Аранесп и Десферал

Лечение симптоматической анемии у взрослых и детей c хронической почечной недостаточностью.

Лечение симптоматической анемии у взрослых пациентов с немиелоидными злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию.

Трансфузионный гемосидероз (особенно при талассемии и других хронических анемиях). Идиопатический (первичный) гемохроматоз в случаях, когда невозможно проведение флеботомии из-за таких сопутствующих заболеваний, как тяжелая анемия, заболевания сердца, гипопротеинемия. Повышенное отложение железа при поздней кожной порфирии при невозможности проведения флеботомии. Острое отравление препаратами железа (в составе комбинированной терапии). Лечение хронической перегрузки алюминием у больных с терминальной стадией почечной недостаточности (находящихся на поддерживающем гемодиализе) при следующих состояниях: заболевания костной системы, обусловленные алюминием; диализная энцефалопатия; анемия, связанная с повышенным содержанием алюминия. Проведение диагностического теста для определения патологических отложений железа или алюминия.

В зависимости от показаний, возраста, состояния пациента начальная доза составляет для п/к или в/в введения составляет 0.45 мкг/кг, или для п/к введения 0.75 мкг/кг, 2.25-6.75 мкг/кг. Поддерживающая доза, частота введения, длительность лечения зависят от эффективности и клинической ситуации. Лечение проводят под контролем уровня гемоглобина.

Точная доза и способ введения определяются индивидуально, причем во время терапии дозу необходимо пересматривать. Для большинства пациентов суточная доза составляет 20-40 мг/кг массы тела. Более высокие дозы следует применять только в том случае, когда ожидаемый положительный результат превышает потенциальный риск, связанный с нежелательными побочными эффектами.

При остром отравлении препаратами железа вводят в/м в начальной дозе 1 г. При необходимости возможны повторные введения, при этом суточная доза не должна превышать 6 г. В/в введение в тех же дозах (медленная инфузия) применяют только в случае тяжелого состояния пациента (коллапс).

Максимальная суточная доза для детей в возрасте до 3 лет - 40 мг/кг.

Плохо контролируемая артериальная гипертензия; повышенная чувствительность к дарбэпоэтину альфа, рекомбинантному человеческому эритропоэтину.

Повышенная чувствительность к дефероксамину; анурия; I триместр беременности, период грудного вскармливания.

С осторожностью: у больных с тяжелой почечной недостаточностью.

Аллергические реакции: анафилактические реакции, ангионевротический отек, аллергический бронхоспазм, сыпь и крапивница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД.

Дерматологические реакции: часто - сыпь, эритема.

Со стороны системы кроветворения: тромбоэмболия.

Местные реакции: боль в месте инъекции.

Прочие: парциальная красноклеточная аплазия (главным образом у пациентов с хронической почечной недостаточностью, получавших препарат п/к).

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - мукормикоз; очень редко - иерсиниозный гастроэнтерит.

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактический шок, анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; очень редко - неврологические нарушения, включая головокружение; усиление проявлений энцефалопатии, связанной с диализом у больных с перегрузкой алюминием; периферическая нейропатия; парестезии; частота неизвестна - конвульсии.

Со стороны органа зрения: редко - нечеткость (затуманивание) зрения, снижение остроты зрения, потеря зрения, нарушение цветового восприятия (хроматопсия), куриная (ночная) слепота (гемералопия), дефекты полей зрения, скотома, ретинопатия (пигментная дегенерация сетчатки), неврит зрительного нерва, катаракта, помутнение роговицы.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - нейросенсорная глухота, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - выраженное снижение АД, редко - тахикардия, шок.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - астма; очень редко - острый респираторный дистресс, инфильтрация легких.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; нечасто - рвота, абдоминальная боль; очень редко - диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - крапивница; очень редко - генерализованная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия; часто - задержка роста и поражение костей (метафизарная дисплазия); частота неизвестна - мышечные спазмы.

Со стороны мочевыводящей системы: частота неизвестна - острая почечная недостаточность, поражение почечных канальцев.

Общие реакции: часто - пирексия.

Местные реакции: очень часто - боли, припухлость, инфильтрация, эритема, зуд, струп/корка в местах введения; нечасто - везикулярная сыпь, местные отеки, жжение.

Со стороны лабораторных показателей: очень редко - изменения картины периферической крови (включая тромбоцитопению, лейкопению); частота неизвестна - повышения содержания креатинина в сыворотке крови.

