Аранесп и Пуринол

Лечение симптоматической анемии у взрослых и детей c хронической почечной недостаточностью.

Лечение симптоматической анемии у взрослых пациентов с немиелоидными злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию.

• лечение всех форм гиперурекемии (повышение до 8.5 мг/100 мл уровня мочевой кислоты в крови) в случаях, когда урикемия не снижается при соответствующей диете;
• лечение и профилактика обострений заболеваний, обусловленных повышенным содержанием мочевой кислоты в крови, таких как подагра, уратная нефропатия, уратный нефролитиаз;
• вторичные синдромы повышения мочевой кислоты в крови, обусловленные различными причинами (ферментные нарушения, острые нефропатии при цитостатической и лучевой терапии опухолей и лейкозов, полное лечебное голодание).

В зависимости от показаний, возраста, состояния пациента начальная доза составляет для п/к или в/в введения составляет 0.45 мкг/кг, или для п/к введения 0.75 мкг/кг, 2.25-6.75 мкг/кг. Поддерживающая доза, частота введения, длительность лечения зависят от эффективности и клинической ситуации. Лечение проводят под контролем уровня гемоглобина.

Пуринол принимается внутрь, не разжевывая, с достаточным количеством воды после приема пищи.

Доза аллопуринола подбирается лечащим врачом индивидуально, исходя из результатов определения концентрации уратов и мочевой кислоты в крови и в моче.

Взрослые:

Обычно при относительно легком течении заболевания лечение взрослых начинается с приема аллопуринола в дозе 100 - 200 мг/сут; при заболевании средней тяжести назначают 300-600 мг/сут; при тяжелом течении заболевания - 700-900 мг/сут. Не рекомендуется принимать аллопуринол в дозе, превышающей 900 мг/сут. Обычно суточную дозу принимают в 1 прием.

При повышении дозы свыше 300 мг/сут или в случаях возникновения дискомфорта со стороны ЖКТ суточную дозу делят на 2-3 приема.

Дети и подростки:

Детям и подросткам аллопуринол рекомендуется принимать в дозе 10 мг/кг массы тела/сут, разделенной на 3 приема.

Дозирование при пониженной функции почек:

В связи с тем, что аллопуринол и его метаболиты выводятся почками, при понижении функционального состояния почек возникает риск передозировки. В этих случаях лечение необходимо начинать с максимальной суточной дозы не выше 100 мг, повышая ее только при недостаточном терапевтическом действии. Целесообразно придерживаться следующей схемы:

При проведении гемодиализа назначать аллопуринол в дозе 300-400 мг необходимо тотчас после окончания манипуляции (2 или 3 раза в неделю).

Аллопуринол принимают длительно. Продолжительность лечения зависит от особенностей течения и тяжести заболевания. С целью коррекции применяемых дозировок и подтверждения необходимости продолжения лечения не реже одного раза в 6 месяцев проводят исследование уровеня содержания мочевой кислоты.

Плохо контролируемая артериальная гипертензия; повышенная чувствительность к дарбэпоэтину альфа, рекомбинантному человеческому эритропоэтину.

• выраженные нарушения функции печени и почек;
• беременность и лактация;
• повышенная чувствительность к аллопуринолу и другим веществам, входящим в лекарственную форму.

Аллергические реакции: анафилактические реакции, ангионевротический отек, аллергический бронхоспазм, сыпь и крапивница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД.

Дерматологические реакции: часто - сыпь, эритема.

Со стороны системы кроветворения: тромбоэмболия.

Местные реакции: боль в месте инъекции.

Прочие: парциальная красноклеточная аплазия (главным образом у пациентов с хронической почечной недостаточностью, получавших препарат п/к).

При соблюдении рекомендованных дозировок побочные явления при применении Пуринола возникают редко и, как правило, их можно предотвратить, принимая препарат после приема пищи с достаточно большим количеством жидкости.

В начале лечения в результате быстрого перепада содержания мочевой кислоты может проявиться реактивный приступ подагры.

