Перьета и Цитофлавин

Метастатический рак молочной железы

В комбинации с трастузумабом и доцетакселом при метастатическом или местно-рецидивирующем, неоперабельном раке молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 при отсутствии ранее проводимой HER2 специфичной терапии или химиотерапии по поводу метастатического заболевания.

Неметастатический рак молочной железы

В комбинации с трастузумабом и химиотерапией:

• в качестве неоадъювантной терапии при местно-распространенном, отечно-инфильтративном или раннем (первично-операбельном) раке молочной железы (диаметр опухоли более 2 см или с поражением лимфоузлов) с гиперэкспрессией HER2 в составе полной схемы лечения раннего рака молочной железы;
• в качестве адъювантной терапии раннего (первично-операбельного) рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2 с высоким риском рецидива.

В составе комплексной терапии у взрослых:

• инфаркт мозга;
• последствия цереброваскулярных болезней (инфаркт мозга, церебральный атеросклероз);
• токсическая и гипоксическая энцефалопатия при острых и хронических отравлениях, эндотоксикозах, угнетении сознания после наркоза;
• профилактика и лечение гипоксической энцефалопатии при кардиохирургических операциях с использованием искусственного кровообращения.

В составе комплексной терапии у детей в периоде новорожденности (в т.ч. недоношенных со сроком гестации 28-36 недель):

• при церебральной ишемии.

До начала лечения препаратом Перьета необходимо провести тестирование на опухолевую экспрессию HER2. Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и/или степень амплификации ≥2.0 по результатам гибридизации in situ (ISH). Следует использовать точные и валидированные методы тестирования. Подробные указания по проведению HER2-тестирования и интерпретации его результатов приведены в инструкциях по применению валидированных тест-систем, предназначенных для определения HER2 статуса.

Препарат Перьета должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.

Препарат Перьета вводят только в/в капельно. Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя.

Длительность инфузии при введении первой дозы составляет 60 мин. Если первая инфузия переносится хорошо, последующие можно проводить на протяжении 30-60 мин.

Метастатический рак молочной железы (РМЖ) и неметастатический РМЖ

Нагрузочная доза препарата Перьета составляет 840 мг в виде 60-минутной в/в капельной инфузии. Далее через 3 недели и каждые 3 недели вводится поддерживающая доза 420 мг в виде 30-60-минутной инфузии.

После завершения каждой инфузии препарата Перьета рекомендуется наблюдение за пациентом в течение 30-60 мин. Период наблюдения должен быть завершен до момента последующего введения трастузумаба или химиотерапии.

Препарат Перьета и трастузумаб должны применяться только последовательно. Препарат Перьета и трастузумаб можно вводить в любой последовательности.

При применении в комбинации с препаратом Перьета рекомендуется следующий режим дозирования трастузумаба:

• нагрузочная доза - 8 мг/кг массы тела в виде 90-минутной в/в капельной инфузии;
• поддерживающая доза - через 3 недели и каждые последующие 3 недели 6 мг/кг массы тела в виде в/в капельной инфузии в течение 30-90 мин.

ИЛИ

• п/к - фиксированная доза 600 мг каждые 3 недели независимо от массы тела пациента; нагрузочная доза не требуется.

Препараты группы таксанов

У пациентов, получающих таксаны, препарат Перьета и трастузумаб следует вводить до введения таксана.

При применении в комбинации с препаратом Перьета рекомендуемая начальная доза доцетаксела составляет 75 мг/м² в виде в/в инфузии, после чего препарат следует вводить каждые 3 недели. При хорошей переносимости в первом цикле доза доцетаксела в последующих циклах может быть увеличена до 100 мг/м², если пациент одновременно не получает карбоплатин.

Антрациклины

У пациентов, получающих лечение по схеме на основе антрациклинов, препарат Перьета и трастузумаб следует вводить после завершения введения антрациклина.

Метастатический РМЖ

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности лечение препаратом Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом следует прекратить.

В рамках комбинированной терапии изучено применение доцетаксела в течение, как минимум, первых 6 циклов при отсутствии признаков прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. Решение о продолжении применения доцетаксела свыше 6 циклов принималось лечащим врачом.

Лечение препаратом Перьета и трастузумабом можно продолжать и в случае отмены доцетаксела.

Неметастатический РМЖ

В качестве неоадъювантной терапии (до проведения хирургической операции) препарат Перьета рекомендуется вводить в течение 3-6 циклов в комбинации с трастузумабом и химиотерапией в соответствии с выбранной схемой лечения (см. ниже).

Применение препарата Перьета , трастузумаба и химиотерапии в качестве неоадъювантной терапии раннего рака молочной железы изучено в составе следующих схем лечения:

• 4 цикла терапии препаратом Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, затем 3 цикла постоперационной терапии фторурацилом, эпирубицином и циклофосфамидом (FEC);
• 3 или 4 цикла предоперационной терапии фторурацилом, эпирубицином и циклофосфамидом, затем 3 или 4 цикла терапии препаратом Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом;
• 6 циклов терапии препаратом Перьета , трастузумабом и доцетакселом в комбинации с карбоплатином (увеличение дозы доцетаксела выше 75 мг/м² не рекомендовано);
• 4 цикла предоперационной терапии доксорубицином и циклофосфамидом каждые 2 недели (химиотерапия с сокращенными интервалами), затем 4 предоперационных цикла терапии препаратом Перьета в комбинации с трастузумабом и паклитакселом.

