Пивелтра и Урсолив

• лечение ВИЧ-1 инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

• первичный билиарный цирроз при отсутствии признаков декомпенсации (симптоматическая терапия);
• растворение мелких и средних холестериновых камней при функционирующем желчном пузыре;
• билиарный рефлюкс-гастрит;
• хронические гепатиты различного генеза;
• первичный склерозирующий холангит;
• кистозный фиброз (муковисцидоз);
• неалкогольный стеатогепатит;
• алкогольная болезнь печени;
• дискинезия желчевыводящих путей.

Лечение должен назначать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции. Препарат должен назначаться в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Препарат Пивелтра принимают внутрь, 1 раз/сут, независимо от приема пищи.

Взрослые

Взрослые ВИЧ-1 инфицированные пациенты, не получавшие ранее антиретровирусную терапию, и взрослые ВИЧ-1 инфицированные пациенты, получавшие ранее антиретровирусную терапию без известных мутаций резистентности к доравирину: 1 таб. (100 мг) 1 раз/сут в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Коррекция дозы

Если препарат Пивелтра назначается одновременно с рифабутином: по 1 таб. (100 мг) препарата Пивелтра следует принимать 2 раза/сут (приблизительно через 12 ч) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Совместное применение препарата Пивелтра с другими умеренными индукторами (такими как, дабрафениб, лезинурад, бозентан, тиоридазин, нафциллин, модафинил, телотристат этил) не было изучено. В случае если совместного применения нельзя избежать, следует принимать 1 таб. препарата Пивелтра в течение 12 ч после приема начальной дозы препарата Пивелтра (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Пропуск дозы

При пропуске приема препарата Пивелтра в течение менее 12 ч с момента обычного времени приема, пациенту следует как можно скорее принять препарат Пивелтра и принять следующую дозу препарата Пивелтра в обычное запланированное время. При пропуске приема препарата Пивелтра в течение более 12 ч с момента обычного времени приема, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, вместо этого пациент должен принять следующую дозу в запланированное время. Не следует принимать две дозы одновременно.

Особые группы пациентов

Коррекция дозы препарата Пивелтра у пациентов пожилого возраста не требуется.

Коррекция дозы препарата Пивелтра у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности не требуется. Лечение препаратом Пивелтра у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и у пациентов, находящихся на диализе, не изучалось (см. раздел «Фармакологическое действие").

Коррекция дозы препарата Пивелтра у пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по Чайлд-Пью) степенью нарушения функции печени не требуется. Лечение препаратом Пивелтра у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью) не изучалось (см. раздел "Фармакологическое действие"). Неизвестно, увеличивается ли экспозиция доравирина у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности, поэтому рекомендации по коррекции дозы отсутствуют.

Безопасность и эффективность препарата Пивелтра не изучалась у пациентов младше 18 лет. Данные по применению отсутствуют.

Внутрь. При затрудненном глотании капсулу можно раскрыть и принимать ее содержимое, запивая достаточным количеством жидкости.

При растворении холестериновых желчных камней капсулы принимают вечером, перед сном, запивая достаточным количеством жидкости.

Доза составляет приблизительно 10 мг/кг массы тела ежедневно, что соответствует:

2 капсулам у больных с массой тела до 60 кг;

3 капсулам - у больных с массой тела до 80 кг;

4 капсулам - у больных с массой тела до 100 кг;

5 капсулам - у больных с массой тела свыше 100 кг.

Длительность лечения - 6-12 мес.

Для профилактики повторного образования камней рекомендуется прием в течение еще нескольких месяцев после растворения камней.

При симптоматическом лечении первичного билиарного цирроза суточная доза зависит от массы тела и составляет от 2 до 6 капсул (от 10 до 15 мг урсодезоксихолевой кислоты на 1 кг массы тела).

Препарат принимают с пищей, запивая достаточным количеством жидкости.

Рекомендуется следующий режим применения:

Для лечения билиарного рефлюкс-гастрита назначают по 1 капсуле 1 раз/сут перед сном. Курс лечения - от 10-14 дней до 6 месяцев, при необходимости - до 2 лет.

При хронических гепатитах различного генеза (токсические, лекарственные и другие), неалкогольной жировой болезни печени, в т.ч. неалкогольном стеатогепатите, алкогольной болезни печени средняя суточная доза составляет 10-15 мг/кг в 2-3 приема. Длительность терапии - 6-12 месяцев и более.

