Аранесп и Терафлю ЛАР Ментол

Лечение симптоматической анемии у взрослых и детей c хронической почечной недостаточностью.

Лечение симптоматической анемии у взрослых пациентов с немиелоидными злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию.

Инфекционно-воспалительные заболевания полости рта и горла:

• фарингит;
• ларингит;
• катаральная ангина;
• стоматит;
• язвенный гингивит;
• тонзиллит (в качестве вспомогательного средства).

В зависимости от показаний, возраста, состояния пациента начальная доза составляет для п/к или в/в введения составляет 0.45 мкг/кг, или для п/к введения 0.75 мкг/кг, 2.25-6.75 мкг/кг. Поддерживающая доза, частота введения, длительность лечения зависят от эффективности и клинической ситуации. Лечение проводят под контролем уровня гемоглобина.

Таблетку следует медленно рассасывать во рту.

Таблетку не следует разжевывать или глотать. Не следует принимать ТераФлю ЛАР Ментол во время или непосредственно перед едой.

Взрослые и дети старше 12 лет: по 1 таб. каждые 1-2 ч при остром воспалении и сильной боли. При более легком состоянии - по 1 таб. каждые 2-3 ч. Максимальная суточная доза - не более 6 таб.

Дети от 6 до 12 лет: по 1 таб. каждые 3-4 ч по мере необходимости, максимальная суточная доза - не более 3 таб.

Не следует применять таблетки ТераФлю ЛАР Ментол более 5 дней подряд. Если симптомы сохраняются или сопровождаются высокой температурой, головокружением или рвотой, необходимо прекратить прием препарата и проконсультироваться с врачом.

Плохо контролируемая артериальная гипертензия; повышенная чувствительность к дарбэпоэтину альфа, рекомбинантному человеческому эритропоэтину.

• I триместр беременности;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 6 лет;
• дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: открытые раны слизистой оболочки полости рта.

Аллергические реакции: анафилактические реакции, ангионевротический отек, аллергический бронхоспазм, сыпь и крапивница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД.

Дерматологические реакции: часто - сыпь, эритема.

Со стороны системы кроветворения: тромбоэмболия.

Местные реакции: боль в месте инъекции.

Прочие: парциальная красноклеточная аплазия (главным образом у пациентов с хронической почечной недостаточностью, получавших препарат п/к).

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥10%); часто (≥1%, но ≤10%), нечасто (≥0.1%, но ≤1%), редко (≥0.01%, но ≤0.1%), очень редко (≤0.01%).

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота; очень редко - диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожная сыпь, зуд.

Местные реакции: редко - местное раздражение слизистой оболочки полости рта и горла.

Стимулятор гемопоэза, антианемический препарат. Дарбэпоэтин альфа производится с использованием генной технологии в клетках яичников китайского хомяка (СНО-К1). Стимулирует эритропоэз по тому же механизму, что и эндогенный эритропоэтин. Дарбэпоэтин альфа содержит пять N-связанных углеводных цепей, в то время как эндогенный гормон и рекомбинантные человеческие эритропоэтины (рчЭпо) имеют всего три цепи. Дополнительные остатки сахаров, с молекулярной точки зрения, не отличаются от таковых, представленных в эндогенном гормоне. Вследствие повышенного содержания углеводов дарбэпоэтин альфа обладает более длительным T_1/2, по сравнению с рчЭпо, а, следовательно, и большей активностью in vivo. Несмотря на указанные изменения молекулярной структуры дарбэпоэтин альфа сохраняет очень узкую специфичность к эритропоэтиновому рецептору.

Эритропоэтин - фактор роста, который в основном стимулирует образование эритроцитов. Рецепторы к эритропоэтину могут экспрессироваться на поверхности различных опухолевых клеток.

Комбинированный для местного применения, содержит антисептическое средство и местноанестезирующее средство.

