Перициазин и Урофосфабол

• инфекции ЦНС: бактериальный менингит (первичный и вторичный, в т.ч. послеоперационный), вентрикулит;
• инфекции мягких тканей, в т.ч. у больных с нарушениями периферического кровообращения (сахарный диабет, заболевания артерий нижних конечностей), инфекция ожоговых ран;
• инфекции костей и суставов: острый и хронический гематогенный остеомиелит у детей и взрослых, посттравматический и послеоперационный остеомиелиты, инфекционные артриты;
• инфекции нижних отделов дыхательных путей: бактериальные пневмонии, требующие стационарного лечения, особенно в случаях выделения пневмококков, устойчивых к пенициллину, а также грамотрицательных возбудителей из семейства Enterobacteriaceae; легочные инфекции у больных муковисцидозом;
• инфекции брюшной полости: острый холецистит, холангит, вторичный перитонит;
• инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза у женщин: сальпингит, эндометрит, пельвиоперитонит;
• инфекции мочевыводящих путей: острый пиелонефрит со среднетяжелым и тяжелым течением, осложненные и обострения хронических инфекций мочевыводящих путей (пиелонефрит на фоне мочекаменной болезни, инфекционные осложнения гидронефроза, послеоперационные инфекции в урологии);
• бактериальный эндокардит.

Показаниями для применения комбинаций Урофосфабола с антибиотиками других групп являются тяжелые инфекции, в т.ч. вызванные смешанной флорой, а также при безуспешности предшествующей терапии:

• септицемия, вызванная энтеробактериями (Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Serratia mercesсens) и Pseudomonas aeruginosa - комбинация с цефалоспоринами, пенициллинами (активными в отношении синегнойной палочки), аминогликозидами или фторхинолонами;
• бактериальный менингит - комбинация с цефалоспоринами, ампициллином или рифампицином;
• тяжелые инфекции, вызванные метициллин-чувствительными штаммами Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis или Enterococcus spp. - комбинации с оксациллином или ампициллином;
• инфекции, вызванные метициллин-резистентными штаммами Staphylococcus аureus или Staphylococcus epidemidis - комбинации с гликопептидами;
• интраабдоминальные инфекции и инфекции органов малого таза у женщин - комбинации с антибиотиками, активными в отношении анаэробов (метронидазол) или с аминогликозидами;
• инфекции у больных с заболеваниями крови и нейтропенией - комбинации с цефоперазоном/сульбактамом, цефалоспоринами IV поколения или карбапенемами;
• инфекции, вызванные полирезистентными штаммами Pseudomonas aeruginosa - комбинации с цефалоспоринами IV поколения, азтреонамом или карбапенемами.

Начальная суточная доза 5-10 мг, у пациентов с повышенной чувствительностью к фенотиазинам - 2-3 мг. Средние суточные дозы - 30-40 мг, кратность приема 3-4 раза/сут, предпочтительнее в вечерние часы.

Для детей и лиц пожилого возраста начальная доза составляет 5 мг/сут, затем дозу постепенно увеличивают до 10-30 мг/сут.

Максимальная суточная доза для взрослых составляет 60 мг.

Препарат вводят в/в.

Средняя доза Урофосфабола у взрослых составляет 2-4 г, которые вводят каждые 6-8 ч.

У детей, начиная с периода новорожденности, Урофосфабол вводят из расчета 200-400 мг/кг массы тела/сут. Суточную дозу делят на 3 введения; интервалы между введениями составляют 8 ч.

У больных с почечной недостаточностью и пациентов, находящихся на гемодиализе, требуется коррекция режимов введения Урофосфабола.

Больным, находящимся на гемодиализе, вводят по 2-4 г после каждой процедуры диализа.

Правила приготовления растворов и введения

Для в/в струйного введения 2 г Урофосфабола растворяют в 20 мл воды для инъекций (10 мл растворителя на 1 г препарата). Вводят медленно в течение 5 мин (рекомендуемый режим дозирования - 2 г каждые 6-8 ч).

Для быстрой в/в инфузии 4 г Урофосфабола растворяют в 20 мл воды для инъекций; получившийся раствор добавляют в 100-250 мл совместимой инфузионной среды. Вводят в течение 0.5-1 ч (рекомендуемый режим дозирования - 4 г каждые 6-8 ч).

Для длительного капельного введения 4 г (в некоторых клинических случаях - 8 г) Урофосфабола растворяют в 20 мл воды для инъекций. Полученный раствор добавляют в 250-500 мл совместимой жидкости для инфузий и вводят в течение 1-3 ч (рекомендуемый режим - 4 г каждые 6-8 ч).

