Перфалган и Этионамид

• болевой синдром умеренной интенсивности, особенно после хирургических вмешательств;
• лихорадочный синдром на фоне инфекционно-воспалительных заболеваний.

Препарат показан для быстрого снятия боли и лихорадочного синдрома (в т.ч. при невозможности приема парацетамола внутрь).

Препарат применяют в виде в/в инфузии в течение 15 мин. Минимальный интервал между введениями должен составлять 4 ч.

Подросткам старше 12 лет и взрослым с массой тела более 50 кг максимальная разовая доза составляет 1 г парацетамола, т.е. 1 флакон (100 мл). Максимальная суточная доза - 4 г.

Подросткам старше 12 лет и взрослым с массой тела от 35 до 50 кг препарат назначают из расчета 15 мг/кг парацетамола на введение (т.е. 1.5 мл раствора на 1 кг массы тела). Максимальная суточная доза составляет 60 мг/кг.

Детям в возрасте от 1 года до 11 лет с массой тела до 34 кг назначают по 15 мг/кг парацетамола на инфузию, то есть 1.5 мл раствора на кг, до 4 раз/сут. Минимальный интервал между введениями составляет 4 ч. Максимальная суточная доза составляет 60 мг/кт.

У пациентов с нарушениями функции печени или почек, с синдромом Жильбера и у лиц пожилого возраста интервал между введениями препарата должен составлять не менее 8 ч, при этом суточную дозу следует уменьшить.

Препарат, содержащийся в открытом и в неиспользованном полностью флаконе, должен быть уничтожен. Допускается дополнительное разведение препарата 0.9% раствором натрия хлорида максимально в 10 раз. Приготовленный таким образом раствор следует использовать в течение 1 ч после его приготовления (включая время инфузии).

При приеме внутрь начальная доза для взрослых составляет 250 мг/сут, через 5 дней дозу увеличивают до 500 мг/сут, еще через 5 дней - до 0.75-1 г/сут.

Максимальная суточная доза для взрослых составляет 1 г.

Детям назначают в дозах из расчета 10-20 мг/кг массы тела в сутки.

• выраженные нарушения функции печени;
• детский возраст до 1 года;
• повышенная чувствительность к парацетамолу или пропацетамола гидрохлориду (пролекарство парацетамола) или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью препарат назначают при почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), доброкачественной гипербилирубинемии (в т.ч. при синдроме Жильбера), при вирусном гепатите, больным хроническим алкоголизмом (в т.ч. при алкогольном поражении печени), лицам пожилого возраста, при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Повышенная чувствительность к этионамиду; печеночная недостаточность, острый гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивно-язвенный колит, острый гепатит, цирроз печени, хронический алкоголизм; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

Сахарный диабет, эпилепсия.

Со стороны пищеварительной системы: повышение активности печеночных ферментов (как правило, без развития желтухи).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения.

Дерматологические реакции: зуд, сыпь на коже и слизистых оболочках (обычно эритематозная или уртикарная).

Аллергические реакции: отек Квинке.

Со стороны пищеварительной системы: потеря аппетита, тошнота, рвота, сухость во рту или гиперсаливация, "металлический" привкус во рту, повышение активности печеночных трансаминаз; редко - выраженные нарушения функции печени с признаками гепатита и желтухи.

Со стороны нервной системы: полиневропатия, головная боль, головокружение, нарушение концентрации внимания, расстройства психики, неврит зрительного нерва.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия.

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия, гипотиреоз, гинекомастия; редко - нарушение менструального цикла, импотенция, гипотиреоз.

Прочие: аллергические реакции, пеллагроподобные реакции в комбинации с нарушениями со стороны ЦНС, слабость, тахикардия, нарушения со стороны костного мозга.

Анальгетик-антипиретик для инфузионного введения. Оказывает анальгезирующее и жаропонижающее действие, механизм которого обусловлен блокированием ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в ЦНС (преимущественно) и воздействием на центры боли и терморегуляции. В участках воспаления клеточные пероксидазы нейтрализуют влияние парацетамола на циклооксигеназу, что объясняет практически полное отсутствие у него противовоспалительного эффекта.

