75 мг в сутки), повышают риск появления желудочно-кишечных кровотечений.

При назначении с антикоагулянтными и тромболитическими лекарственными средствами (ЛС) (алтеплазой, стрептокиназой, урокиназой) одновременно повышается риск развития кровотечений.

Цефамандол, цефаперазон, цефотетан, вальпроевая кислота, пликамицин увеличивают частоту развития гипопротромбинемии.

Миелотоксичные ЛС усиливают проявления гематотоксичности препарата. Циклоспорин и препараты золота усиливают влияние ибупрофена на простагландинов в почках, что проявляется повышением нефротоксичности. Ибупрофен повышает плазменную концентрацию циклоспорина и вероятность развития его гепатотоксичных эффектов.

ЛС, блокирующие канальцевую секрецию, снижают выведение и повышают плазменную концентрацию ибупрофена.

Симптомы: боль в животе, тошнота, рвота, заторможенность, сонливость, депрессия, головная боль, шум в ушах, метаболический ацидоз, кома, острая почечная недостаточность, снижение АД, брадикардия, тахикардия, фибрилляция предсердий, остановка дыхания.

Лечение: промывание желудка (только в течение часа после приема), прием активированного угля, щелочное питье, форсированный диурез, симптоматическая терапия (коррекция кислотно-основного состояния, АД).