Стимулятор гемопоэза, антианемический препарат. Дарбэпоэтин альфа производится с использованием генной технологии в клетках яичников китайского хомяка (СНО-К1). Стимулирует эритропоэз по тому же механизму, что и эндогенный эритропоэтин. Дарбэпоэтин альфа содержит пять N-связанных углеводных цепей, в то время как эндогенный гормон и рекомбинантные человеческие эритропоэтины (рчЭпо) имеют всего три цепи. Дополнительные остатки сахаров, с молекулярной точки зрения, не отличаются от таковых, представленных в эндогенном гормоне. Вследствие повышенного содержания углеводов дарбэпоэтин альфа обладает более длительным T_1/2, по сравнению с рчЭпо, а, следовательно, и большей активностью in vivo. Несмотря на указанные изменения молекулярной структуры дарбэпоэтин альфа сохраняет очень узкую специфичность к эритропоэтиновому рецептору.

Эритропоэтин - фактор роста, который в основном стимулирует образование эритроцитов. Рецепторы к эритропоэтину могут экспрессироваться на поверхности различных опухолевых клеток.

Комплексообразующее соединение. Формирует комплексы в основном с трехвалентными ионами железа и алюминия; в меньшей степени связывает двухвалентные ионы. Дефероксамин может связывать железо, которое находится в свободном виде или входит в состав ферритина и гемосидерина, а также связывать алюминий, находящийся в тканях. Образующиеся при этом соединения выводятся с мочой, что приводит к уменьшению патологических отложений железа и алюминия в тканях.

Фармакокинетика дарбэпоэтина альфа была изучена у больных с хронической почечной недостаточностью при в/в и п/к введении препарата. T_1/2 составлял 21 ч (стандартное отклонение /СО/ 7.5) при в/в введении. Клиренс дарбэпоэтина альфа составил 1.9 мл/ч/кг (СО 0.56), а V_d был приблизительно эквивалентен объему плазмы (50 мл/кг). При п/к введении препарата биодоступность соответствовала 37%. При ежемесячном п/к введении дарбэпоэтина альфа в дозе от 0.6 до 2.1 мкг/кг T_1/2 составлял 73 ч (СО 24). Более продолжительный T_1/2 дарбэпоэтина альфа при п/к введении, по сравнению с в/в, обусловлен кинетикой абсорбции. В ходе клинических исследований минимальное накопление препарата наблюдалось при любом способе введения. В доклинических исследованиях было продемонстрировано, что почечный клиренс дарбэпоэтина минимален (до 2% общего клиренса) и не оказывает влияния на T_1/2 препарата из сыворотки.

Фармакокинетика дарбэпоэтина альфа изучалась у детей (3-16 лет) с хронической почечной недостаточностью, находящихся или не находящихся на диализе, при этом забор образцов проводился от момента однократного п/к или в/в введения препарата до одной недели (168 ч) после введения. Периоды забора образцов были такой же продолжительности, как и у взрослых с хронической почечной недостаточностью, и сравнение показало, что фармакокинетика дарбэпоэтина альфа у взрослых и детей с хронической почечной недостаточностью похожа. После в/в введения препарата отмечалось приблизительно 25% различие между взрослыми и детьми в отношении AUC_0-∞; тем не менее, указанное различие для детей составило менее двукратного диапазона AUC_0-∞. После п/к введения препарата величина AUC_0-∞ у взрослых и детей была аналогичной. Как после в/в, так и после п/к введения препарата, T_1/2 препарата у детей и взрослых с хронической почечной недостаточностью был сходен.

После п/к введения препарата в дозе 2.25 мкг/кг взрослым онкологическим больным средние C_max дарбэпоэтина альфа, составляющие 10.6 нг/мл (СО 5.9), устанавливались в среднем в течение 91 ч (СО 19.7). Эти параметры соответствовали линейной фармакокинетике дозы в широком диапазоне значений (от 0.5 до 8 мкг/кг при еженедельном введении и от 3 до 9 мкг/кг при введении раз в две недели). Фармакокинетические параметры не изменялись при многократном дозировании в течение 12 недель (еженедельное введение или введение раз в две недели). Отмечалось ожидаемое умеренное повышение (менее 2-кратного) сывороточной концентрации препарата при достижении равновесного состояния, но не было выявлено признаков его накопления при повторном назначении. Исследования фармакокинетики были выполнены с привлечением пациентов с индуцированной во время химиотерапии анемией, которые в комбинации с химиотерапией подкожно получали инъекции дарбэпоэтина альфа в дозе 6.75 мкг/кг раз в три недели. В данном исследовании среднее значение T_1/2 составляло 74 (СО 27) ч.