Паклитаксел

При применении в комбинации с препаратом Перьета рекомендуемая доза паклитаксела составляет 80 мг/м² в виде в/в инфузии 1 раз в неделю.

Пациентам, начавшим применение препарата Перьета в комбинации с трастузумабом в качестве неоадъювантной терапии, следует продолжать лечение препаратом Перьета в комбинации с трастузумабом в качестве адъювантной терапии для завершения лечения продолжительностью 1 год (максимум 18 циклов).

В качестве адъювантной терапии (после проведения хирургической операции) препарат Перьета следует вводить в комбинации с трастузумабом до момента, когда общая продолжительность терапии составит 1 год (максимум 18 циклов), или до прогрессирования заболевания, или до развития неприемлемой токсичности, в зависимости от того, что произойдет раньше.

Препарат Перьета в комбинации с трастузумабом применяют в составе полной схемы лечения раннего рака молочной железы, включающей стандартную химиотерапию на основе таксана в сочетании с антрациклин-содержащей терапией или без нее. Введение препарата Перьета в комбинации с трастузумабом следует начинать в день 1 первого цикла таксан-содержащей химиотерапии и продолжать, в т.ч. в случае отмены химиотерапии.

Применение препарата Перьета в комбинации с трастузумабом в качестве адъювантной терапии раннего рака молочной железы изучено в составе следующих схем лечения:

• 3 или 4 цикла терапии фторурацилом, эпирубицином и циклофосфамидом (FEC) или фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (FAC), затем 3 или 4 цикла терапии доцетакселом или 12 циклов терапии паклитакселом 1 раз в неделю;
• 4 цикла терапии доксорубицином и циклофосфамидом (АС) или эпирубицином и циклофосфамидом (ЕС), затем 3 или 4 цикла терапии доцетакселом или 12 циклов терапии паклитакселом 1 раз в неделю;
• 6 циклов терапии доцетакселом в комбинации с карбоплатином.

Пропуск в плановом введении

Рекомендации в случае пропуска в плановом введении представлены в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации в случае пропуска в плановом введении

Коррекция дозы

Не рекомендуется снижение дозы препарата Перьета и трастузумаба (см. соответствующую инструкцию по медицинскому применению).

Препарат Перьета следует отменить в случае отмены лечения трастузумабом.

В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, терапия может быть продолжена при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией.

Указания по модификации дозы препаратов для химиотерапии приводятся в инструкции по медицинскому применению указанных препаратов.

Нарушение функции левого желудочка

Рекомендации по режиму дозирования при дисфункции левого желудочка представлены в таблице 2.

Таблица 2. Рекомендации по дозированию при дисфункции левого желудочка

* Необходимым условием начала терапии препаратом Перьета и трастузумабом после предшествующей химиотерапии антрациклинами является значение ФВЛЖ ≥50%.

Инфузионные реакции

Следует уменьшить скорость инфузии или на время прекратить введение препарата при развитии инфузионной реакции.

Реакции гиперчувствительности/анафилаксии

Следует немедленно прервать введение препарата и полностью отменить терапию в случае развития серьезной реакции гиперчувствительности (например, анафилаксии).

Особые указания по дозированию

Коррекция дозы у пациентов пожилого и старческого возраста (≥65 лет) не требуется.

Коррекции дозы препарата Перьета у пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 60-90 мл/мин) и средней (КК 30-60 мл/мин) степени тяжести не требуется. Данные о фармакокинетике у пациентов с тяжелой и терминальной почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным.

Эффективность и безопасность препарата Перьета у пациентов с нарушением функции печени не изучались.

Эффективность и безопасность препарата Перьета у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Приготовление раствора для инфузий

Во избежание случайной ошибки необходимо проверить этикетку на флаконе и убедиться, что используемый препарат - Перьета .

Препарат Перьета не совместим с 5% раствором декстрозы. Разведение в таком растворе приводит к химической и физической нестабильности препарата Перьета . Препарат Перьета следует разводить только в 0.9% растворе натрия хлорида.

Препарат Перьета нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор препарата Перьета совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида (ПВХ), полиэтилена и полиолефина (не содержащие ПВХ).

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.

Препарат Перьета не содержит антимикробных консервантов. В связи с этим необходимо принять меры предосторожности для сохранения стерильности приготовленного раствора для инфузий. Флакон препарата Перьета предназначен для однократного использования.

Из флакона (флаконов) следует отобрать 14 мл жидкого концентрата и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Из инфузионного пакета извлекать физиологический раствор не следует.

Номинальная концентрация готового раствора составляет 3.0 мг/мл для нагрузочной и 1.6 мг/мл для поддерживающей дозы.

Затем инфузионный пакет необходимо осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением препарат следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий вводят сразу после его приготовления.

В исключительных случаях приготовленный раствор может храниться не более 24 ч при температуре 2-8°C, если приготовление раствора для инфузий происходило в контролированных и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.