При первичном склерозирующем холангите, кистозном фиброзе (муковисцидозе) средняя суточная доза - 12-15 мг/кг; при необходимости средняя суточная доза может быть увеличена до 20-30 мг/кг в 2-3 приема. Длительность терапии - от 6 месяцев до нескольких лет.

При дискинезии желчевыводящих путей по гипокинетическому типу средняя суточная доза составляет 10 мг/кг в 2 приема в течение от 2 недель до 2 месяцев. При необходимости курс лечения рекомендуется повторить.

• повышенная чувствительность к доравирину или к какому-либо из компонентов лекарственного препарата;
• совместное применение с лекарственными препаратами, являющимися сильными индукторами цитохрома Р450 (CYP) 3A4 (из-за значительного снижения концентрации доравирина в плазме крови):
  • карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;
  • рифампин, рифапентин;
  • лекарственные растительные препараты зверобоя (Hypericum perforatum);
  • митотан;
  • энзалутамид;
  • лумакафтор.
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат Пивелтра содержит лактозы моногидрат);
• возраст до 18 лет (отсутствие данных об эффективности и безопасности);
• беременность (см. раздел "Беременность и лактация");
• период грудного вскармливания (см. раздел "Беременность и лактация");
• пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности и пациенты, находящиеся на гемодиализе (отсутствие данных об эффективности и безопасности);
• пациенты с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) (отсутствие данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью

Следует с осторожностью применять препарат одновременно со следующими лекарственными препаратами: дабрафениб, лезинурад, бозентан, тиоридазин, нафциллин, модафинил, телотристат этил (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Особые указания").

• размер холестериновых камней в желчном пузыре более 20 мм;
• наличие рентгеноконтрастных (с высоким содержанием кальция) камней желчного пузыря и общего желчного протока;
• атрофия желчного пузыря при желчнокаменной болезни, нефункционирующий желчный пузырь;
• обструкция желчевыводящих путей;
• острые воспалительные заболевания желчного пузыря, желчных протоков и кишечника;
• цирроз печени в стадии декомпенсации;
• выраженная печеночная недостаточность;
• выраженная почечная недостаточность;
• панкреатит (активная фаза);
• беременность;
• период лактации;
• взрослые и дети с массой тела до 34 кг (для данной лекарственной формы);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Наиболее частыми зарегистрированными нежелательными реакциями, которые были оценены, как возможно или вероятно связанные с приемом доравирина, были тошнота (6%) и головная боль (5%).

Нежелательные реакции с предполагаемой (по крайней мере, возможной) взаимосвязью с лечением перечислены ниже в зависимости от класса систем органов и частоты. В рамках каждой частотной группы нежелательные явления представлены в порядке убывания тяжести. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) или редко (от 1/10 000 до <1/1000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - пустулезная сыпь.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - гипомагниемия, гипофосфатемия.

Нарушения психики: часто - необычные сновидения, бессонница, кошмары, депрессия¹; нечасто - тревожность², раздражительность, агрессия, галлюцинации, расстройство адаптации, спутанное сознание, изменение настроения, сомнамбулизм, мысли о суициде.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, сонливость; нечасто - нарушение внимания, нарушение памяти, гипертонус, парестезия, низкое качество сна.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, тонзиллярная гипертрофия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, боль в животе³, рвота; нечасто - запор, метеоризм, дискомфорт в животе⁴, вздутие живота, диспепсия, кашицеобразный стул⁵, нарушение перистальтики ЖКТ⁶, болезненный позыв на испражнение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь⁷; нечасто - зуд, аллергический дерматит, розацеа.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - скелетно-мышечная боль, миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - острое повреждение почек, нарушение функции почек, камни в почках, мочекаменная болезнь.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - усталость; нечасто - астения, боль в груди, недомогание, озноб, боль, жажда.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности АЛТ, повышение активности липазы, повышение активности АСТ, повышение активности амилазы, снижение концентрации гемоглобина, повышение активности КФК в крови.

¹ Депрессия включает: депрессию, депрессивное настроение, большой депрессивный эпизод, стойкое депрессивное расстройство.

² Тревожность включает: тревожность и генерализованное тревожное расстройство.

³ Боль в животе включает: боль в животе и боль в верхней части живота.