Иногда наблюдаются:

• диспептические явления, которые обычно исчезают после приема препарата с большим количеством жидкости,
• кожные реакции (гиперемия, зуд, сыпь). В этих случаях рекомендуется временная (до полного исчезновения симптомов) отмета препарата.

Изредка встречаются:

• головокружение, помрачение сознания, головные боли;
• воспаление кровяных сосудов (васкулит) с кожными изменениями, очень редко - судорожные припадки . В этих случаях необходима срочная отмена препарата. Воспалительные явления кровяных сосудов наблюдаются только тогда, когда имеется снижение функции почек.

В литературе имеются также отдельные сообщения о следующих побочных явлениях:

• реакции сверхчувствительстности (кожные реакции, лимфаденопатия, повышение температуры, озноб, боли в суставах);
• изменения со стороны картины крови (лейкопения, лейкоцитоз, гранулоцитопения вплоть до агранулоцитоза, апластическая анемия, эозинофилия, тромбоцитопения);
• тяжелые кожные реакции с эксудативной мультиформной эритемой. В этом случае необходимо срочно отменить лечение;
• нарушение функции печени (преходящее повышение активности трансаминазы и щелочной фосфатазы);
• мышечные боли и воспаления нервов (периферические невриты);
• аллергически обусловленные воспаления почек (интерстициальный нефрит с лимфоцитарной инфильтрацией);
• воспаление печени (грануломатозный гепатит);
• выпадение волос (алопеция);
• общее чувство усталости (астения) и повышенная чувствительность (парастезии);
• нарушение зрения;
• повышенное выделение жира в стуле ( стеаторея );
• нарушение вкусовых ощущений .

Имеются отдельные наблюдения о побочных эффектах , взаимосвязь которых с лечением аллопуринолом четко не доказана: депрессии, возникновение катаракты, стоматиты, нарушение потенции, гиперлейкемия, фурункулезы, брадикардия, гематурия, отеки тканей, гинекомастия, изменение сосочка зрительного нерва.

Аллопуринол в некоторых случаях может вызвать изменения реакционных способностей больного и отрицательно повлиять на способность управлять автомобилем (принимать участие в дорожном движении ) или другими движущимися объектами. Одновременный прием аллопуринола и алкоголя резко ухудшает эти нарушения.

Стимулятор гемопоэза, антианемический препарат. Дарбэпоэтин альфа производится с использованием генной технологии в клетках яичников китайского хомяка (СНО-К1). Стимулирует эритропоэз по тому же механизму, что и эндогенный эритропоэтин. Дарбэпоэтин альфа содержит пять N-связанных углеводных цепей, в то время как эндогенный гормон и рекомбинантные человеческие эритропоэтины (рчЭпо) имеют всего три цепи. Дополнительные остатки сахаров, с молекулярной точки зрения, не отличаются от таковых, представленных в эндогенном гормоне. Вследствие повышенного содержания углеводов дарбэпоэтин альфа обладает более длительным T_1/2, по сравнению с рчЭпо, а, следовательно, и большей активностью in vivo. Несмотря на указанные изменения молекулярной структуры дарбэпоэтин альфа сохраняет очень узкую специфичность к эритропоэтиновому рецептору.

Эритропоэтин - фактор роста, который в основном стимулирует образование эритроцитов. Рецепторы к эритропоэтину могут экспрессироваться на поверхности различных опухолевых клеток.

Аллопуринол является структурным аналогом гипоксантина. Его урикостатическое действие основывается на ингибировании ксантиноксидазы - фермента, который участвует в превращении гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту. Под действием аллопуринола нарушается синтез мочевой кислоты, что обусловливает уменьшение концентрации мочевой кислоты и ее солей в жидких средах организма и моче и способствует растворению уже имеющихся уратных отложений, а также предотвращает их образование в тканях и почках. Под действием аллопуринола повышается выделение с мочей гипоксантина и ксантина. Терапевтический эффект зависит от применяемой дозы.