Взрослым Цитофлавин вводят только в/в капельно в разведении на 100-200 мл 5-10% раствора декстрозы или 0.9% раствора натрия хлорида.

Скорость введения 3-4 мл/мин.

При инфаркте мозга препарат вводят в максимально ранние сроки от начала развития заболевания в объеме 10 мл на введение с интервалом 8-12 ч в течение 10 дней. При тяжелом течении заболевания разовую дозу увеличивают до 20 мл.

При последствиях цереброваскулярных болезней (инфаркт мозга, церебральный атеросклероз) препарат вводят в объеме 10 мл на введение 1 раз/сут в течение 10 дней.

При токсической и гипоксической энцефалопатии препарат вводят в объеме 10 мл на введение 2 раза/сут через 8-12 ч в течение 5 дней. При коматозном состоянии - в объеме 20 мл на введение в разведении на 200 мл раствора декстрозы. При угнетении сознания после наркоза - однократно в тех же дозах.

В терапии гипоксической энцефалопатии при кардиохирургических операциях с использованием искусственного кровообращения вводят по 20 мл препарата в разведении на 200 мл 5% раствора декстрозы за 3 дня до операции, в день операции, в течение 3 дней после операции.

У детей в периоде новорожденности (в т.ч. недоношенных) с церебральной ишемией суточная доза препарата Цитофлавин составляет 2 мл/кг. Рассчитанную суточную дозу препарата вводят в/в капельно (медленно) после разведения в 5% или 10% растворе декстрозы (в соотношении не менее 1:5). Время первого введения - первые 12 ч после рождения; оптимальным временем для начала терапии являются первые 2 ч жизни. Рекомендуется вводить приготовленный раствор с помощью инфузионного насоса со скоростью от 1 до 4 мл/ч, обеспечивая равномерное поступление препарата в кровоток в течение суток, в зависимости от расчетного суточного объема растворов для базисной терапии, состояния гемодинамики пациента и показателей кислотно-основного состояния. Курс лечения в среднем составляет 5 суток.

• повышенная чувствительность к пертузумабу и к другим компонентам препарата;
• значения фракции выброса левого желудочка сердца (ФВЛЖ) до лечения <50%;
• застойная сердечная недостаточность в анамнезе;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• недавно перенесенный инфаркт миокарда;
• серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии на момент назначения препарата Перьета , за исключением фибрилляции предсердий и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии;
• предшествующее лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата >360 мг/м²;
• нарушения функции печени (эффективность и безопасность применения не изучались);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью: снижение ФВЛЖ до уровня <50% на фоне предшествующей адъювантной терапии трастузумабом; предшествующее лечение антрациклинами или предшествующая лучевая терапия на область грудной клетки; состояния, которые способны нарушать функцию левого желудочка; нарушение функции почек.

• детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных об эффективности и безопасности);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с заболеваниями органов пищеварения (эрозии, язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки, гастриты, дуодениты) в фазе обострения, с артериальной гипотензией, при нерфролитиазе, сопутствующей подагре, гиперурикемии.

При применении в комбинации с различными противоопухолевыми препаратами профиль безопасности препарата Перьета остается неизменным, однако частота и типы наиболее частых нежелательных реакций отличаются от таковых при монотерапии препаратом Перьета .

Метастатический РМЖ и неметастатический РМЖ

Ниже представлены нежелательные реакции, о которых сообщалось при изучении препарата Перьета в следующих режимах:

• в комбинации с трастузумабом и доцетакселом при метастатическом раке молочной железы;
• в комбинации с трастузумабом и химиотерапевтическими препаратами в качестве неоадъювантной терапии местно-распространенного, отечно-инфильтративного или раннего рака молочной железы;
• в комбинации с трастузумабом и химиотерапией на основе таксана в сочетании с антрациклин-содержащим режимом или без него в качестве адъювантной терапии раннего рака молочной железы.

Поскольку препарат Перьета использовался в комбинации с трастузумабом и химиотерапевтическими препаратами, проблематично точно установить причинно-следственную взаимосвязь между нежелательным явлением и конкретным препаратом.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Наиболее часто (≥30%) в опорных клинических исследованиях отмечались следующие нежелательные реакции: диарея, алопеция, тошнота, повышенная утомляемость, нейтропения и рвота. Наиболее часто (≥10%) наблюдавшимися нежелательными реакциями 3-4-й степени тяжести по классификации Национального института рака National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events (NCI-CTCAE), были нейтропения и фебрильная нейтропения.

Со стороны системы кроветворения: очень часто – нейтропения, анемия, фебрильная нейтропения (в т.ч. с летальным исходом), лейкопения.

Со стороны иммунной системы: очень часто – инфузионные реакции; часто – гиперчувствительность (в т.ч. с летальным исходом); нечасто – анафилактические реакции (в т.ч. с летальным исходом); редко – синдром высвобождения цитокинов.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто – снижение аппетита.

Нарушения психики: очень часто – бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто – дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), головная боль, периферическая невропатия, головокружение, парестезия.

Со стороны органа зрения: очень часто – повышенное слезоотделение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – "приливы"; часто – нарушение функции левого желудочка; нечасто – застойная сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: очень часто – носовое кровотечение, кашель, одышка; нечасто – плевральный выпот, интерстициальная болезнь легких.