⁴ Дискомфорт в животе включает: дискомфорт в животе и дискомфорт в области эпигастрия.

⁵ Кашицеобразный стул включает: кашицеобразный стул и атипичный стул.

⁶ Нарушение перистальтики ЖКТ включает: нарушение перистальтики ЖКТ и усиление перистальтики кишечника.

⁷ Сыпь включает: сыпь, макулезную сыпь, эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, макуло-папулезную сыпь, папулезную сыпь и крапивницу.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боль в эпигастральной области и правом подреберье, запор, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз; редко - диарея (может быть дозозависимой), кальцинирование желчных камней. При лечении первичного билиарного цирроза может наблюдаться преходящая декомпенсация цирроза печени, которая исчезает после отмены препарата.

Прочие: головная боль, недомогание, миалгии, головокружение, аллергические реакции (кожный зуд, крапивница, ангионевротический отек), обострение ранее имевшегося псориаза, алопеция.

Препарат Пивелтра представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1).

Механизм действия

Доравирин представляет собой пиридиноновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ингибирует репликацию ВИЧ-1 за счет неконкурентного ингибирования обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1. Доравирин не ингибирует клеточные ДНК-полимеразы человека α, β и митохондриальную ДНК-полимеразу γ.

Противовирусная активность в клеточной культуре

Доравирин демонстрировал значение ЕС₅₀ 12.0 ±4.4 нмоль/л против лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа при тестировании в присутствии 100% сыворотки здорового человека с использованием репортерных клеток MT4-GFP. Доравирин продемонстрировал противовирусную активность против широкой группы первичных изолятов ВИЧ-1 (А, А1, АЕ, AG, В, BF, С, D, G, Н) со значениями EC₅₀ от 1.2 нмоль/л до 10.0 нмоль/л.

Противовирусная активность в комбинации с другими лекарственными препаратами против ВИЧ

Противовирусная активность доравирина не была антагонистической при совместном применении с ННИОТ делавирдином, эфавирензом, этравирином, невирапином или рилпивирином; нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) абакавиром, диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовира дизопроксилом, залцитабином или зидовудином; ингибиторами протеазы дарунавиром или индинавиром; ингибитором слияния энфувиртидом; антагонистом корецептора CCR5 маравироком; или ингибитором переноса цепи интегразой ралтегравиром.

Резистентность

В клеточной культуре

Резистентные к доравирину штаммы были отобраны в клеточной культуре, начиная с ВИЧ-1 дикого типа различного происхождения и подтипов, а также резистентного к ННИОТ ВИЧ-1. Наблюдавшиеся возникшие аминокислотные замены в обратной транскриптазе (ОТ) включали: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227V, Н221Y, M230I, L234I, P236L, Y318F. В исследованиях in vitro не были выявлены наиболее часто встречающиеся ННИОТ резистентные мутации (K103N, Y181C). Мутация V106А (порядок кратности резистентности около 19) появилась в качестве начальной замены в подтипе вируса В, V106A или М - в подтипах А и С. Впоследствии мутации F227 (L/C/V) или L234I возникли в дополнение к замене V106 (двойные мутации, приводящие к кратности резистентности >100).

В клинических исследованиях

В группах лечения доравирином, в исследованиях у ранее не получавших лечения пациентов DRIVE-FORWARD и DRIVE-AHEAD (n=747), возникшие в связи с приемом доравирина мутации резистентности наблюдались у 7 из 23 пациентов в подмножестве анализа резистентности (пациенты с уровнем РНК ВИЧ-1 более 400 копий на мл при вирусологической неэффективности или при досрочном прекращении участия в исследовании с данными о резистентности). В группе лечения дарунавир + ритонавир (DRV+ r) исследования DRIVE-FORWARD (n=383) у 11 пациентов в подмножестве анализа резистентности не наблюдалось возникших в связи с приемом дарунавира мутаций резистентности. В группе лечения эфавирензом/эмтрицитабином/тенофовира дизопроксилом (EFV/FTC/TDF) исследования DRIVE-AHEAD (n=364) возникшие в связи с приемом эфавиренза мутации резистентности наблюдались у 12 из 24 пациентов в подмножестве анализа резистентности.

Возникшие в связи с приемом доравирина мутации резистентности в ОТ включали одну или несколько из следующих: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, Р225Н, F227C, F227C/R и Y318Y/F.