Цетилпиридиния хлорид - антисептик из группы четвертичных аммониевых соединений, обладает бактерицидной активностью в отношении грамположительных и в меньшей степени грамотрицательных бактерий. Изменяет проницаемость цитоплазматической мембраны бактерий, нарушает внутренние окислительные механизмы дыхания бактерий, что приводит к их гибели. Цетилпиридиния хлорид обладает противогрибковой и противовирусной активностью в отношении вирусов с оболочкой.

Лидокаина гидрохлорид - местный анестетик из группы амидов, при воспалительных процессах снимает боль в горле при глотании. Лидокаин нарушает проницаемость мембраны клеток для ионов натрия, что приводит к анестезии в результате блокады проведения нервных импульсов.

Фармакокинетика дарбэпоэтина альфа была изучена у больных с хронической почечной недостаточностью при в/в и п/к введении препарата. T_1/2 составлял 21 ч (стандартное отклонение /СО/ 7.5) при в/в введении. Клиренс дарбэпоэтина альфа составил 1.9 мл/ч/кг (СО 0.56), а V_d был приблизительно эквивалентен объему плазмы (50 мл/кг). При п/к введении препарата биодоступность соответствовала 37%. При ежемесячном п/к введении дарбэпоэтина альфа в дозе от 0.6 до 2.1 мкг/кг T_1/2 составлял 73 ч (СО 24). Более продолжительный T_1/2 дарбэпоэтина альфа при п/к введении, по сравнению с в/в, обусловлен кинетикой абсорбции. В ходе клинических исследований минимальное накопление препарата наблюдалось при любом способе введения. В доклинических исследованиях было продемонстрировано, что почечный клиренс дарбэпоэтина минимален (до 2% общего клиренса) и не оказывает влияния на T_1/2 препарата из сыворотки.

Фармакокинетика дарбэпоэтина альфа изучалась у детей (3-16 лет) с хронической почечной недостаточностью, находящихся или не находящихся на диализе, при этом забор образцов проводился от момента однократного п/к или в/в введения препарата до одной недели (168 ч) после введения. Периоды забора образцов были такой же продолжительности, как и у взрослых с хронической почечной недостаточностью, и сравнение показало, что фармакокинетика дарбэпоэтина альфа у взрослых и детей с хронической почечной недостаточностью похожа. После в/в введения препарата отмечалось приблизительно 25% различие между взрослыми и детьми в отношении AUC_0-∞; тем не менее, указанное различие для детей составило менее двукратного диапазона AUC_0-∞. После п/к введения препарата величина AUC_0-∞ у взрослых и детей была аналогичной. Как после в/в, так и после п/к введения препарата, T_1/2 препарата у детей и взрослых с хронической почечной недостаточностью был сходен.

После п/к введения препарата в дозе 2.25 мкг/кг взрослым онкологическим больным средние C_max дарбэпоэтина альфа, составляющие 10.6 нг/мл (СО 5.9), устанавливались в среднем в течение 91 ч (СО 19.7). Эти параметры соответствовали линейной фармакокинетике дозы в широком диапазоне значений (от 0.5 до 8 мкг/кг при еженедельном введении и от 3 до 9 мкг/кг при введении раз в две недели). Фармакокинетические параметры не изменялись при многократном дозировании в течение 12 недель (еженедельное введение или введение раз в две недели). Отмечалось ожидаемое умеренное повышение (менее 2-кратного) сывороточной концентрации препарата при достижении равновесного состояния, но не было выявлено признаков его накопления при повторном назначении. Исследования фармакокинетики были выполнены с привлечением пациентов с индуцированной во время химиотерапии анемией, которые в комбинации с химиотерапией подкожно получали инъекции дарбэпоэтина альфа в дозе 6.75 мкг/кг раз в три недели. В данном исследовании среднее значение T_1/2 составляло 74 (СО 27) ч.

Цетилпиридиния хлорид практически не всасывается через слизистую оболочку полости рта.

