Пефлостан и Пиоглит

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к пефлоксацину микроорганизмами: инфекции печени и желчевыводящих путей; сепсис и бактериальный эндокардит; стафилококковый менингит и менингит, вызванный грамотрицательной флорой; инфекции костей и суставов; инфекции нижних отделов дыхательных путей; инфекции ЛОР-органов; инфекции мочевыводящих путей; инфекции брюшной полости; гинекологические инфекции; инфекции кожи и мягких тканей; заболевания, передаваемые половым путем.

Лечение и профилактика инфекционных осложнений после хирургических вмешательств.

Сахарный диабет типа 2:

• в качестве монотерапии;
• в комбинации с производными сульфонилмочевины, метформином или инсулином в тех случаях, когда диета, физические упражнения и назначение монотерапии одним из указанных выше гипогликемических средств не позволяют достигнуть адекватного гликемического контроля.

Устанавливают индивидуально, в зависимости от локализации и тяжести течения инфекции, а также чувствительности микроорганизма.

При приеме внутрь средняя доза составляет 800 мг/сут в 2 приема.

При инфекциях тяжелого течения вводят в/в капельно: первая доза - 800 мг, затем - по 400 мг каждые 12 ч. При нарушениях функции почек легкой степени вводят по 400 мг каждые 24 ч, при более выраженных нарушениях - каждые 36 ч.

Для пациентов с заболеваниями печени при в/в капельном введении разовая доза составляет 8 мг/кг; продолжительность инфузии - 1 ч. Частота проведения инфузий составляет у пациентов с желтухой 1 раз в 24 ч; у пациентов с асцитом - 1 раз в 36 ч; у пациентов с желтухой и асцитом - 1 раз в 48 ч.

Максимальная суточная доза составляет 1.2 г/сут.

Препарат назначают внутрь, 1 раз/сут (независимо от приема пищи).

При монотерапии доза составляет 15-30 мг; максимальная суточная доза - 45 мг.

При комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины или с метформином лечение пиоглитазоном начинают с приема 15 мг или 30 мг (при возникновении гипогликемии снижают дозу препаратов сульфонилмочевины или метформина).

При лечении в комбинации с инсулином начальная доза - 15-30 мг/сут. Дозу инсулина оставляют прежней или снижают на 10-25% (в случае, если пациент сообщает о гипогликемии, или концентрация глюкозы в плазме снижается до уровня менее 100 мг/дл).

• сахарный диабет типа 1;
• диабетический кетоацидоз;
• сердечная недостаточность III-IV функционального класса (по классификации NYHA);
• тяжелая печеночная недостаточность (повышение активности ферментов печени в 2.5 раза выше ВГН);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 18 лет (клинические исследования безопасности и эффективности применения пиоглитазона у детей не проводились);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при отечном синдроме, анемии, сердечной недостаточности I-II функционального класса, нарушениях функции печени.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в животе.

Со стороны ЦНС: головная боль, бессонница.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения (при применении в дозе 1.6 г/сут).

Дерматологические реакции: фотосенсибилизация.

Аллергические реакции: кожный зуд, крапивница.

Со стороны ЦНС и органов чувств: головокружение, головная боль, гипестезия, бессонница.

Со стороны органа зрения: ухудшение зрения, которое отмечается преимущественно в начале терапии и связано с изменением уровня глюкозы в плазме крови, как и при приеме других гипогликемических средств.

Со стороны дыхательной системы: фарингит, синусит.

Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, гипогликемия, повышение активности КФК; при длительном применении более 1 года в 6-9% случаях наблюдаются отеки, слабо или умеренно выраженные и обычно не требующие отмены терапии.

Со стороны системы кроветворения: клинически незначимое снижение гематокрита и гемоглобина, анемия.

Со стороны пищеварительной системы: метеоризм, повышение активности АЛТ.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Прочие: редко - сердечная недостаточность.

Противомикробное средство группы фторхинолонов широкого спектра действия. Оказывает бактерицидное действие, ингибируя репликацию ДНК бактерий на уровне ДНК-гиразы, оказывает также действие на РНК и синтез белков бактерий.

Действует на грамотрицательные бактерии, находящиеся как в стадии деления (фаза роста), так и в стадии покоя. В отношении грамположительных штаммов действует только на клетки, находящиеся в процессе митотического деления. Проявляет активность в отношении внутриклеточных возбудителей.

Активен в отношении грамположительных бактерий: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus; грамотрицательных бактерий: Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Citrobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp., Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Aeromonas spp., Campylobacter spp., Legionella spp., Moraxella spp., Morganella spp., Pasteurella spp., Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa, Yersinia spp., Ureaplasma urealyticum.

К пефлоксацину умеренно чувствительны: Acinetobacter spp., Gardnerella vaginalis, Mycoplasma spp., Chlamydia spp; слабочувствительны: Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae), Enterococcus spp.