Фармакокинетика дарбэпоэтина альфа была изучена у больных с хронической почечной недостаточностью при в/в и п/к введении препарата. T_1/2 составлял 21 ч (стандартное отклонение /СО/ 7.5) при в/в введении. Клиренс дарбэпоэтина альфа составил 1.9 мл/ч/кг (СО 0.56), а V_d был приблизительно эквивалентен объему плазмы (50 мл/кг). При п/к введении препарата биодоступность соответствовала 37%. При ежемесячном п/к введении дарбэпоэтина альфа в дозе от 0.6 до 2.1 мкг/кг T_1/2 составлял 73 ч (СО 24). Более продолжительный T_1/2 дарбэпоэтина альфа при п/к введении, по сравнению с в/в, обусловлен кинетикой абсорбции. В ходе клинических исследований минимальное накопление препарата наблюдалось при любом способе введения. В доклинических исследованиях было продемонстрировано, что почечный клиренс дарбэпоэтина минимален (до 2% общего клиренса) и не оказывает влияния на T_1/2 препарата из сыворотки.

Фармакокинетика дарбэпоэтина альфа изучалась у детей (3-16 лет) с хронической почечной недостаточностью, находящихся или не находящихся на диализе, при этом забор образцов проводился от момента однократного п/к или в/в введения препарата до одной недели (168 ч) после введения. Периоды забора образцов были такой же продолжительности, как и у взрослых с хронической почечной недостаточностью, и сравнение показало, что фармакокинетика дарбэпоэтина альфа у взрослых и детей с хронической почечной недостаточностью похожа. После в/в введения препарата отмечалось приблизительно 25% различие между взрослыми и детьми в отношении AUC_0-∞; тем не менее, указанное различие для детей составило менее двукратного диапазона AUC_0-∞. После п/к введения препарата величина AUC_0-∞ у взрослых и детей была аналогичной. Как после в/в, так и после п/к введения препарата, T_1/2 препарата у детей и взрослых с хронической почечной недостаточностью был сходен.

После п/к введения препарата в дозе 2.25 мкг/кг взрослым онкологическим больным средние C_max дарбэпоэтина альфа, составляющие 10.6 нг/мл (СО 5.9), устанавливались в среднем в течение 91 ч (СО 19.7). Эти параметры соответствовали линейной фармакокинетике дозы в широком диапазоне значений (от 0.5 до 8 мкг/кг при еженедельном введении и от 3 до 9 мкг/кг при введении раз в две недели). Фармакокинетические параметры не изменялись при многократном дозировании в течение 12 недель (еженедельное введение или введение раз в две недели). Отмечалось ожидаемое умеренное повышение (менее 2-кратного) сывороточной концентрации препарата при достижении равновесного состояния, но не было выявлено признаков его накопления при повторном назначении. Исследования фармакокинетики были выполнены с привлечением пациентов с индуцированной во время химиотерапии анемией, которые в комбинации с химиотерапией подкожно получали инъекции дарбэпоэтина альфа в дозе 6.75 мкг/кг раз в три недели. В данном исследовании среднее значение T_1/2 составляло 74 (СО 27) ч.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения при беременности не проводилось. С осторожностью и после тщательной оценки ожидаемой пользы терапии для матери и потенциального риска для плода возможно применение дарбэпоэтина альфа при беременности женщинам.

При необходимости применения дарбэпоэтина альфа в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Детям до 14 лет аллопурино лназначают только при злокачественных новообразованиях, особенно лейкозах, и при некоторых ферментных нарушениях)

Детям и подросткам аллопуринол рекомендуется принимать в дозе 10 мг/кг массы тела/сут, разделенной на 3 приема.

С осторожностью следует применять у пациентов с заболеваниями печени, серповидно-клеточной анемией.

Необходим мониторинг АД у всех пациентов, особенно в начале терапии дарбэпоэтином альфа.

С целью подтверждения эффективности эритропоэза всем больным следует определять содержание железа до и во время лечения с целью назначения, в случае необходимости, дополнительной терапии препаратами железа.