Со стороны ЖКТ: очень часто – диарея, тошнота, рвота, стоматит, запор, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция, сыпь, патология ногтей, зуд, сухость кожи; часто – паронихий.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – артралгия, миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – повышенная утомляемость, воспаление слизистых оболочек различной локализации, астения, повышение температуры тела, периферические отеки, боль (например, боль в животе, боль в конечностях, боль в спине, боль в груди, боль вверху живота, костная боль, костно-мышечная боль), назофарингит; часто – инфекции верхних дыхательных путей, озноб.

Ниже представлена более подробная информация об отдельных нежелательных реакциях.

Нарушение функции левого желудочка

У пациентов с метастатическим раком молочной железы частота нарушения функции левого желудочка и частота симптоматического нарушения функции левого желудочка на фоне применения препарата Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом (6.6% и 1.5% соответственно) были ниже, чем на фоне применения только трастузумаба и доцетаксела (8.6% и 1.8% соответственно).

На фоне неоадъювантной терапии препаратом Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом (4 предоперационных цикла) наблюдалась более высокая частота нарушения функции левого желудочка, чем на фоне неоадъювантного лечения только трастузумабом и доцетакселом (7.5% и 1.9% соответственно). При применении только препарата Перьета и трастузумаба зарегистрирован случай развития симптоматического нарушения функции левого желудочка (застойная сердечная недостаточность).

На фоне неоадъювантной терапии препаратом Перьета , трастузумабом и доцетакселом в течение 3 циклов перед операцией, которым предшествовали 3 цикла терапии FEC, частота нарушения функции левого желудочка составила 9.3%, а частота симптоматического нарушения функции левого желудочка – 1.3%.

На фоне неоадъювантной терапии препаратом Перьета , трастузумабом, доцетакселом и карбоплатином частота нарушения функции левого желудочка составила 6.6%, а частота симптоматического нарушения функции левого желудочка составила 1.3%.

На фоне неоадъювантной терапии препаратом Перьета в комбинации с трастузумабом и паклитакселом после предшествующей химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом с сокращенными интервалами частота симптоматического нарушения функции левого желудочка III/IV класса по классификации NYHA (застойной сердечной недостаточности по классификации NCI-CTCAE, версия 4) составила 1.5%.

Случаев симптоматического нарушения функции левого желудочка у пациентов, получавших терапию препаратом Перьета , трастузумабом и доцетакселом в течение 4 циклов перед операцией, которым предшествовали 4 цикла терапии FEC, отмечено не было (0%).

Частота бессимптомного нарушения функции левого желудочка (предпочтительный термин - снижение фракции выброса по классификации NCI-CTCAE, версия 4) составила 7% у пациентов, получавших химиотерапию доксорубицином и циклофосфамидом с сокращенными интервалами, а затем препарат Перьета в комбинации с трастузумабом и паклитакселом, и 3.5% у пациентов, получавших терапию препаратом Перьета , трастузумабом и доцетакселом в течение 4 циклов перед операцией, которым предшествовали 4 цикла терапии FEC.

При применении препарата Перьета в комбинации с трастузумабом и химиотерапией (таксан-содержащая химиотерапия в сочетании с антрациклин-содержащим режимом или без него) в качестве адъювантной терапии раннего рака молочной железы частота симптоматической сердечной недостаточности (III/IV класса по классификации NYHA) со снижением ФВЛЖ на ≥10% от начального уровня и до уровня <50% составила 0.6% у пациентов, получавших препарат Перьета в комбинации с трастузумабом и химиотерапией (у 46.7% явление разрешилось) и 0.2% у пациентов, получавших только трастузумаб в комбинации с химиотерапией (у 66.8% явление разрешилось). Считалось, что явление разрешилось, если 2 последовательных измерения ФВЛЖ были с результатом >50%.

Большинство явлений отмечалось у пациентов, получавших антрациклины.

Частота бессимптомного снижения ФВЛЖ на ≥10% от начального уровня идо уровня <50% или со слабо выраженными симптомами (класс II по классификации NYHA) составила 2.7% у пациентов, получавших препарат Перьета в комбинации с трастузумабом и химиотерапией (у 79.7% явление разрешилось) и 2.8% у пациентов, получавших терапию трастузумабом в комбинации с химиотерапией (у 80.6% явление разрешилось).

Инфузионные реакции

Реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции, острые инфузионные реакции и синдром высвобождения цитокинов, развитие которых произошло в процессе инфузии или в день инфузии, были отнесены к инфузионным реакциям.

На фоне терапии метастатического рака молочной железы, после введения только препарата Перьета большинство инфузионных реакций имели легкую или среднюю степень тяжести и наблюдались приблизительно у 13.2% пациентов. Наиболее частыми инфузионными реакциями (≥1%) были повышение температуры тела, астения, озноб, повышенная утомляемость, гиперчувствительность, рвота и головная боль.

После одновременного (в один день) введения препарата Перьета , трастузумаба и доцетаксела, начиная со второго цикла терапии, наиболее частыми (≥1.0%) инфузионными реакциями были повышенная утомляемость, искажение вкусового восприятия, гиперчувствительность, миалгия, рвота.

