Арбидол Максимум и Эпклюза

• профилактика и лечение у взрослых и детей с 12 лет: грипп А и В, ОРВИ (в т.ч. осложненных бронхитом, пневмонией), тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС);
• комплексная терапия острых кишечных инфекций ротавирусной этиологии у детей старше 12 лет;
• комплексная терапия хронического бронхита, пневмонии и рецидивирующей герпетической инфекции;
• профилактика послеоперационных инфекционных осложнений.

Лечение хронического гепатита С у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет и старше или с массой тела не менее 30 кг с инфекцией ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

Препарат принимают внутрь, до приема пищи.

Разовая доза у взрослых и детей старше 12 лет – 200 мг (1 капс.).

Для неспецифической профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ

Неспецифическая профилактика гриппа и других ОРВИ:

• для неспецифической профилактики в период эпидемии гриппа и других ОРВИ - 200 мг (1 капс.) 2 раза в неделю в течение 3 недель.
• при непосредственном контакте с больными гриппом и другими ОРВИ - 200 мг (1 капс.) 1 раз/сут в течение 10-14 дней.

Лечение гриппа и других ОРВИ:

• при неосложненном течении - 200 мг (1 капс.) 4 раза/сут (каждые 6 ч) в течение 5 суток.
• при развитии осложнений (бронхит, пневмония) - 200 мг (1 капс.) 4 раза/сут (каждые 6 ч) в течение 5 суток, затем разовую дозу 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Комплексная терапия острых кишечных инфекций ротавирусной этиологии у детей старше 12 лет

Назначают по 200 мг (1 капс.) 4 раза/сут (каждые 6 ч) в течение 5 суток.

Для неспецифической профилактики и лечения тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС)

Для неспецифической профилактики ТОРС (при контакте с больным) - 200 мг (1 капс.) 1 раз/сут в течение 12-14 дней.

Для лечения ТОРС: - 200 мг (1 капс.) 2 раза/сут в течение 8-10 суток.

В комплексной терапии хронического бронхита, пневмонии и герпетической инфекции

Назначают по 200 мг (1 капс.) 4 раза/сут (каждые 6 ч) в течение 5-7 суток, затем разовую дозу 2 раза в неделю в течение 4 недель.

Профилактика послеоперационных осложнений

Назначают по 200 мг (1 капс.) за 2 суток до операции, затем на 2 и 5 сутки после операции.

Для приема внутрь.

Лечение данной комбинацией должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита С.

Фиксированную комбинацию, соответствующую разовой дозе, принимают 1 раз/сут.

• повышенная чувствительность к препарату;
• детский возраст до 12 лет.

Повышенная чувствительность к софосбувиру и/или велпатасвиру; беременность; детский возраст до 12 лет или масса тела менее 30 кг; пациенты, получающие сильные индукторы Р-гликопротеина или изоферментов CYP450 (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный).

С осторожностью

Почечная недостаточность тяжелой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1.73 м²) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа.

Совместное применение с дигоксином; дабигатрана этексилатом;
с препаратом, содержащим
элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира дизопроксила фумаратом и усиленным ингибитором протеазы ВИЧ.

Не рекомендуется совместное применение с лекарственными препаратами, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или изоферментов CYP450 (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин); ингибиторами протоновой помпы (например, омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол, эзомепразол).

Следует избегать совместного применения с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир; с амиодароном.

Редко: аллергические реакции.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота не известна - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: при применении софосбувира наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, AV или синоатриальная блокада).

Общие реакции: очень часто - утомляемость.

Противовирусный препарат. Специфически подавляет in vitro вирусы гриппа А и В (Influenza virus А, В), включая высокопатогенные подтипы A(H1N1)pdm09 и A(H5N1), а также другие вирусы - возбудители ОРВИ (коронавирус (Coronavirus), ассоциированный с тяжелым острым респираторным синдромом (ТОРС), риновирус (Rhinovirus), аденовирус (Adenovirus), респираторно-синцитиальный вирус (Pneumovirus) и вирус парагриппа (Paramyxovirus)). По механизму противовирусного действия относится к ингибиторам слияния (фузии), взаимодействует с гемагглютинином вируса и препятствует слиянию липидной оболочки вируса и клеточных мембран. Оказывает умеренное иммуномодулирующее действие, повышает устойчивость организма к вирусным инфекциям. Обладает интерферон-индуцирующей активностью - в исследовании на мышах индукция интерферонов отмечалась уже через 16 ч, а высокие титры интерферонов сохранялись в крови до 48 ч после введения. Стимулирует клеточные и гуморальные реакции иммунитета: повышает число лимфоцитов в крови, в особенности Т-клеток (CD3), повышает число Т-хелперов (CD4), не влияя на уровень Т-супрессоров (CD8), нормализует иммунорегуляторный индекс, стимулирует фагоцитарную функцию макрофагов и повышает число естественных киллеров (NK-клеток).