При растворении Урофосфабола возможна экзотермическая реакция.

Совместимые инфузионные жидкости: 0.9% раствор натрия хлорида (физиологический раствор), 5% раствор декстрозы (глюкозы), раствор Рингера, раствор Рингера с лактатом.

• повышенная чувствительность к фосфомицину.

C осторожностью следует назначать препарат при предрасположенности к аллергическим заболеваниям, при заболеваниях печени, сердечной и почечной недостаточности, артериальной гипертензии, у пожилых пациентов.

Со стороны ЦНС: бессонница, ажитация, акатизия, нечеткость зрения, состояние подавленности, ранняя дискинезия (спазматическая кривошея, окуломоторный криз, тризм), экстрапирамидный синдром, поздняя дискинезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: постуральная гипотензия, нарушения сердечного ритма.

Со стороны пищеварительной системы: холестатическая желтуха.

Со стороны дыхательной системы: заложенность носа, угнетение дыхания (у предрасположенных пациентов).

Со стороны эндокринной системы: импотенция, фригидность, аменорея, галакторея, гинекомастия, гиперпролактинемия.

Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела (возможно значительное).

Со стороны системы кроветворения: лейкопения (преимущественно при длительном применении в высоких дозах); редко - агранулоцитоз.

Дерматологические реакции: фотосенсибилизация.

Эффекты, обусловленные антихолинергическим действием: сухость во рту, запор, нарушения аккомодации, задержка мочеиспускания.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, анемия, гранулоцитопения, эозинофилия, панцитопения, агранулоцитоз или тромбоцитопения; очень редко - апластическая анемия.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактический шок, ангионевротический отек и другие реакции повышенной чувствительности.

Со стороны пищеварительной системы: часто - симптомы диспепсии; нечасто - тошнота, рвота, диарея; редко - антибиотик-ассоциированный колит, стоматит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - сыпь, крапивница, зуд, экзантема, прурит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - кратковременное повышение активности ЩФ и печеночных трансаминаз.

Прочие: редко - чувство усталости.

При приеме внутрь: нечасто - вульвовагинит; редко - суперинфекция; нечасто - головная боль, головокружение, боли в животе, рвота; редко - парестезии; очень редко - тахикардия; частота неизвестна - снижение АД, петехии, снижение аппетита, одышка, астма, бронхоспазм.

При парентеральном применении: нечасто - тромбофлебит, одышка; редко - гипернатриемия, гипокалиемия, нарушение электролитного баланса, учащенное сердцебиение, боль в сосудах, гиперемия, повышение температуры тела, болезненность в месте введения, кашель, острый приступ бронхиальной астмы, дискомфорт в области груди, ощущение сдавливания в грудной клетке, нарушение функции почек, отеки, повышение концентрации мочевины в крови, протеинурия, флебит, жажда, чувство общего недомогания; частота неизвестна - повышенная утомляемость, спутанность сознания, судороги.

Антипсихотическое средство (нейролептик), пиперидиновое производное фенотиазина. Оказывает антипсихотическое, седативное, выраженное противорвотное действие. Обладает адреноблокирующей и выраженной холиноблокирующей активностью, вызывает гипотензивный эффект. По сравнению с хлорпромазином, обладает более выраженной антисеротониновой активностью и оказывает более сильное центральное седативное действие.

Механизм антипсихотического действия связан с блокадой постсинаптических допаминергических рецепторов в мезолимбических структурах головного мозга. Оказывает также альфа-адреноблокирующее действие, подавляет высвобождение гормонов гипофиза и гипоталамуса. Блокада допаминовых рецепторов увеличивает выделение гипофизом пролактина.

Центральное противорвотное действие обусловлено угнетением или блокадой допаминовых D₂-рецепторов в хеморецепторной триггерной зоне мозжечка, периферическое - блокадой блуждающего нерва в ЖКТ. Противорвотное действие усиливается, по-видимому, благодаря антихолинергическим, седативным и антигистаминным свойствам.

Антибиотик группы производных фосфоновой кислоты.

Бактерицидное действие фосфомицина основано на нарушении на ранних стадиях синтеза пептидогликана клеточной стенки бактерий. Проникая в микробную клетку по системам транспорта D-глюкозо-6-фосфата, препарат необратимо ингибирует фермент уридин-дифосфо-N-ацетилглюкозамин-3-0-энолпируваттрансферазу (MurA), который участвует в синтезе уридин-дифосфо-N-ацетилмураминовой кислоты из уридин- N-ацетилглюкозамина.

