Перьета и Ципробай

Метастатический рак молочной железы

В комбинации с трастузумабом и доцетакселом при метастатическом или местно-рецидивирующем, неоперабельном раке молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 при отсутствии ранее проводимой HER2 специфичной терапии или химиотерапии по поводу метастатического заболевания.

Неметастатический рак молочной железы

В комбинации с трастузумабом и химиотерапией:

• в качестве неоадъювантной терапии при местно-распространенном, отечно-инфильтративном или раннем (первично-операбельном) раке молочной железы (диаметр опухоли более 2 см или с поражением лимфоузлов) с гиперэкспрессией HER2 в составе полной схемы лечения раннего рака молочной железы;
• в качестве адъювантной терапии раннего (первично-операбельного) рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2 с высоким риском рецидива.

Неосложненные и осложненные инфекции, вызванные чувствительными к ципрофлоксацину микроорганизмами.

Взрослые

Инфекции дыхательных путей - пневмонии, вызванные Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis, Legionella spp., Staphylococcus spp.; инфекции среднего уха (средний отит), особенно если эти инфекции вызваны Staphylococcus spp. и грамотрицательными микроорганизмами, включая Pseudomonas aeruginosa; инфекции глаз; инфекции почек и/или осложненные инфекции мочевыводящих путей; инфекции половых органов, включая аднексит, гонорею, простатит; инфекции брюшной полости (бактериальные инфекции ЖКТ, желчевыводящих путей, перитонит); инфекции кожи и мягких тканей; инфекции костей и суставов; сепсис; инфекции или профилактика инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом (пациенты, принимающие иммунодепрессанты или пациенты с нейтропенией); селективная деконтаминация кишечника у пациентов со сниженным иммунитетом; профилактика и лечение легочной формы сибирской язвы (инфицирование Bacillus anthгасis).

Для лечения следующих инфекционно-воспалительных заболеваний ципрофлоксацин может применяться только в качестве альтернативы другим противомикробным препаратам: острый синусит; неосложненные инфекции мочевыводящих путей.

Дети

Лечение осложнений, вызванных Pseudomonas aeruginosa у детей с муковисцидозом легких от 5 до 17 лет; профилактика и лечение легочной формы сибирской язвы (инфицирование Bacillus anthrасis) у детей от 3 лет.

Применение ципрофлоксацина у детей должно быть начато только после оценки соотношения польза/риск в связи с возможным побочным действием на суставы и околосуставные ткани.

До начала лечения препаратом Перьета необходимо провести тестирование на опухолевую экспрессию HER2. Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и/или степень амплификации ≥2.0 по результатам гибридизации in situ (ISH). Следует использовать точные и валидированные методы тестирования. Подробные указания по проведению HER2-тестирования и интерпретации его результатов приведены в инструкциях по применению валидированных тест-систем, предназначенных для определения HER2 статуса.

Препарат Перьета должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.

Препарат Перьета вводят только в/в капельно. Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя.

Длительность инфузии при введении первой дозы составляет 60 мин. Если первая инфузия переносится хорошо, последующие можно проводить на протяжении 30-60 мин.

Метастатический рак молочной железы (РМЖ) и неметастатический РМЖ

Нагрузочная доза препарата Перьета составляет 840 мг в виде 60-минутной в/в капельной инфузии. Далее через 3 недели и каждые 3 недели вводится поддерживающая доза 420 мг в виде 30-60-минутной инфузии.

После завершения каждой инфузии препарата Перьета рекомендуется наблюдение за пациентом в течение 30-60 мин. Период наблюдения должен быть завершен до момента последующего введения трастузумаба или химиотерапии.

Препарат Перьета и трастузумаб должны применяться только последовательно. Препарат Перьета и трастузумаб можно вводить в любой последовательности.

При применении в комбинации с препаратом Перьета рекомендуется следующий режим дозирования трастузумаба:

• нагрузочная доза - 8 мг/кг массы тела в виде 90-минутной в/в капельной инфузии;
• поддерживающая доза - через 3 недели и каждые последующие 3 недели 6 мг/кг массы тела в виде в/в капельной инфузии в течение 30-90 мин.

ИЛИ

• п/к - фиксированная доза 600 мг каждые 3 недели независимо от массы тела пациента; нагрузочная доза не требуется.

Препараты группы таксанов

У пациентов, получающих таксаны, препарат Перьета и трастузумаб следует вводить до введения таксана.

При применении в комбинации с препаратом Перьета рекомендуемая начальная доза доцетаксела составляет 75 мг/м² в виде в/в инфузии, после чего препарат следует вводить каждые 3 недели. При хорошей переносимости в первом цикле доза доцетаксела в последующих циклах может быть увеличена до 100 мг/м², если пациент одновременно не получает карбоплатин.

Антрациклины

У пациентов, получающих лечение по схеме на основе антрациклинов, препарат Перьета и трастузумаб следует вводить после завершения введения антрациклина.

Метастатический РМЖ

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности лечение препаратом Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом следует прекратить.

В рамках комбинированной терапии изучено применение доцетаксела в течение, как минимум, первых 6 циклов при отсутствии признаков прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. Решение о продолжении применения доцетаксела свыше 6 циклов принималось лечащим врачом.

Лечение препаратом Перьета и трастузумабом можно продолжать и в случае отмены доцетаксела.

Неметастатический РМЖ

В качестве неоадъювантной терапии (до проведения хирургической операции) препарат Перьета рекомендуется вводить в течение 3-6 циклов в комбинации с трастузумабом и химиотерапией в соответствии с выбранной схемой лечения (см. ниже).

Применение препарата Перьета , трастузумаба и химиотерапии в качестве неоадъювантной терапии раннего рака молочной железы изучено в составе следующих схем лечения:

• 4 цикла терапии препаратом Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, затем 3 цикла постоперационной терапии фторурацилом, эпирубицином и циклофосфамидом (FEC);
• 3 или 4 цикла предоперационной терапии фторурацилом, эпирубицином и циклофосфамидом, затем 3 или 4 цикла терапии препаратом Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом;
• 6 циклов терапии препаратом Перьета , трастузумабом и доцетакселом в комбинации с карбоплатином (увеличение дозы доцетаксела выше 75 мг/м² не рекомендовано);
• 4 цикла предоперационной терапии доксорубицином и циклофосфамидом каждые 2 недели (химиотерапия с сокращенными интервалами), затем 4 предоперационных цикла терапии препаратом Перьета в комбинации с трастузумабом и паклитакселом.

Паклитаксел

При применении в комбинации с препаратом Перьета рекомендуемая доза паклитаксела составляет 80 мг/м² в виде в/в инфузии 1 раз в неделю.

Пациентам, начавшим применение препарата Перьета в комбинации с трастузумабом в качестве неоадъювантной терапии, следует продолжать лечение препаратом Перьета в комбинации с трастузумабом в качестве адъювантной терапии для завершения лечения продолжительностью 1 год (максимум 18 циклов).

В качестве адъювантной терапии (после проведения хирургической операции) препарат Перьета следует вводить в комбинации с трастузумабом до момента, когда общая продолжительность терапии составит 1 год (максимум 18 циклов), или до прогрессирования заболевания, или до развития неприемлемой токсичности, в зависимости от того, что произойдет раньше.