На фоне неоадъювантной и адъювантной терапии раннего рака молочной железы инфузионные реакции отмечались у 18.6-25% пациентов в первый день введения препарата Перьета (в комбинации c трастузумабом и химиотерапией). Характер и степень тяжести инфузионных реакций, большинство из которых были легкой и средней степени тяжести, соответствовали таковым, наблюдавшимся при терапии метастатического рака молочной железы.

Реакции гиперчувствительности/анафилаксии

У пациентов с метастатическим раком молочной железы общая частота явлений гиперчувствительности/анафилаксии составила 9.3% после одновременного введения трастузумаба и доцетаксела и 11.3% после одновременного введения препарата Перьета , трастузумаба и доцетаксела; из данных явлений 2.5% и 2% соответственно характеризовались 3-й и 4-й степенью тяжести по классификации NCI-CTCAE, версия 3. В общей сложности у 0.5% пациентов после одновременного введения трастузумаба и доцетаксела и у 1% пациентов после одновременного введения препарата Перьета , трастузумаба и доцетаксела развилась анафилаксия.

Большинство реакций гиперчувствительности были легкой или средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения. По результатам анализа реакций гиперчувствительности при изменении режимов дозирования препаратов, установлено, что явления гиперчувствительности были связаны с инфузиями доцетаксела.

На фоне неоадъювантной и адъювантной терапии частота реакций гиперчувствительности/анафилаксии была сходной.

Случаи анафилаксии зафиксированы у 2.1% пациентов, получавших неоадъювантную терапию препаратом Перьета и доцетакселом в течение 4 циклов перед хирургической операцией.

Общая частота реакций гиперчувствительности/анафилаксии была выше при применении препарата Перьета в комбинации с трастузумабом, доцетакселом и карбоплатином как в ходе неоадъювантной (13.2%), так и в ходе адъювантной (7.6%) терапии. При этом у 2.6% и 1.3% пациентов соответственно наблюдались реакции 3-4 степени тяжести по классификации NCI-CTCAE.

Отклонения от нормы лабораторных показателей

Частота случаев снижения числа нейтрофилов 3-4-й степени тяжести по классификации NCI-CTCAE была приблизительно одинаковой в следующих режимах:

• комбинации трастузумаба и доцетаксела одновременно с препаратом Перьета и без него у пациентов с метастатическим раком молочной железы;
• комбинации трастузумаба и/или доцетаксела с препаратом Перьета и без него в рамках неоадъювантной терапии раннего рака молочной железы;
• комбинации трастузумаба и химиотерапии с препаратом Перьета и без него в рамках адъювантной терапии раннего рака молочной железы.

Пострегистрационный опыт применения

При пострегистрационном применении препарата Перьета наблюдались случаи синдрома лизиса опухоли.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

Данные об отклонениях от нормы лабораторных показателей в клинических исследованиях согласуются с данными, полученными в пострегистрационном периоде.

По данным ВОЗ нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100-<1/10); нечасто (≥1/1000-<1/100); редко (≥1/10000-<1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частота не может быть определена на основе имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: очень редко - головная боль, головокружение, парестезии, тремор.

Нарушения психики: очень редко - психомоторное возбуждение (беспокойство, повышенная двигательная активность).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - тахикардия, кратковременные боли и дискомфорт в области грудной клетки, ощущение учащения или усиления сердечных сокращений, повышение или понижение АД, гиперемия или бледность кожных покровов разной степени выраженности.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - затруднение дыхания, одышка, удушье, першение в горле, сухой кашель, осиплость голоса, парестезии в носу, дизосмия.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - горечь, сухость, металлический привкус во рту, кратковременные боли и дискомфорт в эпигастральной области, тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожный зуд, сыпь, отечность лица, крапивница.

Со стороны обмена веществ: очень редко - транзиторная гипогликемия, гиперурикемия, обострение подагры. У детей (в т.ч. недоношенных) в периоде новорожденности возможно развитие алкалоза.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: редко - озноб, чувство жара, слабость, повышение температуры тела, потливость, боль и покраснение по ходу вены.

Во избежание возникновения нежелательных эффектов рекомендуется соблюдать режим дозирования и скорость введения препарата.

Если любые из указанных в инструкции нежелательных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие нежелательные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту следует сообщить об этом врачу.

Механизм действия

Пертузумаб представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с отвечающим за димеризацию внеклеточным субдоменом II HER2 (рецептора эпидермального фактора роста человека 2 типа). Связывание пертузумаба с субдоменом II блокирует процесс лиганд-зависимой гетеродимеризации HER2 с другими белками семейства HER, включая EGFR (рецептор эпидермального фактора роста человека), HER3 (рецептор эпидермального фактора роста человека 3 типа) и HER4 (рецептор эпидермального фактора роста человека 4 типа). Таким образом, пертузумаб ингибирует лиганд-инициированную передачу внутриклеточных сигналов по двум основным сигнальным путям: путь митоген-активированной протеинкиназы (МАР) и путь фосфоинозитид-3-киназы (PI3K). Угнетение данных сигнальных путей способно привести к остановке роста клеток и апоптозу, соответственно. Кроме того, пертузумаб способствует активации антитело-зависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ).