Активен в отношении грамположительных аэробов: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (в т.ч. некоторых штаммов, устойчивых к метициллину), Staphylococcus spp., Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, стрептококков групп С, F, G, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Bacillus anthracis; грамотрицательных аэробов: Aeromonas hydrophila, Citrobacter spp., Campylobacter jejuni, Escherichia coli, Enterobacter spp. (умеренно чувствительны), Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca (умеренно чувствительны), Morganella morganii (большинство штаммов умеренно чувствительны), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri (умеренно чувствительны), Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Salmonella spp., Shigella spp., Vibrio spp. (умеренно чувствительны), Yersinia enterocolitica; анаэробов: Actinomyces spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp., Veillonella spp.

К препарату умеренно чувствительны Clostridium perfringens, Prevotella spp.

К препарату устойчивы Legionella spp., Borrelia spp., Listeria monocytogenes, Mycobacterium spp., Bacteroides spp., большинство внутриклеточных возбудителей (Coxiella burnetii, Rickettsia spp., Chlamydia spp., Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum).

Вторичная устойчивость микроорганизмов к Урофосфаболу развивается редко. Ценным свойством препарата является отсутствие перекрестной резистентности с другими антибактериальными средствами. Проявляет синергизм действия в комбинациях с бета-лактамными антибиотиками, аминогликозидами и ванкомицином.

Клинические данные по фармакокинетике перициазина ограничены.

Фенотиазины имеют высокое связывание с белками плазмы. Выводятся главным образом почками и частично с желчью.

Распределение

Через 15 мин после в/в введения препарата в дозе 500 мг и 1 г концентрация фосфомицина в сыворотке крови составляет 28 мг/л и 46 мг/л, соответственно; через 1 ч они снижаются вдвое. При медленной (в течение 30-40 мин) инфузии больших доз препарата (4 г каждые 6 ч) C_max составляет более 250 мг/л. В интервалах между введениями содержание фосфомицина в плазме не отмечается менее 20 мг/л.

Связывание фосфомицина с белками плазмы крови низкое - 1%.

Благодаря низкой молекулярной массе, фосфомицин хорошо распределяется во многих органах и тканях организма. Бактерицидные концентрации определяются в ткани легкого, плевральной жидкости, перитонеальной жидкости, желчи, подкожно-жировой клетчатке, мышцах, костях, синовиальной жидкости, тканях глаза, эндокарде клапанов сердца. Быстро проникает через ГЭБ. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости значительно возрастает при воспалении мозговых оболочек. Проникает и накапливается в клетках-фагоцитах (нейтрофилах и макрофагах). Проходит через плаценту. В малых концентрациях выделяется с грудным молоком.

Выведение

Т_1/2 составляет, в среднем, 1.5-2 ч у взрослых и от 0.69 до 1.04 ч, в зависимости от дозы, - у детей. Основной путь выведения фосфомицина - почечный (90-100% от введенной дозы в течение суток). С мочой выводится активная форма препарата. Небольшая часть введенного антибиотика выводится с желчью, однако этот путь элиминации не имеет существенного значения. Фосфомицин может быть легко удален из плазмы при гемодиализе.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей при медленной (в течение 60 мин) в/в инфузии из расчета 25 мг/кг и 50 мг/кг через 30 мин сывороточные концентрации составляют 55.5 мг/л и 118.8 мг/л; через 1 ч - 34.2 мг/л и 89.7 мг/л соответственно.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения перициазина при беременности не проводилось.

Следует иметь в виду, что фенотиазины выделяются с грудным молоком. Это может вызвать сонливость, повышает риск развития дистонии и поздней дискинезии у ребенка.

Применение Урофосфабола у беременных возможно в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода, и должно осуществляться под наблюдением специалиста.

Фосфомицин в очень малых концентрациях выделяется с грудным молоком. При назначении Урофосфабола в период лактации следует соблюдать осторожность.

У детей, особенно с острыми заболеваниями, при применении фенотиазинов более вероятно развитие экстрапирамидных симптомов.

Для в/м введения назначают детям 100-200 мг/кг в 3 введения(одним из показаний для в/м введения являются флебиты, особенно после использования в/в форм натриевой соли фосфомицина) . Следует помнить, что в/м инъекции болезненны, поэтому препарат растворяют в 3 мл воды для инъекций, а затем добавляют 2 мл 2% раствора лидокаина, перемешивают. У детей рассчитывают дозу, как представлено в таблице.