При отсутствии ответа на применение дарбэпоэтина альфа следует выявить причину. Эффективность стимулирующих эритропоэз веществ снижается при недостатке в организме железа, фолиевой кислоты или витамина В₁₂, вследствие этого уровень их содержания необходимо корректировать. Эритропоэтический ответ также может быть ослаблен при наличии сопутствующих инфекционных заболеваний, симптомов воспаления или случаев травмы, скрытой кровопотери, гемолиза, тяжелой алюминиевой интоксикации, сопутствующих гематологических заболеваний или фиброза костного мозга. Численность ретикулоцитов следует рассматривать как один из параметров оценки. Если типичные причины отсутствия ответа исключены, а у больного выявляется ретикулоцитопения, следует провести исследование костного мозга. Если картина костного мозга соответствует картине парциальной красноклеточной аплазии (ПККА), рекомендуется выполнить исследование на присутствие антител к эритропоэтину.

ПККА, вызванная нейтрализующим действием антиэритропоэтиновых антител, была описана в связи с применением рекомбинантных эритропоэтинов, включая и дарбэпоэтин альфа. Чаще всего такие сообщения касались пациентов с хронической почечной недостаточностью, получавших препарат п/к. Было показано, что эти антитела перекрестно реагируют со всеми эритропоэтинами. В случае постановки диагноза ПККА, лечение дарбэпоэтином необходимо прекратить без последующего перевода пациента на терапевтический режим, включающий другой рекомбинантный эритропоэтин.

Данные о применении у пациентов с нарушением функции печени отсутствуют. Т.к. печень считается основным путем выведения дарбэпоэтина альфа и рчЭпо, применение у пациентов с патологией печени следует проводить с осторожностью.

При поддержании уровня гемоглобина у пациентов с хронической почечной недостаточностью, его концентрация не должна превышать указанной верхней границы. В ходе клинических исследований, при достижении целевого уровня гемоглобина более 120 г/л на фоне применения эритропоэз стимулирующих препаратов, у пациентов отмечался повышенный риск смертности и развития серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. В ходе контролируемых клинических исследований не удалось выявить значительных преимуществ от применения эпоэтинов, если концентрация гемоглобина, превышает уровень, необходимый для контроля симптомов анемии и устранения потребности в гемотрансфузиях.

Осторожность необходима при применении дарбэпоэтина альфа у пациентов с эпилепсией. Имеются сообщения о возникновении судорог на фоне терапии дарбэпоэтином альфа.

Применение дополнительной терапии препаратами железа рекомендуется всем пациентам, у которых концентрация ферритина в сыворотке не превышает 100 мкг/л или уровень насыщения трансферрина ниже 20%.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью и клиническими симптомами ИБС или застойной сердечной недостаточности, целевые уровни гемоглобина следует определять индивидуально. У таких больных максимальное содержание гемоглобина не должно превышать 120 г/л, за исключением случаев, когда тяжесть симптомов (например, стенокардия) требует другого решения.

Во время применения дарбэпоэтина альфа следует регулярно контролировать сывороточное содержание калия. При выявлении повышенной или повышающейся концентрации калия, введение дарбэпоэтина альфа следует прекратить до ее нормализации.

Влияние на рост опухоли

Эритропоэтины представляют собой факторы роста, которые, главным образом, стимулируют выработку эритроцитов. Рецепторы к эритропоэтину могут экспрессироваться на поверхности различных опухолевых клеток. Как и в случае любых факторов роста, существует предположение о том, что эритропоэтины способны стимулировать рост опухолей.

В ряде контролируемых клинических исследований у онкологических больных, получающих химиотерапию, применение эпоэтинов не увеличивало общую продолжительность жизни или не снижало риск прогрессии опухоли у пациентов с анемией, ассоциированной с онкологическим заболеванием.