Препарат Перьета в комбинации с трастузумабом применяют в составе полной схемы лечения раннего рака молочной железы, включающей стандартную химиотерапию на основе таксана в сочетании с антрациклин-содержащей терапией или без нее. Введение препарата Перьета в комбинации с трастузумабом следует начинать в день 1 первого цикла таксан-содержащей химиотерапии и продолжать, в т.ч. в случае отмены химиотерапии.

Применение препарата Перьета в комбинации с трастузумабом в качестве адъювантной терапии раннего рака молочной железы изучено в составе следующих схем лечения:

• 3 или 4 цикла терапии фторурацилом, эпирубицином и циклофосфамидом (FEC) или фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (FAC), затем 3 или 4 цикла терапии доцетакселом или 12 циклов терапии паклитакселом 1 раз в неделю;
• 4 цикла терапии доксорубицином и циклофосфамидом (АС) или эпирубицином и циклофосфамидом (ЕС), затем 3 или 4 цикла терапии доцетакселом или 12 циклов терапии паклитакселом 1 раз в неделю;
• 6 циклов терапии доцетакселом в комбинации с карбоплатином.

Пропуск в плановом введении

Рекомендации в случае пропуска в плановом введении представлены в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации в случае пропуска в плановом введении

Коррекция дозы

Не рекомендуется снижение дозы препарата Перьета и трастузумаба (см. соответствующую инструкцию по медицинскому применению).

Препарат Перьета следует отменить в случае отмены лечения трастузумабом.

В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, терапия может быть продолжена при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией.

Указания по модификации дозы препаратов для химиотерапии приводятся в инструкции по медицинскому применению указанных препаратов.

Нарушение функции левого желудочка

Рекомендации по режиму дозирования при дисфункции левого желудочка представлены в таблице 2.

Таблица 2. Рекомендации по дозированию при дисфункции левого желудочка

* Необходимым условием начала терапии препаратом Перьета и трастузумабом после предшествующей химиотерапии антрациклинами является значение ФВЛЖ ≥50%.

Инфузионные реакции

Следует уменьшить скорость инфузии или на время прекратить введение препарата при развитии инфузионной реакции.

Реакции гиперчувствительности/анафилаксии

Следует немедленно прервать введение препарата и полностью отменить терапию в случае развития серьезной реакции гиперчувствительности (например, анафилаксии).

Особые указания по дозированию

Коррекция дозы у пациентов пожилого и старческого возраста (≥65 лет) не требуется.

Коррекции дозы препарата Перьета у пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 60-90 мл/мин) и средней (КК 30-60 мл/мин) степени тяжести не требуется. Данные о фармакокинетике у пациентов с тяжелой и терминальной почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным.

Эффективность и безопасность препарата Перьета у пациентов с нарушением функции печени не изучались.

Эффективность и безопасность препарата Перьета у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Приготовление раствора для инфузий

Во избежание случайной ошибки необходимо проверить этикетку на флаконе и убедиться, что используемый препарат - Перьета .

Препарат Перьета не совместим с 5% раствором декстрозы. Разведение в таком растворе приводит к химической и физической нестабильности препарата Перьета . Препарат Перьета следует разводить только в 0.9% растворе натрия хлорида.

Препарат Перьета нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор препарата Перьета совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида (ПВХ), полиэтилена и полиолефина (не содержащие ПВХ).

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.

Препарат Перьета не содержит антимикробных консервантов. В связи с этим необходимо принять меры предосторожности для сохранения стерильности приготовленного раствора для инфузий. Флакон препарата Перьета предназначен для однократного использования.

Из флакона (флаконов) следует отобрать 14 мл жидкого концентрата и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Из инфузионного пакета извлекать физиологический раствор не следует.

Номинальная концентрация готового раствора составляет 3.0 мг/мл для нагрузочной и 1.6 мг/мл для поддерживающей дозы.

Затем инфузионный пакет необходимо осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением препарат следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий вводят сразу после его приготовления.

В исключительных случаях приготовленный раствор может храниться не более 24 ч при температуре 2-8°C, если приготовление раствора для инфузий происходило в контролированных и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.

Индивидуальный, в зависимости от показаний, клинической ситуации и возраста пациента

Разовая доза для взрослых - 200-400 мг, кратность введения - 2 раза/сут; для детей - 10 мг/кг, кратность введения - 2-3 раза/сут.

• повышенная чувствительность к пертузумабу и к другим компонентам препарата;
• значения фракции выброса левого желудочка сердца (ФВЛЖ) до лечения <50%;
• застойная сердечная недостаточность в анамнезе;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• недавно перенесенный инфаркт миокарда;
• серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии на момент назначения препарата Перьета , за исключением фибрилляции предсердий и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии;
• предшествующее лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата >360 мг/м²;
• нарушения функции печени (эффективность и безопасность применения не изучались);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью: снижение ФВЛЖ до уровня <50% на фоне предшествующей адъювантной терапии трастузумабом; предшествующее лечение антрациклинами или предшествующая лучевая терапия на область грудной клетки; состояния, которые способны нарушать функцию левого желудочка; нарушение функции почек.

Повышенная чувствительность к ципрофлоксацину или другим препаратам из группы фторхинолонов; одновременное применение ципрофлоксацина и тизанидина из-за клинически значимых побочных эффектов (артериальная гипотензия, сонливость), связанных с увеличением концентрации тизанидина в плазме крови; беременность, период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет - до завершения процесса формирования скелета по всем показаниям (кроме терапии осложнений, вызванных Pseudomonas aeruginosa у детей с муковисцидозом легких до 5 лет; профилактики и лечения легочной формы сибирской язвы).

С осторожностью

Эпилепсия, снижение порога судорожной готовности (или судорожные припадки в анамнезе), выраженный атеросклероз сосудов головного мозга, нарушение мозгового кровообращения, органические поражения головного мозга или инсульт; психические заболевания (депрессия, психоз); выраженная почечная и/или печеночная недостаточность; поражение сухожилий при ранее проводившемся лечении хинолонами; повышенный риск удлинения интервала QT или развития аритмии типа "пируэт" (например, синдром врожденного удлинения интервала QT, заболеваниях сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия), электролитный дисбаланс (например, при гипокалиемии, гипомагниемии); одновременное применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT (в т.ч. антиаритмические средства IA и III классов, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики); одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP1А2 (в т.ч. теофиллин, метилксантин, кофеин, дулоксетин, клозапин, ропинирол, оланзапин, агомелатин); миастения; применение у пациентов пожилого возраста, у пациентов с сахарным диабетом, получающих сопутствующую терапию пероральными гипогликемическими препаратами (например, препаратами сульфонилмочевины) или инсулином.

При применении в комбинации с различными противоопухолевыми препаратами профиль безопасности препарата Перьета остается неизменным, однако частота и типы наиболее частых нежелательных реакций отличаются от таковых при монотерапии препаратом Перьета .

Метастатический РМЖ и неметастатический РМЖ

Ниже представлены нежелательные реакции, о которых сообщалось при изучении препарата Перьета в следующих режимах:

• в комбинации с трастузумабом и доцетакселом при метастатическом раке молочной железы;
• в комбинации с трастузумабом и химиотерапевтическими препаратами в качестве неоадъювантной терапии местно-распространенного, отечно-инфильтративного или раннего рака молочной железы;
• в комбинации с трастузумабом и химиотерапией на основе таксана в сочетании с антрациклин-содержащим режимом или без него в качестве адъювантной терапии раннего рака молочной железы.