Препарат не влияет на синтез простагландинов в периферических тканях, что обусловливает отсутствие отрицательного влияния на водно-электролитный баланс (не вызывает задержки натрия и воды) и на слизистую оболочку ЖКТ.

Противотуберкулезное средство II ряда. Механизм действия точно неизвестен. По-видимому, этионамид подавляет синтез белков микобактерий. Оказывает бактериостатическое действие на Mycobacterium tuberculosis.

Усиливает фагоцитоз в очаге туберкулезного воспаления, что способствует его рассасыванию. В процессе лечения туберкулостатическая активность этионамида снижается.

Всасывание и распределение

C_max в плазме крови достигается через 15 мин и составляет 15-30 мкг/мл. V_d составляет 1 л/кг. Проникает через ГЭБ. Парацетамол слабо связывается с белками плазмы.

Метаболизм и выведение

Парацетамол биотрансформируется в печени с образованием глюкуронидов и сульфатов. Небольшая часть (около 4%) метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома Р₄₅₀ с образованием промежуточного метаболита (N-ацетилбензохинонимина), который в нормальных условиях быстро обезвреживается восстановленным глутатионом и выводится с мочой после связывания с цистеином и меркаптопуриновой кислотой. Однако при массивной интоксикации количество этого токсичного метаболита возрастает.

T_1/2 составляет 2.7 ч, общий клиренс - 18 л/ч.

Парацетамол выводится главным образом с мочой; при этом 90% принятой дозы выводится почками в течение 24 ч в основном в виде глюкуронида (60-80%) и сульфата (20-30%), менее 5% выводится в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

T_1/2 у детей – 1.5-2 ч, у новорожденных – 3.5 ч.

При выраженной почечной недостаточности (КК 10-30 мл/мин) выведение парацетамола несколько замедляется, а T_1/2 составляет 2-5.3 ч. Скорость выведения глюкуронида и сульфата у пациентов с выраженной почечной недостаточностью в 3 раза ниже, чем у здоровых пациентов.

После приема внутрь этионамид быстро всасывается из ЖКТ. При дозе 250 мг C_max в плазме крови достигается через 1-3 ч и составляет около 2 мкг/мл. Широко распределяется в тканях и жидких средах организма. Проникает через плацентарный барьер, через интактные мозговые оболочки. В спинномозговой жидкости определяется в концентрациях, эквивалентных сывороточным.

Метаболизируется в печени с образованием активного сульфоксидного метаболита и неактивных метаболитов. Выводится с желчью 70-80%, с мочой - 20-30% (менее 1% - в неизмененном виде).

С осторожностью назначают препарат при беременности.

Не отмечено каких-либо нежелательных явлений у детей при применении парацетамола в период лактации (грудного вскармливания)

Противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Риск развития повреждений печени возрастает у больных с алкогольным гепатозом.

При применении Перфалгана показатели лабораторных исследований при количественном определении содержания мочевой кислоты в плазме искажаются.

При продолжительном применении препарата необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени.

Во время применения препарата не следует употреблять алкоголь.

Перед началом терапии следует исследовать in vitro чувствительность недавно выделенной у пациента культуры Mycobacterium tuberculosis к этионамиду.

Этионамид применяют только в комбинации с другими противотуберкулезными средствами. Нецелесообразно применение этионамида в комбинации с протионамидом, т.к. у микобактерий туберкулеза существует перекрестная резистентность к этим средствам.

Перед применением этионамида и через каждые 2-4 недели лечения необходимо контролировать активность трансаминаз печени. В случае совместного применения с пиразинамидом необходим более частый, чем обычно контроль функции печени.

Гепатотоксичность этионамида зависит от имеющихся нарушений функции печени, таких как повреждение печени в результате алкоголизма или после оперативных вмешательств. Эти побочные эффекты отмечаются особенно часто при комбинированной терапии с изониазидом, рифампицином и пиразинамидом.