Молекулярная масса пертузумаба составляет около 148 кДа, и ожидается, что, как и другие моноклональные антитела, пертузумаб практически не проходит через ГЭБ.

Пертузумаб в виде моноагента ингибирует пролиферацию клеток опухоли человека. Показано усиление противоопухолевой активности пертузумаба на моделях ксенотрансплантатов с гиперэкспрессией HER2 при его применении в комбинации с трастузумабом.

Иммуногенность

У 6.7% больных метастатическим раком молочной железы, получавших терапию трастузумабом в комбинации с доцетакселом, и у 3.3% больных, получавших трастузумаб в комбинации с доцетакселом и пертузумабом, были обнаружены антитела к препарату Перьета .

На фоне терапии раннего рака молочной железы у 4.1% пациентов, получавших химиотерапию доксорубицином и циклофосфамидом с сокращенными интервалами, а затем препарат Перьета в комбинации с трастузумабом и паклитакселом, или получавших терапию препаратом Перьета в комбинации с трастузумабом и доцетакселом в течение 4 циклов перед операцией, которым предшествовали 4 цикла терапии фторурацилом, эпирубицином и циклофосфамидом, были обнаружены антитела к препарату Перьета . Однозначная связь образования антител к пертузумабу с развитием анафилактической реакции/реакции гиперчувствительности не была установлена ни у одного из пациентов.

Результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, методология проведения анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, сопутствующие препараты и характер основного заболевания. Исходя из этих соображений, сравнение частоты обнаружения антител к пертузумабу и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.

Фармакологические эффекты обусловлены комплексным действием компонентов, входящих в состав препарата Цитофлавин .

Янтарная кислота - эндогенный внутриклеточный метаболит цикла Кребса, выполняющий в клетках организма универсальную энергосинтезирующую функцию. При участии кофермента флавинадениндинуклеотида (ФАД) янтарная кислота митохондриальным ферментом сукцинатдегидрогеназой быстро трансформируется в фумаровую кислоту и далее в другие метаболиты цикла трикарбоновых кислот. Стимулирует аэробный гликолиз и синтез АТФ в клетках. Конечным продуктом метаболизма янтарной кислоты в цикле Кребса является двуокись углерода и вода. Янтарная кислота улучшает тканевое дыхание за счет активации транспорта электронов в митохондриях.

Инозин является производным пурина, предшественником АТФ. Обладает способностью активировать ряд ферментов цикла Кребса, стимулируя синтез ключевых ферментов-нуклеотидов - ФАД и НАД.

Никотинамид (витамин РР), амид никотиновой кислоты. Никотинамид в клетках, путем каскада биохимических реакций, трансформируется в форму никотинамидадениндинуклеотида (НАД) и его фосфата (НАДФ), активируя никотинамид-зависимые ферменты цикла Кребса, необходимых для клеточного дыхания и стимуляции синтеза АТФ.

Рибофлавин (витамин В₂) является флавиновым коферментом (ФАД), активирующим сукцинатдегидрогеназу и другие окислительно-восстановительные реакции цикла Кребса.

Таким образом, все компоненты препарата Цитофлавин являются естественными метаболитами организма и стимулируют тканевое дыхание. Метаболическая энергокоррекция, антигипоксическая и антиоксидантная активность препарата, определяющие фармакологические свойства и лечебную эффективность составляющих, обусловлена взаимодополняющим действием янтарной кислоты, инозина, никотинамида и рибофлавина.

Изучалась фармакокинетика пертузумаба после в/в введения в различных дозах (от 2 до 25 мг/кг) у пациентов с различными видами опухоли.

Различий в фармакокинетике пертузумаба у пациентов с ранним раком молочной железы и метастатическим раком молочной железы нет.

Всасывание

Пертузумаб вводится в/в.

Распределение

Согласно данным всех клинических исследований, объем распределения в периферической камере (V_p) составляет 2.46 л, в центральной камере (V_с) - 3.11 л у среднестатистического пациента.

Метаболизм

Метаболизм пертузумаба не изучался. Как и другие антитела, пертузумаб преимущественно подвергается катаболизму.

Выведение

Клиренс пертузумаба составляет приблизительно 0.235 л/сут и не зависит от дозы и показания. T_1/2 приблизительно равен 18 дням.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетические параметры не зависят от возраста, пола и этнической принадлежности (японская и другие этнические группы).

Начальная концентрация альбумина и величина истиной массы тела (величина, характеризующая массу тела за вычетом массы жировой ткани) оказывают незначительное влияние на клиренс пертузумаба, при этом необходимость коррекции дозы пертузумаба в зависимости от начальной концентрации альбумина или массы тела отсутствует.

Пациенты пожилого и старческого возраста. Специальных исследований фармакокинетики пертузумаба у пациентов пожилого (≥65 лет) и старческого (≥75 лет) возраста не проводилось. По результатам популяционного анализа, возраст не оказывает влияния на фармакокинетические параметры пертузумаба.

Пациенты с нарушением функции почек. Специальных исследований фармакокинетики пертузумаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. По результатам популяционного анализа, почечная недостаточность легкой (КК 60-90 мл/мин), средней (КК 30-60 мл/мин) и тяжелой степени (КК <30 мл/мин) не оказывает влияния на экспозицию пертузумаба. Однако данные для пациентов с почечной недостаточностью средней, тяжелой степени и терминальной стадией ограничены.