Перекрестная резистентность

Лабораторные штаммы ВИЧ-1, несущие частые связанные с ННИОТ мутации замены K103N, Y181C или K103N/Y181С в ОТ, характеризуются снижением чувствительности к доравирину менее чем в 3 раза по сравнению с вирусом дикого типа при оценке в присутствии 100% сыворотки здорового человека. Доравирин был способен ингибировать следующие связанные с ННИОТ замены: мутации K103N, Y181C, G190A и Е138К в клинически значимых концентрациях.

Перечень из 96 различных клинических изолятов, содержащих связанные с ННИОТ мутации, был изучен в отношении чувствительности к доравирину в присутствии 10% фетальной бычьей сыворотки. Клинические изоляты, содержащие замену Y188L или замены V106 в комбинации с A98G, H221Y, Р225Н, F227C или Y318F, характеризовались снижением чувствительности к доравирину более чем в 100 раз.

Другие установленные ННИОТ замены характеризовались 5-10-кратным снижением чувствительности (G190S (5.7), K103N/P225H (7.9), V1081/Y181C, Y181V (5.1)). Клиническая значимость снижения чувствительности в 5-10 раз неизвестна.

Возникшие после начала лечения мутации, связанные с резистентностью к доравирину, могут обусловливать перекрестную резистентность к эфавирензу, рилпивирину, невирапину и этравирину. В базовых исследованиях из 7 пациентов, у которых развилась высокая степень резистентности к доравирину, у 6 пациентов была фенотипическая резистентность к эфавирензу и невирапину, у 3 пациентов - к рилпивирину, и у 2 пациентов была частичная резистентность к этравирину.

Оказывает гепатопротекторное, желчегонное, холелитолитическое, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое и некоторое иммуномодулирующее действие.

В исследованиях in vitro показано, что урсодезоксихолевая кислота (УДХК) оказывает прямое протекторное действие на клетки печени и уменьшает гепатотоксичность гидрофобных солей желчных кислот.

Основные эффекты УДХК на обмен холестерина включают: снижение секреции холестерина, уменьшение его кишечной абсорбции и стимуляцию выхода холестерина из холестериновых камней в желчь. УДХК, тормозя ГМК-КоА-редуктазу, оказывает также умеренный подавляющий эффект на синтез холестерина в печени, повышает растворимость холестерина в желчевыводящей системе. Вызывает частичное или полное растворение холестериновых желчных камней при энтеральном применении, уменьшает насыщенность желчи холестерином. Стимулирует образование и выделение желчи, ускоряет выведение токсичных желчных кислот через кишечник.

При пероральном приеме доля УДХК в общем пуле желчных кислот значительно возрастает. УДХК конкурирует с другими желчными кислотами в процессе абсорбции в тонкой кишке, а также при проникновении через мембрану гепатоцита, что приводит к уменьшению всасывания токсичных желчных кислот в кишечнике и поступления их в печень, предотвращая их цитопатогенное действие. Уменьшает литогенность желчи, увеличивает в ней концентрацию желчных кислот, вызывает усиление желудочной и панкреатической секреции, усиливает активность липазы, оказывает гипогликемическое действие.

Оказывает влияние на иммунологические реакции, уменьшая патологическую экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости HLA І на гепатоцитах и HLA II на холангиоцитах, подавляет продукцию интерлейкина-2, уменьшает количество эозинофилов.

Влияние пищи при пероральном приеме

Прием доравирина в таблетках в дозе 100 мг одновременно с пищей с высоким содержанием жиров здоровыми добровольцами приводил к увеличению AUC и С₂₄ доравирина на 16% и 36% соответственно, при незначительном влиянии на C_max.

Фармакокинетика доравирина изучалась у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Фармакокинетика доравирина является сходной у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Равновесное состояние обычно достигалось ко второму дню при приеме 1 раз/сут, с коэффициентом накопления от 1.2 до 1.4 для AUC_0-24, C_max и С₂₄. Фармакокинетические показатели доравирина в равновесном состоянии после приема в дозе 100 мг 1 раз/сут ВИЧ-1-инфицированными пациентами на основании популяционно-фармакокинетического анализа приведены ниже.

GM: геометрическое среднее значение; %CV: геометрический коэффициент вариации.