Дефероксамина мезилат плохо всасывается из ЖКТ. После парентерального введения дефероксамин формирует комплексные соединения (хелаты) с ионами металлов, которые затем выводятся с мочой. Они также метаболизируются, преимущественно в плазме. Комплексное соединение дефероксамина с железом выводится с мочой и с желчью.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения при беременности не проводилось. С осторожностью и после тщательной оценки ожидаемой пользы терапии для матери и потенциального риска для плода возможно применение дарбэпоэтина альфа при беременности женщинам.

При необходимости применения дарбэпоэтина альфа в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказано применение в I триместре беременности. Применение во II-III триместрах беременности показано только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При применении дефероксамина в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Возможно применение у детей по показаниям в рекомендуемых соответственно возрасту дозах.

При проведении терапии дефероксамином у детей в возрасте до 3 лет необходимо тщательно контролировать их рост.

С осторожностью следует применять у пациентов с заболеваниями печени, серповидно-клеточной анемией.

Необходим мониторинг АД у всех пациентов, особенно в начале терапии дарбэпоэтином альфа.

С целью подтверждения эффективности эритропоэза всем больным следует определять содержание железа до и во время лечения с целью назначения, в случае необходимости, дополнительной терапии препаратами железа.

При отсутствии ответа на применение дарбэпоэтина альфа следует выявить причину. Эффективность стимулирующих эритропоэз веществ снижается при недостатке в организме железа, фолиевой кислоты или витамина В₁₂, вследствие этого уровень их содержания необходимо корректировать. Эритропоэтический ответ также может быть ослаблен при наличии сопутствующих инфекционных заболеваний, симптомов воспаления или случаев травмы, скрытой кровопотери, гемолиза, тяжелой алюминиевой интоксикации, сопутствующих гематологических заболеваний или фиброза костного мозга. Численность ретикулоцитов следует рассматривать как один из параметров оценки. Если типичные причины отсутствия ответа исключены, а у больного выявляется ретикулоцитопения, следует провести исследование костного мозга. Если картина костного мозга соответствует картине парциальной красноклеточной аплазии (ПККА), рекомендуется выполнить исследование на присутствие антител к эритропоэтину.

ПККА, вызванная нейтрализующим действием антиэритропоэтиновых антител, была описана в связи с применением рекомбинантных эритропоэтинов, включая и дарбэпоэтин альфа. Чаще всего такие сообщения касались пациентов с хронической почечной недостаточностью, получавших препарат п/к. Было показано, что эти антитела перекрестно реагируют со всеми эритропоэтинами. В случае постановки диагноза ПККА, лечение дарбэпоэтином необходимо прекратить без последующего перевода пациента на терапевтический режим, включающий другой рекомбинантный эритропоэтин.

Данные о применении у пациентов с нарушением функции печени отсутствуют. Т.к. печень считается основным путем выведения дарбэпоэтина альфа и рчЭпо, применение у пациентов с патологией печени следует проводить с осторожностью.

При поддержании уровня гемоглобина у пациентов с хронической почечной недостаточностью, его концентрация не должна превышать указанной верхней границы. В ходе клинических исследований, при достижении целевого уровня гемоглобина более 120 г/л на фоне применения эритропоэз стимулирующих препаратов, у пациентов отмечался повышенный риск смертности и развития серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. В ходе контролируемых клинических исследований не удалось выявить значительных преимуществ от применения эпоэтинов, если концентрация гемоглобина, превышает уровень, необходимый для контроля симптомов анемии и устранения потребности в гемотрансфузиях.

Осторожность необходима при применении дарбэпоэтина альфа у пациентов с эпилепсией. Имеются сообщения о возникновении судорог на фоне терапии дарбэпоэтином альфа.

Применение дополнительной терапии препаратами железа рекомендуется всем пациентам, у которых концентрация ферритина в сыворотке не превышает 100 мкг/л или уровень насыщения трансферрина ниже 20%.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью и клиническими симптомами ИБС или застойной сердечной недостаточности, целевые уровни гемоглобина следует определять индивидуально. У таких больных максимальное содержание гемоглобина не должно превышать 120 г/л, за исключением случаев, когда тяжесть симптомов (например, стенокардия) требует другого решения.

Во время применения дарбэпоэтина альфа следует регулярно контролировать сывороточное содержание калия. При выявлении повышенной или повышающейся концентрации калия, введение дарбэпоэтина альфа следует прекратить до ее нормализации.

Влияние на рост опухоли

Эритропоэтины представляют собой факторы роста, которые, главным образом, стимулируют выработку эритроцитов. Рецепторы к эритропоэтину могут экспрессироваться на поверхности различных опухолевых клеток. Как и в случае любых факторов роста, существует предположение о том, что эритропоэтины способны стимулировать рост опухолей.