Пациенты с нарушением функции печени. Изучение фармакокинетики пертузумаба у пациентов с нарушением функции печени не проводилось.

При в/в инфузии со скоростью около 2 мл/мин (в пересчете на неразбавленный Цитофлавин ) янтарная кислота и инозин утилизируются практически мгновенно и в плазме крови не определяются.

Янтарная кислота: C_max определяется в течение первой минуты после введения с дальнейшим быстрым снижением без кумуляции и возвращением ее уровня к фоновым значениям в результате ферментативного распада до воды и углекислого газа.

Инозин метаболизируется в печени с образованием гипоксантина и последующим окислением до мочевой кислоты. В незначительном количестве выделяется почками.

Никотинамид быстро распределяется во всех ткани, проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Метаболизируется в печени с образованием никотинамида-N-метилникотинамида, выводится почками. T_1/2 из плазмы составляет около 1.3 ч, V_d в равновесном состоянии - около 60 л, общий клиренс - около 0.6 л/мин.

Рибофлавин распределяется неравномерно: наибольшее количество - в миокарде, печени, почках. T_1/2 из плазмы составляет около 2 ч, V_d в равновесном состоянии - около 40 л, общий клиренс - около 0.3 л/мин. Проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Связывание с белками плазмы - 60%. Выводится почками, частично в виде метаболита; при применении в высоких дозах - преимущественно в неизмененном виде.

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, и женщины детородного возраста, являющиеся половыми партнерами пациентов, получающих препарат, на фоне применения препарата Перьета и в течение 6 месяцев после введения последней дозы, должны использовать эффективные методы контрацепции.

В доклинических исследованиях препарата Перьета у яванских макак в период органогенеза были выявлены задержка развития почек, маловодие и гибель плода. Таким образом, применение препарата Перьета беременными женщинами может оказывать отрицательное воздействие на плод согласно данным доклинических исследований препарата и в силу его механизма действия.

Влияние препарата Перьета на фертильность не изучалось. Результаты экспериментов на животных не выявили признаков нарушения фертильности.

Не рекомендуется применять Цитофлавин при беременности и в период лактации в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности препарата у этой категории пациентов.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Препарат Перьета должен применяться только при наличии опухолевой гиперэкспрессии HER2, определенной методом иммуно-гистохимического анализа (ИГХ), или амплификации гена HER2, определенной методом гибридизации in situ (FISH или CISH). HER2 тестирование должно быть проведено в специализированной лаборатории, которая может обеспечить контроль качества процедуры тестирования.

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (Перьета ) и номер серии.

Информация, представленная в данной инструкции, относится только к препарату Перьета .

Терапию препаратом Перьета должен назначать только врач, имеющий опыт лечения онкологических заболеваний. Введение препарата проводится при наличии доступа к набору для оказания экстренной помощи. Врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов, должен быть доступен в процессе проводимой терапии.

Нарушение функции левого желудочка

На фоне применения препаратов, блокирующих активность HER2, включая препарат Перьета , наблюдалось снижение ФВЛЖ. Частота симптоматической систолической дисфункции левого желудочка (застойная сердечная недостаточность) была выше при применении препарата Перьета в комбинации с трастузумабом и химиотерапией по сравнению c применением только трастузумаба и химиотерапии. У пациентов, ранее получавших антрациклины или лучевую терапию на область грудной клетки, риск снижения ФВЛЖ может быть выше. В ходе адъювантной терапии большинство случаев симптоматической сердечной недостаточности отмечались у пациентов, получавших химиотерапию на основе антрациклинов.

Эффективность и безопасность применения препарата Перьета не исследовались у пациентов с исходным значением ФВЛЖ <50%; застойной сердечной недостаточностью в анамнезе; при ранее наблюдавшемся снижении ФВЛЖ до значений <50% в ходе адъювантной терапии трастузумабом; при состояниях, которые способны нарушать функцию левого желудочка, таких как неконтролируемая артериальная гипертензия, недавно перенесенный инфаркт миокарда, серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии, или предшествующее лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата >360 мг/м².

ФВЛЖ следует оценить перед началом лечения препаратом Перьета и регулярно определять на фоне лечения для того, чтобы убедиться, что ФВЛЖ находится в пределах нормальных значений (см. таблицу 2 в разделе "Режим дозирования"). Если ФВЛЖ снижается (см. таблицу 2 в разделе "Режим дозирования") и не улучшается, или после повторной оценки происходит ее дальнейшее снижение, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Перьета и трастузумаба, если только не будет принято решение, что преимущества их применения для конкретного пациента превосходят риск.

Инфузионные реакции

Развитие инфузионных реакций, в т.ч. с летальным исходом, было связано c применением препарата Перьета . При введении препарата Перьета следует тщательно наблюдать за пациентом на протяжении первой инфузии и в течение 60 мин после ее окончания, а также на протяжении последующих инфузий и в течение 30 мин после их окончания. При развитии клинически значимой реакции на инфузию следует замедлить скорость инфузии или прервать ее и провести соответствующие лечебные мероприятия. Тщательное наблюдение за пациентом и оценка его состояния рекомендуются до полного разрешения симптомов. У пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями следует оценить необходимость полной отмены препарата с учетом степени тяжести наблюдавшейся реакции и характера ответа на лечение, назначенного в связи с нежелательной реакцией.