Поскольку препарат Перьета использовался в комбинации с трастузумабом и химиотерапевтическими препаратами, проблематично точно установить причинно-следственную взаимосвязь между нежелательным явлением и конкретным препаратом.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Наиболее часто (≥30%) в опорных клинических исследованиях отмечались следующие нежелательные реакции: диарея, алопеция, тошнота, повышенная утомляемость, нейтропения и рвота. Наиболее часто (≥10%) наблюдавшимися нежелательными реакциями 3-4-й степени тяжести по классификации Национального института рака National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events (NCI-CTCAE), были нейтропения и фебрильная нейтропения.

Со стороны системы кроветворения: очень часто – нейтропения, анемия, фебрильная нейтропения (в т.ч. с летальным исходом), лейкопения.

Со стороны иммунной системы: очень часто – инфузионные реакции; часто – гиперчувствительность (в т.ч. с летальным исходом); нечасто – анафилактические реакции (в т.ч. с летальным исходом); редко – синдром высвобождения цитокинов.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто – снижение аппетита.

Нарушения психики: очень часто – бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто – дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), головная боль, периферическая невропатия, головокружение, парестезия.

Со стороны органа зрения: очень часто – повышенное слезоотделение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – "приливы"; часто – нарушение функции левого желудочка; нечасто – застойная сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: очень часто – носовое кровотечение, кашель, одышка; нечасто – плевральный выпот, интерстициальная болезнь легких.

Со стороны ЖКТ: очень часто – диарея, тошнота, рвота, стоматит, запор, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция, сыпь, патология ногтей, зуд, сухость кожи; часто – паронихий.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – артралгия, миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – повышенная утомляемость, воспаление слизистых оболочек различной локализации, астения, повышение температуры тела, периферические отеки, боль (например, боль в животе, боль в конечностях, боль в спине, боль в груди, боль вверху живота, костная боль, костно-мышечная боль), назофарингит; часто – инфекции верхних дыхательных путей, озноб.

Ниже представлена более подробная информация об отдельных нежелательных реакциях.

Нарушение функции левого желудочка

У пациентов с метастатическим раком молочной железы частота нарушения функции левого желудочка и частота симптоматического нарушения функции левого желудочка на фоне применения препарата Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом (6.6% и 1.5% соответственно) были ниже, чем на фоне применения только трастузумаба и доцетаксела (8.6% и 1.8% соответственно).

На фоне неоадъювантной терапии препаратом Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом (4 предоперационных цикла) наблюдалась более высокая частота нарушения функции левого желудочка, чем на фоне неоадъювантного лечения только трастузумабом и доцетакселом (7.5% и 1.9% соответственно). При применении только препарата Перьета и трастузумаба зарегистрирован случай развития симптоматического нарушения функции левого желудочка (застойная сердечная недостаточность).

На фоне неоадъювантной терапии препаратом Перьета , трастузумабом и доцетакселом в течение 3 циклов перед операцией, которым предшествовали 3 цикла терапии FEC, частота нарушения функции левого желудочка составила 9.3%, а частота симптоматического нарушения функции левого желудочка – 1.3%.

На фоне неоадъювантной терапии препаратом Перьета , трастузумабом, доцетакселом и карбоплатином частота нарушения функции левого желудочка составила 6.6%, а частота симптоматического нарушения функции левого желудочка составила 1.3%.

На фоне неоадъювантной терапии препаратом Перьета в комбинации с трастузумабом и паклитакселом после предшествующей химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом с сокращенными интервалами частота симптоматического нарушения функции левого желудочка III/IV класса по классификации NYHA (застойной сердечной недостаточности по классификации NCI-CTCAE, версия 4) составила 1.5%.

Случаев симптоматического нарушения функции левого желудочка у пациентов, получавших терапию препаратом Перьета , трастузумабом и доцетакселом в течение 4 циклов перед операцией, которым предшествовали 4 цикла терапии FEC, отмечено не было (0%).

Частота бессимптомного нарушения функции левого желудочка (предпочтительный термин - снижение фракции выброса по классификации NCI-CTCAE, версия 4) составила 7% у пациентов, получавших химиотерапию доксорубицином и циклофосфамидом с сокращенными интервалами, а затем препарат Перьета в комбинации с трастузумабом и паклитакселом, и 3.5% у пациентов, получавших терапию препаратом Перьета , трастузумабом и доцетакселом в течение 4 циклов перед операцией, которым предшествовали 4 цикла терапии FEC.

При применении препарата Перьета в комбинации с трастузумабом и химиотерапией (таксан-содержащая химиотерапия в сочетании с антрациклин-содержащим режимом или без него) в качестве адъювантной терапии раннего рака молочной железы частота симптоматической сердечной недостаточности (III/IV класса по классификации NYHA) со снижением ФВЛЖ на ≥10% от начального уровня и до уровня <50% составила 0.6% у пациентов, получавших препарат Перьета в комбинации с трастузумабом и химиотерапией (у 46.7% явление разрешилось) и 0.2% у пациентов, получавших только трастузумаб в комбинации с химиотерапией (у 66.8% явление разрешилось). Считалось, что явление разрешилось, если 2 последовательных измерения ФВЛЖ были с результатом >50%.

Большинство явлений отмечалось у пациентов, получавших антрациклины.

Частота бессимптомного снижения ФВЛЖ на ≥10% от начального уровня идо уровня <50% или со слабо выраженными симптомами (класс II по классификации NYHA) составила 2.7% у пациентов, получавших препарат Перьета в комбинации с трастузумабом и химиотерапией (у 79.7% явление разрешилось) и 2.8% у пациентов, получавших терапию трастузумабом в комбинации с химиотерапией (у 80.6% явление разрешилось).

Инфузионные реакции

Реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции, острые инфузионные реакции и синдром высвобождения цитокинов, развитие которых произошло в процессе инфузии или в день инфузии, были отнесены к инфузионным реакциям.

На фоне терапии метастатического рака молочной железы, после введения только препарата Перьета большинство инфузионных реакций имели легкую или среднюю степень тяжести и наблюдались приблизительно у 13.2% пациентов. Наиболее частыми инфузионными реакциями (≥1%) были повышение температуры тела, астения, озноб, повышенная утомляемость, гиперчувствительность, рвота и головная боль.

После одновременного (в один день) введения препарата Перьета , трастузумаба и доцетаксела, начиная со второго цикла терапии, наиболее частыми (≥1.0%) инфузионными реакциями были повышенная утомляемость, искажение вкусового восприятия, гиперчувствительность, миалгия, рвота.

На фоне неоадъювантной и адъювантной терапии раннего рака молочной железы инфузионные реакции отмечались у 18.6-25% пациентов в первый день введения препарата Перьета (в комбинации c трастузумабом и химиотерапией). Характер и степень тяжести инфузионных реакций, большинство из которых были легкой и средней степени тяжести, соответствовали таковым, наблюдавшимся при терапии метастатического рака молочной железы.

Реакции гиперчувствительности/анафилаксии

У пациентов с метастатическим раком молочной железы общая частота явлений гиперчувствительности/анафилаксии составила 9.3% после одновременного введения трастузумаба и доцетаксела и 11.3% после одновременного введения препарата Перьета , трастузумаба и доцетаксела; из данных явлений 2.5% и 2% соответственно характеризовались 3-й и 4-й степенью тяжести по классификации NCI-CTCAE, версия 3. В общей сложности у 0.5% пациентов после одновременного введения трастузумаба и доцетаксела и у 1% пациентов после одновременного введения препарата Перьета , трастузумаба и доцетаксела развилась анафилаксия.