Всасывание

При пероральном приеме C_max в плазме крови достигаются через 2 ч после приема. Абсолютная биодоступность доравирина при оценке составила примерно 64% для таблетки 100 мг.

Распределение

На основании в/в введения микродозы V_d доравирина составляет 60.5 л. Доравирин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 76%.

Метаболизм

На основании данных in vitro доравирин преимущественно метаболизируется посредством изоферментов CYP3A.

Выведение

Конечный Т_1/2 доравирина составляет около 15 ч. Доравирин в основном элиминируется посредством окислительного метаболизма, опосредованного изоферментом CYP3A. Выведение неизмененного препарата с желчью может внести вклад в выведение доравирина, но не ожидается, что этот путь выведения будет значительным. Выведение неизмененного препарата с мочой незначительно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек. Выведение доравирина почками незначительно. В исследовании при сравнении у 8 пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек и 8 пациентов без нарушения функции почек, экспозиция однократной дозы доравирина была на 43% выше у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек. В популяционно-фармакокинетическом анализе, включавшем пациентов с КК до 17 мл/мин, почечная функция не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику доравирина. Коррекция дозы у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой степенью нарушения функции почек не требуется. Доравирин не изучался у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности или у пациентов, находящихся на диализе (см. раздел "Режим дозирования").

Нарушение функции печени. Доравирин в основном метаболизируется и выводится печенью. Не отмечено клинически значимых различий в фармакокинетике доравирина в исследовании при сравнении у 8 пациентов с умеренной степенью нарушения функции печени (класс В по Чайлд-Пью в основном за счет увеличения выраженности энцефалопатии и асцита) и 8 пациентов без нарушения функции печени. Коррекция дозы у пациентов с легкой или умеренной степенью нарушения функции печени не требуется. Доравирин не изучался у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью) (см. раздел "Режим дозирования").

Пациенты пожилого возраста. В исследовании 1 фазы или в популяционно-фармакокинетическом анализе не было выявлено клинически значимых различий фармакокинетики доравирина у пациентов в возрасте старше 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет.

Пол. Клинически значимых различий фармакокинетики доравирина между мужчинами и женщинами выявлено не было.

Пациенты детского возраста. Фармакокинетика и рекомендации по режиму дозирования препарата Пивелтра у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены (см. раздел "Фармакологическое действие").

Раса. На основании данных популяционно-фармакокинетического анализа доравирина у здоровых добровольцев и ВИЧ-1 инфицированных пациентов клинически значимых расовых различий фармакокинетики доравирина выявлено не было.

Всасывание

УДХК абсорбируется в тонкой кишке (около 90%), при этом C_max в плазме крови при приеме препарата внутрь в дозе 250 мг составляет около 3.3 мкг/мл, Т_max – около 2 ч.

Распределение

Связывание с белками плазмы неконъюгированной УДХК у здоровых людей составляет не менее 70%. Проникает через плацентарный барьер. При систематическом приеме в дозах 13-15 мг/кг/сут УДХК становится основной желчной кислотой в сыворотке и составляет от 30 до 50% от общего содержания желчных кислот в крови. Терапевтический эффект препарата зависит от концентрации УДХК в желчи.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени с превращением в тауриновый и глициновый конъюгаты, которые секретируются в желчь. Около 50-70% принятой внутрь дозы препарата выводится с желчью. Выведение с мочой не превышает 1%. Незначительное количество невсосавшейся после перорального приема УДХК поступает в толстую кишку, где подвергается расщеплению бактериями (7-дегидроксилирование); образующаяся литохолевая кислота частично всасывается из толстой кишки, сульфатируется в печени и быстро выводится в виде сульфолитохолилглицинового или сульфолитохолилтауринового конъюгата.

Беременность

Данные о применении доравирина у беременных отсутствуют или ограничены.

Регистр по применению антиретровирусных препаратов во время беременности

Для мониторинга исходов беременности у пациентов, подвергшихся воздействию антиретровирусных препаратов во время беременности, был создан "Регистр по применению антиретровирусных препаратов во время беременности". Врачам рекомендуется регистрировать пациентов в этом реестре.

Исследования доравирина у животных не указывают на прямые или косвенные нежелательные эффекты в отношении репродуктивной токсичности.

Противопоказано применение препарата Пивелтра во время беременности.