В контролируемых клинических исследованиях дарбэпоэтина альфа и других эритропоэз-стимулирующих препаратов было показано:

• уменьшение времени до прогрессирования у пациентов с запущенным раком головы и шеи, получающими лучевую терапию, при корректирующем назначении эпоэтина до достижения целевого уровня гемоглобина более чем 140 г/л. Применение эритропоэз-стимулирующих препаратов у таких пациентов не показано;
• уменьшение общей продолжительности жизни и повышение смертности, связанное с прогрессией заболевания за 4 месяца у пациентов с метастазирующим раком молочной железы, получавших химиотерапию, при корректирующем назначении эпоэтина до достижения целевого значения гемоглобина 120 -140 г/л;
• повышение риска смерти при корректирующем назначении эпоэтина до достижения целевого значения гемоглобина 120 г/л у пациентов с активной злокачественной опухолью, не получавших ни химиотерапии, ни лучевой терапии. Применение эритропоэз-стимулирующих препаратов у таких больных не показано.

В соответствии с вышеизложенным, в некоторых клинических ситуациях для лечения анемии у пациентов с онкологическими заболеваниями следует применять переливание крови. Решение о назначении рекомбинантных эритропоэтинов следует принимать на основании оценки соотношения польза/риск для каждого индивидуального пациента, принимая во внимание особенности клинической ситуации. Необходимо учитывать следующие факторы: вид и стадия опухолевого процесса; степень анемии; ожидаемая продолжительность жизни; обстановка, в которой пациент будет проходить лечение; и пожелания самого пациента.

У пациентов с солидными опухолями или с лимфопролиферативными злокачественными заболеваниями при возрастании уровня содержания гемоглобина выше 120 г/л следует строго соблюдать рекомендуемую схему коррекции дозы с целью минимизации потенциального риска развития тромбоэмболических явлений. Также необходимо регулярно контролировать численность тромбоцитов и концентрацию гемоглобина в крови.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Пуринола при:

• нарушениях функции печени и/или почек (в обоих случаях необходимо снижать дозы);
• гипофункции щитовидной железы;
• лечении детей (детям до 14 лет аллопуринол назначают только при злокачественных новообразованиях, особенно лейкозах, и при некоторых ферментных нарушениях).

О назначении препарата во всех этих случаях решение принимает лечащий врач.

При применении Пуринола суточное количество потребляемой жидкости должно быть не менее 2 л ( под контролем диуреза). Асимптоматическая гиперурикемия не должна быть показанием для применения Пуринола.

Известно, что возможно взаимодействие дарбэпоэтина альфа с препаратами, характеризующимися высокой степенью сродства к эритроцитам, такими как циклоспорин, такролимус. При одновременном применении дарбэпоэтина альфа с любыми подобными лекарственными средствами следует контролировать уровень их содержания в сыворотке крови с модификацией дозы в случае повышения концентрации гемоглобина.

При одновременном назначении Пуринола и:

• таких производных пурина как азатиоприн и меркаптопурин - дозу последних необходимо уменьшать на 50-75%, т. к. торможение активности ксантиноксидазы приводит к замедлению метаболизма этих препаратов;
• антикоагулянтов типа кумарин - усиливается их действие, поэтому необходимо более часто исследовать свертываемость крови и при необходимости снижать дозировки кумарина и ему подобных веществ;
• пероральных гипогликемических средств (хлорпропамид) - усиливается сахароснижающее действие, что требует снижения дозы этих средств;
• теофиллина - аллопуринол в высокие дозах может тормозить метаболизм теофиллина, что может привести к увеличению содержания теофиллина в крови;
• таких цитостатиков, как циклофосфамид, - более часто возникает повреждение костного мозга и изменения картины крови, чем при применении каждого препарата в отдельности. Поэтому в этих случаях необходимо чаще проверять картину крови;
• пробенецида - замедляется элиминация последнего;
• урикозурических средств (сульфинпиразон, пробенецид, бензбромарон), а также салицилатов в высоких дозах - снижаются активность аллопуринола.

Специфическая клиническая картина при передозировке аллопуринолом неизвестна. Специального антидота нет. В случаях передозировки необходимо вызвать у больного рвоту, после чего назначить препараты активированного угля.

Необходимо наблюдение за витальными функциями. В случае необходимости проводится гемодиализ и симптоматическая терапия.