Гипогликемический препарат для приема внутрь, производное тиазолидиндионового ряда. Селективно стимулирует γ-рецепторы, активируемые пероксисомным пролифератором (PPARγ). PPARγ-рецепторы обнаруживаются в тканях, играющих важную роль в механизме действия инсулина (жировой, скелетной мышечной ткани и в печени). Активация ядерных PPARγ-рецепторов модулирует транскрипцию ряда генов, чувствительных к инсулину, участвующих в контроле концентрации глюкозы в крови и в метаболизме липидов. Снижая инсулинорезистентность, увеличивает расход инсулинозависимой глюкозы и снижает выброс глюкозы из печени. Снижает уровень ТГ, увеличивает концентрацию ЛПВП и холестерина.

В отличие от производных сульфонилмочевины, не стимулирует секрецию инсулина.

После однократной инфузии в дозе 400 мг C_max пефлоксацина составляет 4 мкг/мл и поддерживается в течение 12-15 ч. После в/в инфузии фармакокинетические параметры такие же, как после приема внутрь. AUC при обоих способах применения одинакова, что свидетельствует о полной абсорбции пефлоксацина.

После приема внутрь пефлоксацин быстро абсорбируется из ЖКТ. После однократного приема внутрь 400 мг пефлоксацина через 20 мин абсорбируется 90% дозы, при этом C_max достигается через 1-2 ч и составляет через 1.5 ч 4 мкг/мл. Биодоступность – около 100%.

Связывание с белками плазмы составляет 25-30%. V_d - 1.5-1.8 л/кг. Пефлоксацин быстро проникает в ткани, органы и жидкости организма (клапаны аорты, митральный клапан, сердечная мышца, кости, брюшная полость, перитонеальная жидкость, желчный пузырь, предстательная железа, слюна, мокрота, ткани поджелудочной железы /в т.ч. некротизированные/). Концентрация пефлоксацина в перечисленных жидкостях и тканях выше концентрации в плазме крови.

T_1/2 составляет примерно 8-10 ч, при повторном введении - 12-13 ч. Выводится преимущественно с мочой (60% в течение 72 ч). 30% выводится с желчью в неизмененном виде, частично в виде метаболитов: норфлоксацина, пефлоксацин-N-оксида и пефлоксацин-глюкуронида. Содержание неизмененного пефлоксацина в моче через 1-2 ч после приема – 25 мкг/мл, через 12-24 ч –15 мкг/мл. Неизмененный пефлоксацин и его метаболиты обнаруживаются в моче в течение 84 ч после последнего введения препарата. Коэффициент экстракции пефлоксацина при гемодиализе –23%.

Всасывание

После приема внутрь абсорбция высокая. Пиоглитазон обнаруживается в плазме крови через 30 мин. C_max в плазме крови достигается через 2 ч, после приема пищи - через 3-4 ч.

Распределение и метаболизм

V_d составляет 0.22-1.04 л/кг. Связывание с белками плазмы - 99%.

Концентрация в плазме общего пиоглитазона (пиоглитазон с активными метаболитами) достигается через 24 ч при ежедневном однократном применении. C_ss в плазме и пиоглитазона и общего пиоглитазона достигается через 7 дней.

Интенсивно метаболизируется путем гидроксилирования и окисления. Метаболиты также частично превращаются в глюкуронидные или сульфатные конъюгаты. Метаболиты М-II и M-IV (производные пиоглитазона гидроксида) и M-III (кетопроизводные пиоглитазона) проявляют фармакологическую активность. Основные изоферменты цитохрома Р450. участвующие в печеночном метаболизме - CYP2C8 и CYP3A4. Метаболизм осуществляется и с участием множества других изоферментов, включая в основном внепеченочный изофермент CYP1A1.

Выведение

Выводится преимущественно с желчью в неизмененном виде или в виде метаболитов и удаляется с калом: почками - 15-30% в виде метаболитов и их конъюгатов.

T_1/2 пиоглитазона и общего пиоглитазона составляет 3-7 ч и 16-24 ч соответственно.

Пефлоксацин противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

В экспериментальных исследованиях установлено токсическое воздействие монофторхинолонов на хрящевую ткань.

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат противопоказан к применению у детей до 18 лет (клинические исследования безопасности и эффективности применения пиоглитазона у детей не проводились).

С осторожностью применяют у пациентов с атеросклерозом сосудов головного мозга, нарушениями мозгового кровообращения, эпилепсией, судорожным синдромом неустановленной этиологии, с выраженными нарушениями функции печени.

В период лечения следует избегать ультрафиолетового излучения.

Возможно комбинированное применение пефлоксацина с бета-лактамными антибиотиками и рифампицином с целью профилактики развития резистентности бактерий к последним.