Лидокаина гидрохлорид слабо всасывается через слизистую оболочку ротовой полости. При приеме внутрь абсорбируется, подвергаясь метаболизму при "первом прохождении" через печень. При приеме внутрь его биодоступность составляет около 35%. Метаболиты выводятся вместе с мочой, менее 10% вещества выводятся в неизмененном виде.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения при беременности не проводилось. С осторожностью и после тщательной оценки ожидаемой пользы терапии для матери и потенциального риска для плода возможно применение дарбэпоэтина альфа при беременности женщинам.

При необходимости применения дарбэпоэтина альфа в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказано применение препарата Терафлю ЛАР Ментол в I триместре беременности, поскольку препарат проникает через плацентарный барьер. Применение во II-III триместрах беременности возможно под наблюдением врача, в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Препарат выводится с грудным молоком, поэтому его не рекомендуется применять в период грудного вскармливания.

С осторожностью следует применять у пациентов с заболеваниями печени, серповидно-клеточной анемией.

Необходим мониторинг АД у всех пациентов, особенно в начале терапии дарбэпоэтином альфа.

С целью подтверждения эффективности эритропоэза всем больным следует определять содержание железа до и во время лечения с целью назначения, в случае необходимости, дополнительной терапии препаратами железа.

При отсутствии ответа на применение дарбэпоэтина альфа следует выявить причину. Эффективность стимулирующих эритропоэз веществ снижается при недостатке в организме железа, фолиевой кислоты или витамина В₁₂, вследствие этого уровень их содержания необходимо корректировать. Эритропоэтический ответ также может быть ослаблен при наличии сопутствующих инфекционных заболеваний, симптомов воспаления или случаев травмы, скрытой кровопотери, гемолиза, тяжелой алюминиевой интоксикации, сопутствующих гематологических заболеваний или фиброза костного мозга. Численность ретикулоцитов следует рассматривать как один из параметров оценки. Если типичные причины отсутствия ответа исключены, а у больного выявляется ретикулоцитопения, следует провести исследование костного мозга. Если картина костного мозга соответствует картине парциальной красноклеточной аплазии (ПККА), рекомендуется выполнить исследование на присутствие антител к эритропоэтину.

ПККА, вызванная нейтрализующим действием антиэритропоэтиновых антител, была описана в связи с применением рекомбинантных эритропоэтинов, включая и дарбэпоэтин альфа. Чаще всего такие сообщения касались пациентов с хронической почечной недостаточностью, получавших препарат п/к. Было показано, что эти антитела перекрестно реагируют со всеми эритропоэтинами. В случае постановки диагноза ПККА, лечение дарбэпоэтином необходимо прекратить без последующего перевода пациента на терапевтический режим, включающий другой рекомбинантный эритропоэтин.

Данные о применении у пациентов с нарушением функции печени отсутствуют. Т.к. печень считается основным путем выведения дарбэпоэтина альфа и рчЭпо, применение у пациентов с патологией печени следует проводить с осторожностью.

При поддержании уровня гемоглобина у пациентов с хронической почечной недостаточностью, его концентрация не должна превышать указанной верхней границы. В ходе клинических исследований, при достижении целевого уровня гемоглобина более 120 г/л на фоне применения эритропоэз стимулирующих препаратов, у пациентов отмечался повышенный риск смертности и развития серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. В ходе контролируемых клинических исследований не удалось выявить значительных преимуществ от применения эпоэтинов, если концентрация гемоглобина, превышает уровень, необходимый для контроля симптомов анемии и устранения потребности в гемотрансфузиях.

Осторожность необходима при применении дарбэпоэтина альфа у пациентов с эпилепсией. Имеются сообщения о возникновении судорог на фоне терапии дарбэпоэтином альфа.

Применение дополнительной терапии препаратами железа рекомендуется всем пациентам, у которых концентрация ферритина в сыворотке не превышает 100 мкг/л или уровень насыщения трансферрина ниже 20%.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью и клиническими симптомами ИБС или застойной сердечной недостаточности, целевые уровни гемоглобина следует определять индивидуально. У таких больных максимальное содержание гемоглобина не должно превышать 120 г/л, за исключением случаев, когда тяжесть симптомов (например, стенокардия) требует другого решения.