Следует избегать совместного приема препаратов, обладающих гепатотоксическим действием.

Во время приема этионамида назначают пиридоксин для предупреждения развития периферического неврита.

У пациентов в возрасте старше 60 лет и пациентов с массой тела менее 50 кг требуется коррекция режима дозирования.

Употребление алкоголя на фоне применения этионамида приводит к угнетению ЦНС.

При совместном применении индукторы микросомальных ферментов печени (фенитоин, этанол, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты) увеличивают продукцию гидроксилированных активных метаболитов парацетамола, что обусловливает возможность развития тяжелых интоксикаций при небольшом превышении дозы.

При совместном применении с парацетамолом этанол повышает вероятность развития острого панкреатита.

При совместном применении ингибиторы микросомальных ферментов печени (в т.ч. циметидин) снижают риск гепатотоксического действия.

Длительное использование барбитуратов снижает эффективность парацетамола.

Длительное совместное применение парацетамола и НПВС повышает риск развития анальгетической нефропатии и почечного папиллярного некроза, наступления терминальной стадии почечной недостаточности.

Одновременное длительное применение парацетамола в высоких дозах и салицилатов повышает риск возникновения рака почки или мочевого пузыря.

При совместном применении дифлунисал повышает концентрацию в плазме крови парацетамола на 50% и повышает риск развития гепатотоксических реакций.

При комбинированной терапии туберкулеза следует принимать во внимание аддитивный гепатотоксический эффект отдельных препаратов. Это особенно относится к комбинации этионамида с изониазидом, рифампицином и пиразинамидом.

При одновременном применении этионамида и циклосерина повышается риск возникновения нейротоксических побочных эффектов (особенно у пациентов, имеющих в анамнезе неврологические или психические нарушения).

Одновременный прием других противотуберкулезных препаратов, оказывающих действие на ЦНС, таких как изониазид или циклосерин, а также одновременное употребление алкоголя, может привести к усилению побочных эффектов со стороны ЦНС.

При одновременном применении этионамида и пероральных гипогликемических препаратов усиливается гипогликемическое действие последних.

Клиническая картина острой передозировки развивается в первые 24 ч после приема парацетамола в высокой дозе. Симптомы хронической передозировки проявляются через 2-4 сут после повышения дозы препарата.

Симптомы острой передозировки: диарея, снижение аппетита, тошнота, рвота, дискомфорт и/или боль в животе, бледность кожных покровов. При одномоментном введении парацетамола взрослым в дозе 7.5 г и более, а детям - более 140 мг/кг происходит цитолиз гепатоцитов с полным и необратимым некрозом печени, развитием печеночной недостаточности, метаболического ацидоза и энцефалопатии, которые могут привести к коме и летальному исходу. Через 12.8 ч после введения парацетамола отмечается повышение активности печеночных трансаминаз, ЛДГ и уровня билирубина и снижение уровня протромбина.

Симптомы хронической передозировки: развивается гепатотоксический эффект, характеризующийся общими симптомами (боль, слабость, адинамия, повышенное потоотделение) и специфическими, характеризующими поражение печени. В результате может развиваться гепатонекроз. Гепатотоксический эффект парацетамола может осложняться развитием печеночной энцефалопатии (нарушения мышления, угнетение ЦНС, ажитация и ступор), возникновением судорог, угнетением дыхания, комой, отеком мозга, нарушением свертываемости крови, развитием ДВС-синдрома, гипогликемией, метаболическим ацидозом, аритмией, коллапсом. Редко нарушение функции печени развивается молниеносно и может осложняться почечной недостаточностью (тубулярный некроз).

Лечение: введение донаторов SH-групп и предшественников синтеза глутатиона метионина через 8-9 ч после передозировки и N-ацетилцистеина - через 12 ч. Необходимость в проведении дополнительных терапевтических мероприятий (дальнейшее введение метионина, в/в введение N-ацетилцистеина) определяется концентрацией парацетамола в крови, а также временем, прошедшим после его введения.