Пациенты, получающие пиоглитазон в комбинации с инсулином или пероральными гипогликемическими средствами, имеют риск развития гипогликемических состояний.

В этом случае может быть необходимо снижение дозы совместно применяемых гипогликемических препаратов.

У пациенток с инсулинорезистентностью и ановуляторным циклом в пременопаузном периоде лечение тиазолидиндионами, включая пиоглитазон, может вызвать возникновение овуляции. Следствием улучшения чувствительности этих больных к инсулину является риск возникновения беременности, если не используются адекватные средства контрацепции. При наступлении или планировании беременности следует прекратить терапию пиоглитазоном.

Применение пиоглитазона может вызвать снижение показателей гемоглобина и гематокрита. Эти изменения могут быть связаны с увеличением объема плазмы и не связаны с другими значительными гематологическими клиническими эффектами.

В доклинических исследованиях тиазолидиндионы, включая пиоглитазон, вызывали увеличение объема плазмы и развитие гипертрофии сердечной мышцы (вследствие преднагрузки). В клинических исследованиях, из которых были исключены пациенты с сердечной недостаточностью III и IV функционального класса (по классификации NYHA), не было выявлено увеличения частоты серьезных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, потенциально связанных с увеличением объема плазмы (например, хроническая сердечная недостаточность).

Рекомендуется во время терапии пиоглитазоном проводить регулярный контроль активности печеночных ферментов в крови. Содержание АЛТ необходимо определять у всех пациентов до начала терапии пиоглитазоном, каждые 2 месяца в течение первого года лечения и периодически в течение последующих лет приема препарата. Также следует проводить определение функции печени у пациентов при возникновении симптомов, подозрительных на симптомы печеночной недостаточности (тошнота, рвота, боль в животе, слабость, анорексия, темная моча). Решение о возможности дальнейшего применения пиоглитазона должно основываться на показателях лабораторных тестов. При развитии желтухи следует прекратить применение препарата.

Терапию пиоглитазоном не следует начинать у пациентов с активными заболеваниями печени, или при повышении показателей АЛТ более чем в 2.5 раза выше нормы. У пациентов с исходным незначительным повышением АЛТ (в 1-2.5 раз больше нормы) или в любое время при проведении терапии пиоглитазоном следует провести обследование с целью выявления причин повышения активности печеночных ферментов. Начало или продолжение терапии пиоглитазоном у пациентов с незначительным повышением активности печеночных ферментов может проводиться с осторожностью, при этом необходимо более часто проверять активность печеночных трансаминаз. Если произошло повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ > 2.5 раз выше нормы), следует проводить определение активности печеночных ферментов более часто до тех пор, пока показатели не снизятся до нормальных и исходных до терапии. Если уровень АЛТ более чем в 3 раза выше нормальных показателей, следует выполнить определение лабораторных тестов как можно скорее. Если показатели АЛТ остаются более чем в 3 раза выше нормальных или если у пациента возникла желтуха, следует прекратить применение пиоглитазона.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет данных о влиянии пиоглитазона на способность к управлению автотранспортом и другими механизмами.

При одновременном применении пефлоксацина и аминогликозидов отмечается синергизм в отношении синегнойной палочки; с непрямыми антикоагулянтами - возможно усиление их действия.

Абсорбция пефлоксацина замедляется при одновременном приеме с антацидами, содержащими алюминия гидроксид и магния гидроксид.

Одновременный прием пефлоксацина и циметидина приводит к снижению общего клиренса и увеличению T_1/2 пефлоксацина.

Пефлоксацин угнетает микросомальное окисление в клетках печени, воздействуя на ферменты системы цитохрома Р450. Поэтому пефлоксацин замедляет метаболизм теофиллина в печени, что приводит к повышению концентрации теофиллина в плазме.

Пефлоксацин нельзя смешивать с растворами, содержащими ионы хлора, во избежание выпадения осадка.

Фармакокинетических исследований по совместному применению пиоглитазона и пероральных контрацептивов не проводилось.

Применение других тиазолидиндионов совместно с пероральнымим контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол или норэтиндрон, сопровождалось снижением на 30% концентрации обоих гормонов в плазме, что может приводить к значительному снижению контрацептивного эффекта.

Поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении пиоглитазона и пероральных контрацептивов.

Не отмечается изменений фармакокинетики при одновременном приеме с глипизидом, дигоксином, варфарином, метформином.

В исследованиях in vitro обнаружено, что кетоконазол значительно подавляет метаболизм пиоглитазона. Следует проводить более тщательный контроль уровня глюкозы крови у пациентов, получающих одновременно пиоглитазон и кетоконазол.

В случае передозировки следует проводить соответствующие мероприятия, основываясь на клинической картине и показателях лабораторных тестов.