Фосфомицин выводится главным образом через почки. У пациентов пожилого возраста его следует применять с особой осторожностью, т.к. у многих из пациентов данной категории имеется снижение функции почек, что приводит к большей вероятности развития побочных реакций.

С осторожностью применяют перициазин при повышенной чувствительности к другим препаратам фенотиазинового ряда, у пациентов пожилого возраста (повышение риска чрезмерного седативного и гипотензивного действия), у истощенных и ослабленных больных.

Фенотиазины применяют с особой осторожностью у пациентов с патологическими изменениями картины крови, при нарушениях функции печени, алкогольной интоксикации, синдроме Рейе, а также при раке молочной железы, сердечно-сосудистых заболеваниях, предрасположенности к развитию глаукомы, при болезни Паркинсона, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, задержке мочи, хронических заболеваниях органов дыхания (особенно у детей), эпилептических припадках, рвоте.

В случае появления гипертермии, которая является одним из элементов ЗНС, перициазин следует немедленно отменить.

У детей, особенно с острыми заболеваниями, при применении фенотиазинов более вероятно развитие экстрапирамидных симптомов.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует с осторожностью применять у пациентов, занимающихся потенциально опасными видами деятельности, требующими высокой скорости психомоторных реакций.

При проведении длительной терапии фосфомицином следует периодически контролировать функцию печени, почек (в т.ч. по данным биохимического анализа крови: содержание электролитов, азота мочевины, билирубина, активности печеночных ферментов), а также показатели общего анализа крови.

Возможны специфические проблемы, связанные с изменением международного нормализованного отношения (МНО). У пациентов, получающих антибиотики, были зарегистрированы многочисленные случаи повышенной активности антагонистов витамина К. К факторам риска относятся тяжелая инфекция или воспаление, возраст и плохое общее состояние здоровья. В этих условиях трудно определить, является ли изменение в МНО следствием инфекционного заболевания или его лечения. Тем не менее, определенные классы антибиотиков чаще упоминаются в этой связи, а именно фторхинолоны, макролиды, циклины, ко-тримоксазол и некоторые цефалоспорины.

Фосфомицин при применении в комбинациях с пенициллинами, цефалоспоринами, карбапенемами, аминогликозидами, гликопептидами и фторхинолами проявляет выраженный синергический эффект; это свойство фосфомицина используется при терапии тяжелых инфекций, а также инфекций, вызванных полирезистентными возбудителями (метициллиноустойчивыми стафилококками, энтерококками, энтеробактериями и др.).

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, с этанолом, этанолсодержащими препаратами возможно усиление угнетающего влияния на ЦНС, угнетение дыхания.

При одновременном применении со средствами, вызывающими экстрапирамидные реакции, возможно увеличение частоты и тяжести экстрапирамидных нарушений.

При одновременном применении возможно усиление антихолинергических эффектов других средств, при этом антипсихотический эффект нейролептика может уменьшаться.

При одновременном применении с противосудорожными средствами возможно понижение порога судорожной готовности; с препаратами для лечения гипертиреоза - повышается риск развития агранулоцитоза; с препаратами, вызывающими артериальную гипотензию - возможна выраженная ортостатическая гипотензия.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами, мапротилином, ингибиторами МАО увеличивается риск развития ЗНС.

При одновременном применении возможно уменьшение действия амфетаминов, леводопы, клонидина, гуанетидина, эпинефрина.

При одновременном применении с антацидами, противопаркинсоническими средствами, солями лития возможно нарушение всасывания фенотиазинов.

При одновременном применении с флуоксетином возможно развитие экстрапирамидных симптомов и дистонии.

При одновременном применении с эфедрином возможно ослабление его сосудосуживающего эффекта.

В комбинациях с пенициллинами, цефалоспоринами, карбапенемами, аминогликозидами, гликопептидами и фторхинолонами фосфомицин проявляет выраженный синергизм действия. Это свойство препарата используется при терапии инфекций, вызванных полирезистентными возбудителями (метициллин-устойчивыми стафилококками, энтерококками, энтеробактериями, Pseudomonas aeruginosa).

Фармацевтическое взаимодействие

В растворах совместим с пенициллином, карбенициллином, хлорамфениколом и стрептомицином. Ввиду возможной фармацевтической несовместимости не следует смешивать раствор Урофосфабола с растворами других антибиотиков.