Терапевтическая эффективность при вирусных инфекциях проявляется в уменьшении продолжительности и тяжести течения болезни и ее основных симптомов, а также в снижении частоты развития осложнений, связанных с вирусной инфекцией, и обострений хронических бактериальных заболеваний.

Относится к малотоксичным препаратам (LD₅₀ >4 г/кг). Не оказывает какого-либо отрицательного воздействия на организм человека при пероральном применении в рекомендуемых дозах.

Комбинированное противовирусное средство.

Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК полимеразы вируса гепатита С (ВГС) NS5B, необходимой для репликации вируса. Софосбувир - это нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК вируса гепатита С с помощью полимеразы NS5B и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором человеческой ДНК и РНК полимераз, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Велпатасвир является ингибитором ВГС, который воздействует на неструктурный NS5A протеин ВГС, необходимый и для репликации РНК, и формирования вирионов ВГС. Выборочные исследования резистентности и перекрестной резистентности in vitro показывают, что механизм действия велпатасвира — это воздействие на NS5A.

Всасывание и распределение

Быстро абсорбируется и распределяется по органам и тканям. C_max в плазме крови при приеме в дозе 50 мг достигается через 1.2 ч, в дозе 100 мг - через 1.5 ч.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени.

Т_1/2 равен 17-21 ч. Около 40% выводится в неизмененном виде, в основном с желчью (38.9%) и в незначительном количестве почками (0.12%). В течение первых суток выводится 90% введенной дозы.

Фармакокинетические свойства софосбувира, основного циркулирующего неактивного метаболита софосбувира (GS-331007) и велпатасвира оценивались у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хроническим гепатитом С. После приема внутрь данной комбинации софосбувир быстро всасывается, среднее значение С_max в плазме крови наблюдалось через 1 ч после приема дозы. Среднее значение С_max неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови наблюдалось через 3 ч после приема дозы. Среднее значение С_max велпатасвира достигалась через 3 ч после приема комбинации.

По результатам популяционных фармакокинетических исследований у пациентов, инфицированных ВГС, в равновесном состоянии значения AUC_0-24 софосбувира (n=982), неактивного метаболита (GS331007) (n=1428) и велпатасвира (n=1425) составили 1260, 13970 и 2970 нг×ч/мл соответственно. Значения С_max софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира в равновесном состоянии составили 566, 868 и 259 нг/мл соответственно. AUC_0-24 и С_max софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) совпадали у здоровых взрослых и у пациентов с инфекцией ВГС. Относительно здоровых субъектов (n=331) показатели AUC_0-24 и С_max велпатасвира были, соответственно, на 37% и 41% ниже у пациентов, инфицированных ВГС.

Связывание софосбувира с белками плазмы крови человека составляет 61-65%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание неактивного метаболита (GS-331007) с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократного приема дозы 400 мг [¹⁴С]-софосбувира у здоровых добровольцев, коэффициент соотношения [¹⁴С]- радиоактивности крови и плазмы составил приблизительно 0.7.

Связывание велпатасвира с белками плазмы крови человека составляет >99.5%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 0,09 мкг/мл до 1.8 мкг/мл. После однократного приема дозы 100 мг [¹⁴С]-велпатасвира у здоровых добровольцев коэффициент соотношения [¹⁴С]-радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0.52 до 0.67.

Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином А человека или карбоксилэстеразой 1, и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного метаболита (GS-331007). который не поддается эффективному рефосфорилированию, не обладает действием против ВГС in vitro. Софосбувир и неактивный метаболит (GS- 331007) не являются субстратами или ингибиторами UGT1A1 или изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После однократной дозы 400 мг [¹⁴С]-софосбувира внутрь, доля неактивного метаболита (GS331007) составляет приблизительно >90% от общей системной экспозиции.
Велпатасвир является субстратом изоферментов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным оборотом. При однократной дозе в 100 мг [¹⁴С]-велпатасвира, большая часть (>98%) радиоактивности в плазме крови приходилось на исходную субстанцию препарата. Моногидроксилированный и дезметилированный велпатасвир - метаболиты, идентифицированные в плазме крови человека. Неизменный велпатасвир является основной субстанцией, присутствующей в кале.