Большинство реакций гиперчувствительности были легкой или средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения. По результатам анализа реакций гиперчувствительности при изменении режимов дозирования препаратов, установлено, что явления гиперчувствительности были связаны с инфузиями доцетаксела.

На фоне неоадъювантной и адъювантной терапии частота реакций гиперчувствительности/анафилаксии была сходной.

Случаи анафилаксии зафиксированы у 2.1% пациентов, получавших неоадъювантную терапию препаратом Перьета и доцетакселом в течение 4 циклов перед хирургической операцией.

Общая частота реакций гиперчувствительности/анафилаксии была выше при применении препарата Перьета в комбинации с трастузумабом, доцетакселом и карбоплатином как в ходе неоадъювантной (13.2%), так и в ходе адъювантной (7.6%) терапии. При этом у 2.6% и 1.3% пациентов соответственно наблюдались реакции 3-4 степени тяжести по классификации NCI-CTCAE.

Отклонения от нормы лабораторных показателей

Частота случаев снижения числа нейтрофилов 3-4-й степени тяжести по классификации NCI-CTCAE была приблизительно одинаковой в следующих режимах:

• комбинации трастузумаба и доцетаксела одновременно с препаратом Перьета и без него у пациентов с метастатическим раком молочной железы;
• комбинации трастузумаба и/или доцетаксела с препаратом Перьета и без него в рамках неоадъювантной терапии раннего рака молочной железы;
• комбинации трастузумаба и химиотерапии с препаратом Перьета и без него в рамках адъювантной терапии раннего рака молочной железы.

Пострегистрационный опыт применения

При пострегистрационном применении препарата Перьета наблюдались случаи синдрома лизиса опухоли.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

Данные об отклонениях от нормы лабораторных показателей в клинических исследованиях согласуются с данными, полученными в пострегистрационном периоде.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - микотические суперинфекции; редко - псевдомембранозный колит (в очень редких случаях с возможным летальным исходом).

Со стороны системы кроветворения: нечасто - эозинофилия; редко - лейкопения, анемия, нейтропения, лейкоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитемия. Очень редко: гемолитическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения (угрожающая жизни), угнетение костного мозга (угрожающее жизни).

Аллергические реакции: нечасто - крапивница; редко - аллергический отек/ангионевротический отек; очень редко - анафилактические реакции, анафилактический шок (угрожающий жизни), сывороточная болезнь.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна - синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны обмена веществ: нечасто - снижение аппетита и количества принимаемой пищи; редко - гипергликемия, гипогликемия; частота неизвестна - тяжелая гипогликемия, вплоть до развития гипогликемической комы, особенно у пожилых пациентов, пациентов с сахарным диабетом, принимающих пероральные гипогликемические препараты или инсулин.

Нарушения психики: нечасто - психомоторная гиперактивность/ажитация; редко - спутанность сознания и дезориентация, тревожность, кошмарные сновидения, депрессия, галлюцинации; очень редко - психотические реакции (усиление поведения с целью самоповреждения, такое как суицидальные поступки/мысли, а также попытка суицида или удавшийся суицид); частота неизвестна - нарушения внимания, нервозность, нарушение памяти, делирий.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, нарушение сна, нарушения вкуса; редко - парестезии и дизестезии, гипестезии, тремор, судороги (включая приступы эпилепсии), вертиго; очень редко - мигрень, нарушение координации движений, нарушение обоняния, гиперестезия, внутричерепная гипертензия (мозговая псевдотуморозная симптоматика); частота неизвестна - периферическая невропатия и полиневропатия.

Со стороны органа зрения: редко - расстройства зрения; очень редко - нарушение цветового восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - шум в ушах, потеря слуха; очень редко - нарушения слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тахикардия, вазодилатация, снижение АД, обмороки; очень редко - васкулит; частота неизвестна - удлинение интервала QT, желудочковые аритмии (в т.ч. типа "пируэт", чаще у пациентов, имеющих предрасположенность к развитию удлинения интервала QT).

Со стороны дыхательной системы: редко - нарушения дыхания (включая бронхоспазм).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея; нечасто - рвота, боль в животе, диспепсия, метеоризм; очень редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных трансаминаз, повышение концентрации билирубина; редко - нарушения функции печени, желтуха, гепатит (неинфекционный); очень редко - некроз тканей печени (в крайне редких случаях прогрессирующий до угрожающей жизни печеночной недостаточности).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, зуд, крапивница; редко - фотосенсибилизация, образование волдырей; очень редко - петехии, многоформная эритема малых форм, узловатая эритема, синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема), в т.ч. потенциально угрожающий жизни; синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), в т.ч. потенциально угрожающий жизни; частота неизвестна - острая генерализованная пустулезная экзантема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия; редко - миалгия, артрит, повышение мышечного тонуса, мышечные судороги; очень редко - мышечная слабость, тендинит, разрыв сухожилий (преимущественно ахилловых), обострение симптомов миастении.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - нарушения функции почек; редко - почечная недостаточность, гематурия, кристаллурия, тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие реакции: нечасто - болевой синдром неспецифической этиологии, общее недомогание, лихорадка; редко - отеки, гипергидроз; очень редко - нарушение походки.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - повышение активности ЩФ; редко - изменение содержания протромбина, повышение активности амилазы; частота неизвестна - повышение МНО (у пациентов, получающих антагонисты витамина К).

Частота развития следующих нежелательных реакций при в/в введении и при применении ступенчатой терапии ципрофлоксацином (при в/в введении с последующим его приемом внутрь) выше, чем при приеме внутрь: часто - рвота, повышение активности печеночных трансаминаз, сыпь; нечасто - тромбоцитопения, тромбоцитемия, спутанность сознания и дезориентация, галлюцинации, парестезии и дизестезии, судороги, вертиго, нарушения зрения, потеря слуха, тахикардия, вазодилатация, снижение АД, обратимые нарушения функции печени, желтуха, почечная недостаточность, отеки; редко -панцитопения, депрессия костного мозга, анафилактический шок, психотические реакции, мигрень, нарушения обоняния, нарушения слуха, васкулит, панкреатит, некроз тканей печени, петехии, разрыв сухожилий.

У детей часто - артропатии. Частота артропатии (артралгия, артрит), указанная выше, основана на клинических исследованиях у взрослых пациентов.

Механизм действия

Пертузумаб представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с отвечающим за димеризацию внеклеточным субдоменом II HER2 (рецептора эпидермального фактора роста человека 2 типа). Связывание пертузумаба с субдоменом II блокирует процесс лиганд-зависимой гетеродимеризации HER2 с другими белками семейства HER, включая EGFR (рецептор эпидермального фактора роста человека), HER3 (рецептор эпидермального фактора роста человека 3 типа) и HER4 (рецептор эпидермального фактора роста человека 4 типа). Таким образом, пертузумаб ингибирует лиганд-инициированную передачу внутриклеточных сигналов по двум основным сигнальным путям: путь митоген-активированной протеинкиназы (МАР) и путь фосфоинозитид-3-киназы (PI3K). Угнетение данных сигнальных путей способно привести к остановке роста клеток и апоптозу, соответственно. Кроме того, пертузумаб способствует активации антитело-зависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ).

Молекулярная масса пертузумаба составляет около 148 кДа, и ожидается, что, как и другие моноклональные антитела, пертузумаб практически не проходит через ГЭБ.