Во время применения дарбэпоэтина альфа следует регулярно контролировать сывороточное содержание калия. При выявлении повышенной или повышающейся концентрации калия, введение дарбэпоэтина альфа следует прекратить до ее нормализации.

Влияние на рост опухоли

Эритропоэтины представляют собой факторы роста, которые, главным образом, стимулируют выработку эритроцитов. Рецепторы к эритропоэтину могут экспрессироваться на поверхности различных опухолевых клеток. Как и в случае любых факторов роста, существует предположение о том, что эритропоэтины способны стимулировать рост опухолей.

В ряде контролируемых клинических исследований у онкологических больных, получающих химиотерапию, применение эпоэтинов не увеличивало общую продолжительность жизни или не снижало риск прогрессии опухоли у пациентов с анемией, ассоциированной с онкологическим заболеванием.

В контролируемых клинических исследованиях дарбэпоэтина альфа и других эритропоэз-стимулирующих препаратов было показано:

• уменьшение времени до прогрессирования у пациентов с запущенным раком головы и шеи, получающими лучевую терапию, при корректирующем назначении эпоэтина до достижения целевого уровня гемоглобина более чем 140 г/л. Применение эритропоэз-стимулирующих препаратов у таких пациентов не показано;
• уменьшение общей продолжительности жизни и повышение смертности, связанное с прогрессией заболевания за 4 месяца у пациентов с метастазирующим раком молочной железы, получавших химиотерапию, при корректирующем назначении эпоэтина до достижения целевого значения гемоглобина 120 -140 г/л;
• повышение риска смерти при корректирующем назначении эпоэтина до достижения целевого значения гемоглобина 120 г/л у пациентов с активной злокачественной опухолью, не получавших ни химиотерапии, ни лучевой терапии. Применение эритропоэз-стимулирующих препаратов у таких больных не показано.

В соответствии с вышеизложенным, в некоторых клинических ситуациях для лечения анемии у пациентов с онкологическими заболеваниями следует применять переливание крови. Решение о назначении рекомбинантных эритропоэтинов следует принимать на основании оценки соотношения польза/риск для каждого индивидуального пациента, принимая во внимание особенности клинической ситуации. Необходимо учитывать следующие факторы: вид и стадия опухолевого процесса; степень анемии; ожидаемая продолжительность жизни; обстановка, в которой пациент будет проходить лечение; и пожелания самого пациента.

У пациентов с солидными опухолями или с лимфопролиферативными злокачественными заболеваниями при возрастании уровня содержания гемоглобина выше 120 г/л следует строго соблюдать рекомендуемую схему коррекции дозы с целью минимизации потенциального риска развития тромбоэмболических явлений. Также необходимо регулярно контролировать численность тромбоцитов и концентрацию гемоглобина в крови.

Препарат не следует принимать непосредственно перед приемом пищи и одновременно с молоком. Одновременный прием препарата с молоком и пищей может снизить местные антисептический и анестезирующий эффекты.

Алкоголь повышает абсорбцию цетилпиридиния хлорида, поэтому следует избегать употребления спиртных напитков при приеме препарата.

Цетилпиридиния хлорид замедляет заживление ран.

В 1 таблетке препарата содержится 1107 мг сорбитола в качестве подсластителя, поэтому Терафлю ЛАР Ментол не следует принимать пациентам с врожденной непереносимостью фруктозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не влияет.

Известно, что возможно взаимодействие дарбэпоэтина альфа с препаратами, характеризующимися высокой степенью сродства к эритроцитам, такими как циклоспорин, такролимус. При одновременном применении дарбэпоэтина альфа с любыми подобными лекарственными средствами следует контролировать уровень их содержания в сыворотке крови с модификацией дозы в случае повышения концентрации гемоглобина.

Симптомы: при случайном приеме препарата (как и других аммониевых соединений) в высоких дозах возможны тошнота, рвота. Содержание лидокаина в препарате незначительно и не может вызвать серьезных симптомов передозировки.

Лечение: немедленно прекратить прием препарата; рекомендуется выпить молока или съесть яичный белок, взбитый в воде.