Реакции гиперчувствительности/анафилаксии

Тяжелые реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, наблюдались на фоне терапии препаратом Перьета . Необходимо тщательно следить за состоянием пациента на предмет развития у него реакций гиперчувствительности. В случае возникновения реакций гиперчувствительности/анафилаксии необходимо незамедлительно начать соответствующие мероприятия, используя необходимые лекарственные препараты и оборудование для оказания неотложной помощи. Препарат Перьета противопоказан при наличии у пациента гиперчувствительности к пертузумабу и к другим компонентам препарата.

Фебрильная нейтропения

У пациентов, получающих терапию препаратом Перьета , трастузумабом и доцетакселом, повышен риск развития фебрильной нейтропении, по сравнению с пациентами, получающими терапию только трастузумабом и доцетакселом, особенно в течение первых 3 циклов терапии.

При терапии метастатического рака молочной железы минимальные значения числа нейтрофилов были схожи у пациентов, получавших препарат Перьета , трастузумаб и доцетаксел, и у пациентов, получавших трастузумаб и доцетаксел.

Таким образом, более высокая частота фебрильной нейтропении у пациентов, получающих препарат Перьета , была связана с более высокой частотой мукозита и диареи у данных пациентов, в связи с чем следует рассмотреть возможность симптоматического лечения мукозита и диареи. О случаях фебрильной нейтропении после исключения из схемы лечения доцетаксела не сообщалось.

Особые группы пациентов

В целом профиль эффективности и безопасности препарата Перьета у пациентов ≥65 и <65 лет не отличался. Частота развития следующих нежелательных явлений всех степеней тяжести, а именно: снижение аппетита, анемия, уменьшение массы тела, астения, дисгевзия, периферическая невропатия, гипомагниемия и диарея, была, как минимум, на 5% выше у пациентов ≥65 лет по сравнению с пациентами <65 лет (см. раздел "Режим дозирования").

Обращение с неиспользованным препаратом/препаратом с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или расходных материалов должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и механизмами

Перьета оказывает небольшое влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Однако некоторые нежелательные реакции (такие как невропатия, головокружение и прочие (см. раздел "Побочное действие")) могут оказывать негативное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Пациентам, у которых отмечаются эти нежелательные реакции, рекомендовано воздержаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами до полного исчезновения данных симптомов.

Введение препарата новорожденным (недоношенным) детям следует осуществлять под контролем показателей кислотно-основного состояния капиллярной крови не реже 2 раз/сут (как перед началом, так и в процессе терапии). По возможности следует контролировать показатели сывороточного лактата и глюкозы.

Скорость введения раствора, содержащего Цитофлавин , следует уменьшить или временно прекратить инфузию новорожденным (недоношенным) детям:

• находящимся на ИВЛ, при появлении признаков смешанного (респираторно-метаболического) алкалоза, угрожающего развитием нарушений мозгового кровообращения;
• при сохраненном спонтанном дыхании и респираторной поддержке методом постоянного положительного давления в дыхательных путях (СИПАП) или получающим воздушно-кислородную смесь через маску при появлении лабораторных признаков метаболического алкалоза, угрожающего появлением или учащением приступов апноэ.

У пациентов с сахарным диабетом лечение следует проводить под контролем показателя глюкозы крови.

Возможно интенсивное окрашивание мочи в желтый цвет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с точными механизмами из-за возможного развития побочного действия (головокружение, психомоторное возбуждение). При развитии указанных побочных эффектов необходимо отказаться от управления транспортными средствами и работе с точными механизмами.

Признаков фармакокинетического взаимодействия между пертузумабом и трастузумабом, доцетакселом, паклитакселом, гемцитабином, капецитабином, карбоплатином и эрлотинибом не выявлено.

Янтарная кислота, инозин и никотинамид совместимы с другими лекарственными средствами.

Рибофлавин уменьшает активность доксициклина, тетрациклина, окситетрациклина, эритромицина и линкомицина. Несовместим со стрептомицином.

Хлорпромазин, имипрамнн, амитриптилин за счет блокады флавинокиназы нарушают включение рибофлавина во флавинаденинмононуклеотид и флавинадениндинуклеотид и увеличивают его выведение с мочой.

При одновременном применении тиреоидные гормоны ускоряют метаболизм рибофлавина.

При совместном применении Цитофлавин уменьшает и предупреждает развитие побочных эффектов хлорамфеникола (нарушения гемопоэза, неврит зрительного нерва).

Цитофлавин совместим со средствами, стимулирующими гемопоэз, антиоксидантами и анаболическими стероидами.

Максимальная переносимая доза препарата Перьета не установлена. Однократные дозы, превышающие 25 мг/кг (1727 мг), не изучались.

Лечение: в случае передозировки необходимо внимательно наблюдать за пациентами с целью обнаружения признаков или симптомов нежелательных реакций и назначения соответствующего симптоматического лечения.

Случаев передозировки препарата Цитофлавин не наблюдалось.

При передозировке проводят симптоматическую терапию.