Пертузумаб в виде моноагента ингибирует пролиферацию клеток опухоли человека. Показано усиление противоопухолевой активности пертузумаба на моделях ксенотрансплантатов с гиперэкспрессией HER2 при его применении в комбинации с трастузумабом.

Иммуногенность

У 6.7% больных метастатическим раком молочной железы, получавших терапию трастузумабом в комбинации с доцетакселом, и у 3.3% больных, получавших трастузумаб в комбинации с доцетакселом и пертузумабом, были обнаружены антитела к препарату Перьета .

На фоне терапии раннего рака молочной железы у 4.1% пациентов, получавших химиотерапию доксорубицином и циклофосфамидом с сокращенными интервалами, а затем препарат Перьета в комбинации с трастузумабом и паклитакселом, или получавших терапию препаратом Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом в течение 4 циклов перед операцией, которым предшествовали 4 цикла терапии фторурацилом, эпирубицином и циклофосфамидом, были обнаружены антитела к препарату Перьета . Однозначная связь образования антител к пертузумабу с развитием анафилактической реакции/реакции гиперчувствительности не была установлена ни у одного из пациентов.

Результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, методология проведения анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, сопутствующие препараты и характер основного заболевания. Исходя из этих соображений, сравнение частоты обнаружения антител к пертузумабу и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.

Противомикробное средство широкого спектра действия, производное фторхинолона.

Подавляет бактериальную ДНК-гиразу (топоизомеразы II и IV, ответственные за процесс суперспирализации хромосомной ДНК вокруг ядерной РНК, что необходимо для считывания генетической информации), нарушает синтез ДНК, рост и деление бактерий; вызывает выраженные морфологические изменения (в т.ч. клеточной стенки и мембран) и быструю гибель бактериальной клетки.

Действует бактерицидно на грамотрицательные организмы в период покоя и деления (т.к. влияет не только на ДНК-гиразу, но и вызывает лизис клеточной стенки), на грамположительные микроорганизмы - только в период деления.

Низкая токсичность для клеток макроорганизма объясняется отсутствием в них ДНК- гиразы. На фоне приема ципрофлоксацина не происходит параллельной выработки устойчивости к другим антибиотикам, не принадлежащим к группе ингибиторов гиразы, что делает его высокоэффективным по отношению к бактериям, которые устойчивы, например, к аминогликозидам, пенициллинам, цефалоспоринам, тетрациклинам и многим другим антибиотикам.

К ципрофлоксацину чувствительны грамотрицательные аэробные бактерии: энтеробактерии (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Hafnia alvei, Edwardsiella tarda, Providencia spp., Morganella morganii, Vibrio spp., Yersinia spp.), другие грамотрицательные бактерии (Haemophilus spp., Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Aeromonas spp., Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Campylobacter jejuni, Neisseria spp.), некоторые внутриклеточные возбудители (Legionella pneumophila, Brucella spp., Chlamydia trachomatis, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium kansasii, Corynebacterium diphtheriae); грамположительные аэробные бактерии: Staphylococcus spp. (Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus), Streptococcus spp. (Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae).

Большинство стафилококков, устойчивых к метициллину, резистентны и к ципрофлоксацину. Чувствительность Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Mycobacterium avium (расположенных внутриклеточно) - умеренная (для их подавления требуются высокие концентрации).

К ципрофлоксацину резистентны: Bacteroides fragilis, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas maltophilia, Ureaplasma urealyticum, Clostridium difficile, Nocardia asteroides. Неэффективен в отношении Treponema pallidum.

Резистентность развивается крайне медленно, поскольку с одной стороны, после действия ципрофлоксацина практически не остается персистирующих микроорганизмов, а с другой - у бактериальных клеток нет ферментов, инактивирующих его.

Изучалась фармакокинетика пертузумаба после в/в введения в различных дозах (от 2 до 25 мг/кг) у пациентов с различными видами опухоли.

Различий в фармакокинетике пертузумаба у пациентов с ранним раком молочной железы и метастатическим раком молочной железы нет.

Всасывание

Пертузумаб вводится в/в.

Распределение

Согласно данным всех клинических исследований, объем распределения в периферической камере (V_p) составляет 2.46 л, в центральной камере (V_с) - 3.11 л у среднестатистического пациента.

Метаболизм

Метаболизм пертузумаба не изучался. Как и другие антитела, пертузумаб преимущественно подвергается катаболизму.

Выведение

Клиренс пертузумаба составляет приблизительно 0.235 л/сут и не зависит от дозы и показания. T_1/2 приблизительно равен 18 дням.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетические параметры не зависят от возраста, пола и этнической принадлежности (японская и другие этнические группы).

Начальная концентрация альбумина и величина истиной массы тела (величина, характеризующая массу тела за вычетом массы жировой ткани) оказывают незначительное влияние на клиренс пертузумаба, при этом необходимость коррекции дозы пертузумаба в зависимости от начальной концентрации альбумина или массы тела отсутствует.

Пациенты пожилого и старческого возраста. Специальных исследований фармакокинетики пертузумаба у пациентов пожилого (≥65 лет) и старческого (≥75 лет) возраста не проводилось. По результатам популяционного анализа, возраст не оказывает влияния на фармакокинетические параметры пертузумаба.

Пациенты с нарушением функции почек. Специальных исследований фармакокинетики пертузумаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. По результатам популяционного анализа, почечная недостаточность легкой (КК 60-90 мл/мин), средней (КК 30-60 мл/мин) и тяжелой степени (КК <30 мл/мин) не оказывает влияния на экспозицию пертузумаба. Однако данные для пациентов с почечной недостаточностью средней, тяжелой степени и терминальной стадией ограничены.

Пациенты с нарушением функции печени. Изучение фармакокинетики пертузумаба у пациентов с нарушением функции печени не проводилось.

После приема внутрь ципрофлоксацин быстро всасывается преимущественно из тонкой кишки. C_max в плазме крови достигается через 1-2 ч. Биодоступность составляет около 70-80%. Значения C_max в плазме крови и AUC возрастают пропорционально дозе.

Связывание ципрофлоксацина с белками плазмы крови составляет 20-30%; активное вещество присутствует в плазме крови преимущественно в неионизированной форме. Ципрофлоксацин свободно распределяется в тканях и жидкостях организма. V_d в организме составляет 2-3 л/кг. Концентрация ципрофлоксацина в тканях значительно превышает концентрацию в сыворотке крови. Метаболизируется в печени. В крови могут обнаруживаться четыре метаболита ципрофлоксацина в небольших концентрациях: диэтилципрофлоксацин (Ml), сульфоципрофлоксацин (М2), оксоципрофлоксацин (М3), формилципрофлоксацин (М4), три из которых (Ml-М3) проявляют антибактериальную активность in vitro,сопоставимую с антибактериальной активностью налидиксовой кислоты. Антибактериальная активность in vitro метаболита М4, присутствующего в меньшем количестве, больше соответствует активности норфлоксацина. Ципрофлоксацин выводится из организма преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции; незначительное количество - через ЖКТ. Почечный клиренс составляет 0.18-0.3 л/ч/кг, общий клиренс - 0.48-0.60 л/ч/кг. Примерно 1% вводимой дозы выводится с желчью. В желчи ципрофлоксацин присутствует в высоких концентрациях. У пациентов с неизмененной функцией почек T_1/2 составляет обычно 3-5 ч. При нарушении функции почек T_1/2 увеличивается.