В ряде контролируемых клинических исследований у онкологических больных, получающих химиотерапию, применение эпоэтинов не увеличивало общую продолжительность жизни или не снижало риск прогрессии опухоли у пациентов с анемией, ассоциированной с онкологическим заболеванием.

В контролируемых клинических исследованиях дарбэпоэтина альфа и других эритропоэз-стимулирующих препаратов было показано:

• уменьшение времени до прогрессирования у пациентов с запущенным раком головы и шеи, получающими лучевую терапию, при корректирующем назначении эпоэтина до достижения целевого уровня гемоглобина более чем 140 г/л. Применение эритропоэз-стимулирующих препаратов у таких пациентов не показано;
• уменьшение общей продолжительности жизни и повышение смертности, связанное с прогрессией заболевания за 4 месяца у пациентов с метастазирующим раком молочной железы, получавших химиотерапию, при корректирующем назначении эпоэтина до достижения целевого значения гемоглобина 120 -140 г/л;
• повышение риска смерти при корректирующем назначении эпоэтина до достижения целевого значения гемоглобина 120 г/л у пациентов с активной злокачественной опухолью, не получавших ни химиотерапии, ни лучевой терапии. Применение эритропоэз-стимулирующих препаратов у таких больных не показано.

В соответствии с вышеизложенным, в некоторых клинических ситуациях для лечения анемии у пациентов с онкологическими заболеваниями следует применять переливание крови. Решение о назначении рекомбинантных эритропоэтинов следует принимать на основании оценки соотношения польза/риск для каждого индивидуального пациента, принимая во внимание особенности клинической ситуации. Необходимо учитывать следующие факторы: вид и стадия опухолевого процесса; степень анемии; ожидаемая продолжительность жизни; обстановка, в которой пациент будет проходить лечение; и пожелания самого пациента.

У пациентов с солидными опухолями или с лимфопролиферативными злокачественными заболеваниями при возрастании уровня содержания гемоглобина выше 120 г/л следует строго соблюдать рекомендуемую схему коррекции дозы с целью минимизации потенциального риска развития тромбоэмболических явлений. Также необходимо регулярно контролировать численность тромбоцитов и концентрацию гемоглобина в крови.

С осторожностью применяют у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, выведение комплекса дефероксамина с железом у этих пациентов можно увеличить путем проведения гемодиализа.

При применении в высоких дозах и/или длительном лечении показано регулярное проведение осмотров окулиста и аудиометрии.

Дефероксамин не связывает железо в гемоглобине, миоглобине, трансферрине и железосодержащих ферментах (цитохромы, каталазы, пероксидазы). Дефероксамин не показан для лечения первичного гемохроматоза, поскольку методом выбора при данной патологии является флеботомия.

Имеются сведения о том, что у больных с перегрузкой железом препарат Десферал повышает восприимчивость к инфекциям, вызываемым, например, Yersinia enterocolitica и Yersinia pseudotuberculosis. Если во время лечения дефероксамином отмечалось повышение температуры тела, сопровождающееся симптомами острого энтерита/ энтероколита, диффузными болями в животе или фарингитом, следует временно приостановить терапию, провести бактериологический анализ и сразу же начать соответствующую антибактериальную терапию. После излечения инфекции можно возобновить лечение дефероксамином.

Дефероксамин может окрашивать мочу в красновато-коричневый цвет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых на фоне применения дефероксамина возникает головокружение или другие нарушения со стороны ЦНС, включая нарушения зрения или слуха, не следует водить автомашину или управлять механизмами в период его применения.

Известно, что возможно взаимодействие дарбэпоэтина альфа с препаратами, характеризующимися высокой степенью сродства к эритроцитам, такими как циклоспорин, такролимус. При одновременном применении дарбэпоэтина альфа с любыми подобными лекарственными средствами следует контролировать уровень их содержания в сыворотке крови с модификацией дозы в случае повышения концентрации гемоглобина.

Одновременное применение дефероксамина и производных фенотиазина прохлорперазином может привести к временным нарушениям сознания.

У больных с перегрузкой железом тяжелого хронического течения, получавших дефероксамин в комбинации с высокими дозами витамина С, отмечались нарушения сердечной деятельности. Эти нарушения были обратимыми после отмены витамина С.

Сцинтиграммы, полученные при применении галлия-67, могут быть искажены из-за быстрого выведения с мочой связанного с дефероксамином галлия-67. Рекомендуется прервать введение дефероксамина за 48 ч до проведения сцинтиграфии.

Раствор дефероксамина несовместим с раствором гепарина для инъекций.