После однократного приема внутрь [¹⁴С]-софосбувира в дозе 400 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [¹⁴С] составила более 92%, из которой приблизительно 80%, 14% и 2.5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом, соответственно. Большую часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, составлял неактивный метаболит (GS-331007) (78%) и лишь 3.5% выводилось в неизмененном виде. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007). Средний терминальный T_1/2 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) после приема препарата, содержащего данную комбинацию, составил 0.5 и 25 ч соответственно.
После однократного приема внутрь [¹⁴С]-велпатасвира в дозе 100 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [¹⁴С] составила 95%, из которой приблизительно 94 и 0.4% выводилось с калом и мочой соответственно. Неизмененный велпатасвир являлся основной субстанцией, присутствовавшей в кале, из расчета по среднему значению 77% от принятой дозы, с дальнейшим образованием моногидроксилированного велпатасвира (5,9%) и дезметилированного велпатасвира (3.0%). Эти данные указывают на то, что экскреция исходной субстанции препарата с желчью являлась основным путем выведения велпатасвира. Медианный терминальный T_1/2 велпатасвира после приема данной комбинации приблизительно составил 15 ч.

В исследованиях на животных не было выявлено вредных воздействий на течение беременности, развитие эмбриона и плода, родовую деятельность и постнатальное развитие.

Применение препарата Арбидол Максимум в I триместре беременности противопоказано.

Во II и III триместрах беременности Арбидол Максимум можно применять только для лечения и профилактики гриппа и в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Соотношение польза/риск определяется лечащим врачом.

Неизвестно, выделяется ли Арбидол Максимум с грудным молоком у женщин в период лактации. При необходимости применения препарата Арбидол Максимум следует прекратить грудное вскармливание.

Противопоказано применение при беременности.

Неизвестно, выделяются ли софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир с грудным молоком у человека. Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных свидетельствуют о выделении велпатасвира и метаболитов софосбувира с грудным молоком. Данную комбинацию не следует применять в период грудного вскармливания, т.к. нельзя исключить риск для новорожденного/младенца.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 12 лет или с массой тела менее 30 кг.

Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проявляет центральной нейротропной активности и может применяться в медицинской практике у лиц различных профессии, требующих повышенного внимания и координации движений (в т.ч. водители транспорта, операторы).

Одновременное применение с амиодароном представляет угрозу для жизни, поэтому амиодарон следует применять у пациентов, которые получают препарат, содержащий данную комбинацию, только в случае если другие альтернативные виды лечения аритмии невозможны.

В случае если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов, которые начинают прием данной комбинации. Пациенты, которые находятся в группе высокого риска возникновения брадиаритмии, должны находиться под непрерывным мониторингом в течение 48 ч в надлежащих клинических условиях.

Ввиду продолжительного T_1/2 амиодарона, соответствующий мониторинг также требуется пациентам, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием данной комбинации.

Всех пациентов, принимающих данную комбинацию в сочетании с амиодароном, независимо от приема других препаратов, понижающих ЧСС, следует также предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца (в частности, AV- или синоатриальная блокада) и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.

Следует учитывать потенциальный риск и пользу, связанные с одновременным приемом данной комбинации и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или с приемом тенофовира дизопроксил фумарата, который назначается совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с повышенным риском нарушения функции почек.

У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита С. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости менять лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале противовирусной терапии гепатита С препаратами прямого действия.

Во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях повторной активации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых привели к фатальным исходам. Скрининг на выявление ВГВ необходимо проводить для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующие ко-инфекции ВГС/ВГВ, имеют риск повторной активации ВГВ, поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение данной комбинации не влияет или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

При назначении с другими лекарственными средствами отрицательных эффектов отмечено не было.

При приеме препаратов, содержащих данную комбинацию в фиксированных дозах возможны любые случаи взаимодействия, обусловленные указанными активными веществами по отдельности.

Велпатасвир является ингибитором переносчика Р-гликопротеина и BCRP, транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) 1В1 и ОАТР1ВЗ. Одновременное применение данной комбинации с лекарственными препаратами, представляющими собой субстраты указанных транспортеров, может увеличить экспозицию таких лекарственных препаратов. Чувствительными субстратами Р-гликопротеина является дигоксин, BCRP - розувастатин и ОАТР - правастатин.

Ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчика активных веществ Р-гликопротеина и BCRP. Велпатасвир также является субстратом транспортера препаратов ОАТР1В. В исследовании in vitro наблюдали замедленный метаболизм, опосредованный CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина или сильными индукторами CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, способны снизить концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта софосбувира/велпатасвира. Применение таких лекарственных препаратов с данной фиксированной комбинацией противопоказано.

Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или умеренными индукторами изоферментов системы цитохрома Р450 (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), могут вызывать снижение концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического эффекта комбинированного препарата. Совместное применение с такими лекарственными препаратами не рекомендуется.

Совместное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими Р-гликопротеин или BCRP может повысить концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови.

Лекарственные препараты, ингибирующие ОАТР, изоферменты CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут повышать концентрацию велпатасвира в плазме крови.

У пациентов, получающих антагонисты витамина К, при совместном применении с данной комбинацией может изменяться функция печени; рекомендуется тщательный мониторинг значений МНО.