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, и женщины детородного возраста, являющиеся половыми партнерами пациентов, получающих препарат, на фоне применения препарата Перьета и в течение 6 месяцев после введения последней дозы, должны использовать эффективные методы контрацепции.

В доклинических исследованиях препарата Перьета у яванских макак в период органогенеза были выявлены задержка развития почек, маловодие и гибель плода. Таким образом, применение препарата Перьета беременными женщинами может оказывать отрицательное воздействие на плод согласно данным доклинических исследований препарата и в силу его механизма действия.

Влияние препарата Перьета на фертильность не изучалось. Результаты экспериментов на животных не выявили признаков нарушения фертильности.

Препарат Перьета должен применяться только при наличии опухолевой гиперэкспрессии HER2, определенной методом иммуно-гистохимического анализа (ИГХ), или амплификации гена HER2, определенной методом гибридизации in situ (FISH или CISH). HER2 тестирование должно быть проведено в специализированной лаборатории, которая может обеспечить контроль качества процедуры тестирования.

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (Перьета ) и номер серии.

Информация, представленная в данной инструкции, относится только к препарату Перьета .

Терапию препаратом Перьета должен назначать только врач, имеющий опыт лечения онкологических заболеваний. Введение препарата проводится при наличии доступа к набору для оказания экстренной помощи. Врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов, должен быть доступен в процессе проводимой терапии.

Нарушение функции левого желудочка

На фоне применения препаратов, блокирующих активность HER2, включая препарат Перьета , наблюдалось снижение ФВЛЖ. Частота симптоматической систолической дисфункции левого желудочка (застойная сердечная недостаточность) была выше при применении препарата Перьета в комбинации с трастузумабом и химиотерапией по сравнению c применением только трастузумаба и химиотерапии. У пациентов, ранее получавших антрациклины или лучевую терапию на область грудной клетки, риск снижения ФВЛЖ может быть выше. В ходе адъювантной терапии большинство случаев симптоматической сердечной недостаточности отмечались у пациентов, получавших химиотерапию на основе антрациклинов.

Эффективность и безопасность применения препарата Перьета не исследовались у пациентов с исходным значением ФВЛЖ <50%; застойной сердечной недостаточностью в анамнезе; при ранее наблюдавшемся снижении ФВЛЖ до значений <50% в ходе адъювантной терапии трастузумабом; при состояниях, которые способны нарушать функцию левого желудочка, таких как неконтролируемая артериальная гипертензия, недавно перенесенный инфаркт миокарда, серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии, или предшествующее лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата >360 мг/м².

ФВЛЖ следует оценить перед началом лечения препаратом Перьета и регулярно определять на фоне лечения для того, чтобы убедиться, что ФВЛЖ находится в пределах нормальных значений (см. таблицу 2 в разделе "Режим дозирования"). Если ФВЛЖ снижается (см. таблицу 2 в разделе "Режим дозирования") и не улучшается, или после повторной оценки происходит ее дальнейшее снижение, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Перьета и трастузумаба, если только не будет принято решение, что преимущества их применения для конкретного пациента превосходят риск.

Инфузионные реакции

Развитие инфузионных реакций, в т.ч. с летальным исходом, было связано c применением препарата Перьета . При введении препарата Перьета следует тщательно наблюдать за пациентом на протяжении первой инфузии и в течение 60 мин после ее окончания, а также на протяжении последующих инфузий и в течение 30 мин после их окончания. При развитии клинически значимой реакции на инфузию следует замедлить скорость инфузии или прервать ее и провести соответствующие лечебные мероприятия. Тщательное наблюдение за пациентом и оценка его состояния рекомендуются до полного разрешения симптомов. У пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями следует оценить необходимость полной отмены препарата с учетом степени тяжести наблюдавшейся реакции и характера ответа на лечение, назначенного в связи с нежелательной реакцией.

Реакции гиперчувствительности/анафилаксии

Тяжелые реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, наблюдались на фоне терапии препаратом Перьета . Необходимо тщательно следить за состоянием пациента на предмет развития у него реакций гиперчувствительности. В случае возникновения реакций гиперчувствительности/анафилаксии необходимо незамедлительно начать соответствующие мероприятия, используя необходимые лекарственные препараты и оборудование для оказания неотложной помощи. Препарат Перьета противопоказан при наличии у пациента гиперчувствительности к пертузумабу и к другим компонентам препарата.

Фебрильная нейтропения

У пациентов, получающих терапию препаратом Перьета , трастузумабом и доцетакселом, повышен риск развития фебрильной нейтропении, по сравнению с пациентами, получающими терапию только трастузумабом и доцетакселом, особенно в течение первых 3 циклов терапии.

При терапии метастатического рака молочной железы минимальные значения числа нейтрофилов были схожи у пациентов, получавших препарат Перьета , трастузумаб и доцетаксел, и у пациентов, получавших трастузумаб и доцетаксел.

Таким образом, более высокая частота фебрильной нейтропении у пациентов, получающих препарат Перьета , была связана с более высокой частотой мукозита и диареи у данных пациентов, в связи с чем следует рассмотреть возможность симптоматического лечения мукозита и диареи. О случаях фебрильной нейтропении после исключения из схемы лечения доцетаксела не сообщалось.

Особые группы пациентов

В целом профиль эффективности и безопасности препарата Перьета у пациентов ≥65 и <65 лет не отличался. Частота развития следующих нежелательных явлений всех степеней тяжести, а именно: снижение аппетита, анемия, уменьшение массы тела, астения, дисгевзия, периферическая невропатия, гипомагниемия и диарея, была, как минимум, на 5% выше у пациентов ≥65 лет по сравнению с пациентами <65 лет (см. раздел "Режим дозирования").

Обращение с неиспользованным препаратом/препаратом с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или расходных материалов должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и механизмами

Перьета оказывает небольшое влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Однако некоторые нежелательные реакции (такие как невропатия, головокружение и прочие (см. раздел "Побочное действие")) могут оказывать негативное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Пациентам, у которых отмечаются эти нежелательные реакции, рекомендовано воздержаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами до полного исчезновения данных симптомов.

При лечении тяжелых инфекций, стафилококковых инфекций и инфекций, обусловленных анаэробными бактериями, ципрофлоксацин следует использовать в комбинации с соответствующими антибактериальными средствами.

Ципрофлоксацин не рекомендуется использовать для лечения инфекций, вызванных Streptococcus pneumoniae, из-за его ограниченной эффективности в отношении возбудителя.

При генитальных инфекциях, предположительно вызванных штаммами Neisseria gonorrhoeae, устойчивыми к фторхинолонам, следует учитывать информацию о локальной резистентности к ципрофлоксацину и подтверждать чувствительность возбудителя лабораторными тестами.

Устойчивость к фторхинолонам Escherichia coli, наиболее распространенного патогенного микроорганизма, вызывающего инфекции мочевыводящих путей, варьируется в зависимости от региона РФ. При назначении рекомендуется принимать во внимание локальную распространенность резистентности Escherichia coli к фторхинолонам.

Ципрофлоксацин оказывает влияние на удлинение интервала QT. Учитывая, что для женщин характерна большая средняя продолжительность интервала QT по сравнению с мужчинами, они более чувствительны к препаратам, вызывающим удлинение интервала QT. У пациентов пожилого возраста также отмечается повышенная чувствительность к действию препаратов, вызывающих удлинение интервала QT. Следует с осторожностью использовать ципрофлоксацин в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT (например, антиаритмическими препаратами классов IA и III, трициклическими антидепрессантами, макролидами и антипсихотическими препаратами) или у пациентов с повышенным риском удлинения интервала QT или развития аритмии типа "пируэт" (например, с врожденным синдромом удлинения интервала QT, скорректированным дисбалансом электролитов, таким как гипокалиемия или гипомагниемия, а также с такими заболеваниями сердца, как сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия).

Иногда уже после применения первой дозы ципрофлоксацина возможно развитие реакций гиперчувствительности, в т.ч. аллергические реакции. В редких случаях после первого применения могут возникнуть анафилактические реакции вплоть до анафилактического шока. В этих случаях применение ципрофлоксацина следует немедленно прекратить и провести соответствующее лечение.

При возникновении во время или после лечения ципрофлоксацином тяжелой и длительной диареи следует исключить диагноз псевдомембранозного колита, который требует немедленной отмены препарата и назначения соответствующего лечения (ванкомицин внутрь в дозе 250 мг 4 раза/сут). В данной ситуации противопоказано применение препаратов, подавляющих перистальтику кишечника.

При применении ципрофлоксацина отмечались случаи некроза печени и жизнеугрожающей печеночной недостаточности. При наличии следующих признаков заболевания печени, таких как анорексия, желтуха, темная моча, зуд, болезненный живот - прием ципрофлоксацина следует прекратить. У пациентов, принимающих ципрофлоксацин и перенесших заболевание печени, может наблюдаться временное повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ или холестатическая желтуха.

У пациентов с тяжелой миастенией следует применять ципрофлоксацин с осторожностью, т.к. возможно обострение симптомов.

При первых признаках тендинита (болезненный отек в области сустава, воспаление) применение ципрофлоксацина следует прекратить, исключить физические нагрузки, т.к. существует риск разрыва сухожилия, а также проконсультироваться с врачом. При приеме ципрофлоксацина могут отмечаться случаи тендинита и разрыва сухожилий (преимущественно ахиллова сухожилия) иногда билатерально, уже в течение первых 48 ч после начала терапии. Воспаление и разрыв сухожилия могут возникнуть даже через несколько месяцев после прекращения лечения ципрофлоксацином. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью, пациентов после трансплантации органов, одновременно получающих лечение кортикостероидами, существует повышенный риск возникновения тендинопатии. Ципрофлоксацин следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе указания на заболевания сухожилий, связанные с приемом хинолонов.

Ципрофлоксацин, как и другие фторхинолоны, может провоцировать судороги и снижать порог судорожной готовности. Пациентам с эпилепсией и перенесшим заболевания ЦНС (например, снижение порога судорожной готовности, судорожные припадки в анамнезе, нарушения мозгового кровообращения, органические поражения головного мозга или инсульт) в связи с угрозой развития побочных реакций со стороны ЦНС, ципрофлоксацин следует применять только в тех случаях, когда ожидаемый клинический эффект превосходит возможный риск развития побочного действия. При возникновении судорог применение ципрофлоксацина следует прекратить.

Психические реакции могут возникнуть даже после первого применения фторхинолонов, включая ципрофлоксацин. В редких случаях депрессия или психотические реакции могут прогрессировать до суицидальных мыслей и суицидальных попыток, в т.ч. завершенных. В случае развития любых побочных эффектов со стороны ЦНС, включая нарушения психики, необходимо немедленно отменить ципрофлоксацин и начать соответствующую терапию. В этих случаях рекомендуется перейти на терапию другим антибиотиком, отличным от фторхинолонов, если это возможно.

У пациентов, принимающих фторхинолоны, включая ципрофлоксацин, отмечались случаи сенсорной или сенсомоторной полиневропатии, гипестезии, дизестезии или слабости. При возникновении таких симптомов как боль, жжение, покалывание, онемение, слабость, пациентам следует проинформировать врача, прежде чем продолжить применение препарата.

При применении ципрофлоксацина может возникнуть реакция фотосенсибилизации, поэтому пациентам следует избегать контакта с прямыми солнечными лучами и УФ-светом. Лечение следует прекратить, если наблюдаются симптомы фотосенсибилизации (например, изменение кожных покровов напоминает солнечные ожоги).

Известно, что ципрофлоксацин является умеренным ингибитором изоферментов CYP1А2. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ципрофлоксацина и препаратов, метаболизируемых данными ферментами, таких как теофиллин, метилксантин, кофеин, дулоксетин, ропинирол, клозапин, оланзапин, агомелатин - т.к. увеличение концентрации этих препаратов в сыворотке крови, обусловленное ингибированием их метаболизма ципрофлоксацином, может вызвать специфические нежелательные реакции. Одновременное применение ципрофлоксацина и тизанидина противопоказано.

Во избежание развития кристаллурии недопустимо превышение рекомендованной суточной дозы, необходимо также достаточное потребление жидкости и поддержание кислой реакции мочи.

В условиях in vitro ципрофлоксацин может мешать бактериологическому исследованию Mycobacterium tuberculosis, подавляя ее рост, что может приводить к ложноотрицательным результатам при диагностике данного возбудителя у пациентов, принимающих ципрофлоксацин.

Как и в случае с другими фторхинолонами, при применении ципрофлоксацина возможно изменение концентрации глюкозы в крови, включая гипо- и гипергликемию. На фоне терапии ципрофлоксацином дисгликемия чаще может возникать у пациентов пожилого возраста и пациентов с сахарным диабетом, получающих сопутствующую терапию пероральными гипогликемическими препаратами (например, препаратами сульфонилмочевины) или инсулином. При применении ципрофлоксацина у таких пациентов возрастает риск развития гипогликемии, вплоть до гипогликемической комы. Необходимо информировать пациентов о симптомах гипогликемии (спутанность сознания, головокружение, усиление аппетита, головная боль, нервозность, ощущение сердцебиения или учащение пульса, бледность кожных покровов, испарина, дрожь, слабость). Если у пациента развивается гипогликемия, необходимо немедленно прекратить лечение ципрофлоксацином и начать соответствующую терапию. В этих случаях рекомендуется перейти на терапию другим антибиотиком, отличным от фторхинолонов, если это возможно. При проведении лечения ципрофлоксацином у пациентов пожилого возраста, у пациентов с сахарным диабетом рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.

По данным эпидемиологических исследований сообщалось о повышенном риске развития аневризмы аорты и расслоения аорты после приема фторхинолонов, особенно у пациентов пожилого возраста.

В связи с этим фторхинолоны следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск и рассмотрения других вариантов терапии у пациентов с аневризмой аорты в семейном анамнезе или у пациентов с диагностированной аневризмой аорты и/или расслоением аорты или при наличии других факторов риска или состояний, предрасполагающих к развитию аневризмы аорты или расслоения аорты (например, синдром Марфана, синдром Элерса-Данлоса сосудистого типа, артериит Такаясу, гигантоклеточный артериит, болезнь Бехчета, артериальная гипертензия, атеросклероз).

В случае внезапной боли в животе, груди или спине пациентам следует немедленно обратиться к врачу в отделение неотложной помощи.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Фторхинолоны, включая ципрофлоксацин, могут нарушать способность пациентов управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, вследствие влияния на ЦНС.

Признаков фармакокинетического взаимодействия между пертузумабом и трастузумабом, доцетакселом, паклитакселом, гемцитабином, капецитабином, карбоплатином и эрлотинибом не выявлено.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ципрофлоксацина, как и других фторхинолонов, пациентам, получающим лекарственные препараты, вызывающие удлинение интервала QT (например, антиаритмические препараты класса I А или класса III, трициклические антидепрессанты, макролиды, антипсихотические препараты).

Одновременный прием ципрофлоксацина внутрь и катионсодержащих препаратов, минеральных добавок, содержащих кальций, магний, алюминий, железо, сукральфата, антацидов, полимерных фосфатных соединений (таких как севеламер, карбонат лантана) и препаратов с большой буферной емкостью (таких как таблетки диданозина), содержащих магний, алюминий или кальций, снижает всасывание ципрофлоксацина. В таких случаях ципрофлоксацин следует принимать либо за 1-2 ч до, либо через 4 ч после приема этих препаратов.

Это ограничение не относится к лекарственным блокаторам гистаминовых Н₂-рецепторов.

Метоклопрамид ускоряет всасывание ципрофлоксацина (при приеме внутрь), что приводит к более короткому времени достижения C_max ципрофлоксацина в плазме. Влияния на биодоступность ципрофлоксацина обнаружено не было.

При одновременном применении ципрофлоксацина и омепразола, может отмечаться незначительное снижение C_max в плазме и уменьшение AUC.

Одновременное применение ципрофлоксацина и теофиллина может вызвать нежелательное повышение концентрации теофиллина в плазме крови и, соответственно, возникновение теофиллин-индуцированных неблагоприятных явлений; в очень редких случаях эти неблагоприятные явления могут быть угрожающими для жизни пациента. Если одновременное применение этих двух препаратов неизбежно, то рекомендуется проводить постоянный контроль концентрации теофиллина в плазме крови и, если необходимо, снизить дозу теофиллина.

Одновременное применение ципрофлоксацина и кофеина или пентоксифиллина (окспентифиллин) может приводить к увеличению концентрации производных ксантина в сыворотке крови.

Сочетание очень высоких доз хинолонов (ингибиторов ДНК-гиразы) и некоторых НПВС (исключая ацетилсалициловую кислоту) может провоцировать судороги.

При одновременном применении ципрофлоксацина и препаратов, содержащих циклоспорин, наблюдалось кратковременное преходящее повышение концентрации креатинина в плазме крови. В таких случаях необходимо 2 раза в неделю определять концентрацию креатинина в крови.

При одновременном применении ципрофлоксацина и пероральных гипогликемических средств, главным образом, производных сульфонилмочевины (например, глибенкламида, глимепирида), развитие гипогликемии предположительно обусловлено усилением действия пероральных гипогликемических средств (см. раздел «Побочное действие»).

Пробенецид замедляет скорость выведения ципрофлоксацина почками. Одновременное применение ципрофлоксацина и препаратов, содержащих пробенецид, приводит к повышению концентрации ципрофлоксацина в плазме крови.

При одновременном применении ципрофлоксацина и фенитоина наблюдалось изменение (повышение или понижение) содержания фенитоина в плазме крови. Во избежание ослабления противосудорожного эффекта фенитоина вследствие снижения его концентрации, а также для предотвращения нежелательных явлений, связанных с передозировкой фенитоином при прекращении приема ципрофлоксацина, рекомендуется осуществлять контроль за терапией фенитоином у пациентов, принимающих оба препарата, включая определение содержания фенитоина в плазме крови в течение всего периода одновременного применения обоих препаратов и непродолжительное время после завершения комбинированной терапии.

При одновременном применении метотрексата и ципрофлоксацина может замедляться почечно-канальцевый транспорт метотрексата, что может сопровождаться повышением концентрации метотрексата в плазме крови. При этом может увеличиваться вероятность развития побочных эффектов метотрексата. В связи с этим за пациентами, получающими одновременную терапию метотрексатом и ципрофлоксацином, должно быть установлено тщательное наблюдение.

При одновременном применении ципрофлоксацина и тизанидина наблюдалось увеличение концентрации тизанидина в сыворотке крови: увеличение С_max в 7 раз (от 4 до 21 раза), увеличение AUC в 10 раз (от 6 до 24 раз). Увеличение концентрации тизанидина в сыворотке крови может вызвать снижение АД и сонливость. Таким образом, одновременное применение ципрофлоксацина и препаратов, содержащих тизанидин, противопоказано.

В ходе проведения клинических исследований было показано, что одновременное применение дулоксетина и мощных ингибиторов изофермента CYP1А2 (таких как флувоксамин), может привести к увеличению AUC и С_max дулоксетина. Несмотря на отсутствие клинических данных о возможном взаимодействии с ципрофлоксацином, можно предвидеть вероятность подобного взаимодействия при одновременном применении ципрофлоксацина и дулоксетина.

Одновременное применение ропинирола и ципрофлоксацина, умеренного ингибитора изофермента CYP1А2, приводит к увеличению С_max и AUC ропинирола на 60% и 84% соответственно. Следует контролировать неблагоприятные эффекты ропинирола во время его совместного применения с ципрофлоксацином и в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.

В исследовании на здоровых добровольцах было установлено, что одновременное применение препаратов, содержащих лидокаин, и ципрофлоксацина, умеренного ингибитора изофермента CYP1А2, приводит к снижению клиренса лидокаина на 22% при его в/в введении. Несмотря на хорошую переносимость лидокаина при одновременном применении с ципрофлоксацином, возможно усиление побочных эффектов вследствие взаимодействия.

При одновременном применении клозапина и ципрофлоксацина в дозе 250 мг в течение 7 дней, наблюдалось увеличение сывороточных концентраций клозапина и N-десметилклозапина на 29% и 31% соответственно. Следует контролировать состояние пациента и при необходимости проводить коррекцию режима дозирования клозапина во время его совместного применения с ципрофлоксацином и в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.

При одновременном применении у здоровых добровольцев ципрофлоксацина в дозе 500 мг и силденафила в дозе 50 мг, отмечалось увеличение С_max и AUC силденафила в 2 раза. В связи с этим применение данной комбинации возможно только после оценки соотношения польза/риск.

При одновременном приеме агомелатина и ципрофлоксацина можно ожидать аналогичных эффектов.

При одновременном применении золпидема и ципрофлоксацина возможно повышение концентрации золпидема в плазме крови. Одновременное применение препаратов, содержащих данные вещества, не рекомендуется.

Совместное применение ципрофлоксацина и антагонистов витамина К (например, варфарина, аценокумарола, фенпрокумона) может приводить к усилению их антикоагулянтного действия. Величина этого эффекта может изменяться в зависимости от сопутствующих инфекций, возраста и общего состояния пациента, поэтому сложно оценить влияние ципрофлоксацина на увеличение МНО. Следует достаточно часто контролировать МНО во время совместного применения ципрофлоксацина и антагонистов витамина К, а также в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.

Следует избегать одновременного применения ципрофлоксацина и молочных продуктов или напитков, обогащенных минералами (например, молоко, йогурт, обогащенный кальцием апельсиновый сок), поскольку при этом всасывание ципрофлоксацина может уменьшаться. Однако кальций, входящий в состав других пищевых продуктов, существенно не влияет на всасывание ципрофлоксацина.

Максимальная переносимая доза препарата Перьета не установлена. Однократные дозы, превышающие 25 мг/кг (1727 мг), не изучались.

Лечение: в случае передозировки необходимо внимательно наблюдать за пациентами с целью обнаружения признаков или симптомов нежелательных реакций и назначения соответствующего симптоматического лечения.