Период грудного вскармливания

Нет данных о выделении доравирина с грудным молоком. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные у животных показали выведение доравирина с грудным молоком. Из-за возможности передачи ВИЧ-1 и возможности развития серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, матерям, получающим препарат Пивелтра, прекратить грудное вскармливание.

Влияние на фертильность

Нет данных о влиянии доравирина на фертильность у человека. Исследования у животных не указывают на нежелательные эффекты доравирина на фертильность при экспозиции, превышающей экспозицию у человека при рекомендуемой клинической дозе.

Было доказано, что эффективное подавление вируса под действием антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи ВИЧ-1 половым путем, однако остаточный риск не может быть исключен. Следует принимать меры предосторожности для предотвращения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.

Замены ННИОТ и применение доравирина

Применение доравирина изучали на ограниченном числе пациентов, ранее не получавших лечения, с переданной резистентностью к ННИОТ (см. подраздел "Резистентность"). Применение доравирина не изучали у пациентов с предшествующей вирусологической неэффективностью любой другой антиретровирусной терапии. ННИОТ-ассоциированные мутации, выявленные при скрининге, являлись критериями исключения в исследованиях фаз 2b/3. Пороговая точка снижения чувствительности в результате различных ННИОТ-замен, которая связана со снижением клинической эффективности, не установлена.

Использование с индукторами изофермента CYP3A

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Пивелтра совместно с лекарственными препаратами, которые могут уменьшать экспозицию доравирина (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Синдром восстановления иммунитета

Синдром иммунной реактивации был описан у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию. Во время начальной фазы комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов с ответом со стороны иммунной системы может развиться воспалительный ответ на индолентные или остаточные оппортунистические инфекции (такие как инфекция Mycobacterium avium, цитомегаловирус, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (РСР) или туберкулез), что может потребовать дополнительной оценки и лечения.

Также сообщалось, что в условиях иммунной реактивации могут развиваться аутоиммунные нарушения (такие как, болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре), однако время их наступления переменно, и может произойти через много месяцев после начала лечения.

Лактоза

Препарат Пивелтра содержит лактозы моногидрат. Применение препарата Пивелтра противопоказано при дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Пивелтра не оказывает влияния или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует проинформировать о том, что во время лечения препаратом Пивелтра сообщалось о повышенной утомляемости, головокружении и сонливости (см. раздел "Побочное действие"). Это следует учитывать при оценке способности пациента управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Для растворения желчных камней УДХК конкременты должны быть холестериновыми (не рентгеноконтрастными), размером не более 15-20 мм. При этом желчный пузырь должен оставаться функциональным, а проходимость пузырного и общего желчного протоков должна быть сохранена.

При назначении с целью растворения желчных камней необходимо ежемесячно, а затем - каждые 3 месяца проводить биохимический анализ крови для определения активности печеночных трансаминаз, ЩФ, ГГТ, а также концентрации билирубина. При сохранении повышенных показателей УДХК следует отменить.

Для контроля эффективности лечения рекомендуется каждые 6 месяцев проводить рентгенологическое и ультразвуковое исследование желчевыводящих путей.

При обызвествлении желчных камней, нарушении сократительной способности желчного пузыря или частых приступах желчной колики лечение следует прекратить. Если в течение 6-12 месяцев после начала терапии частичного растворения конкрементов не произошло, маловероятно, что лечение будет эффективным. Обнаружение во время лечения невизуализируемого желчного пузыря является свидетельством того, что полного растворения конкрементов не произошло, и лечение следует прекратить.

После полного растворения камней, для исключения рецидивов, рекомендуется продолжать применение УДХК, в течение 3 месяцев.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

УДХК не оказывает негативного влияния на способность управлять транспортными средствами и/или другими механизмами.

Влияние других лекарственных препаратов на доравирин

Доравирин преимущественно метаболизируется изоферментом CYP3A, и лекарственные препараты, которые индуцируют или ингибируют изофермент CYP3A, влияют на клиренс доравирина (см. раздел "Фармакологическое действие"). Препарат Пивелтра противопоказан при совместном применении с лекарственными препаратами, которые являются сильными индукторами изофермента CYP3A, т.к. ожидается значительное снижение концентрации доравирина в плазме крови, что может снизить эффективность доравирина (см. разделы "Противопоказания" и "Фармакокинетика").

Совместное применение с умеренными индукторами изофермента CYP3A рифабутином и эфавирензом снижает концентрацию доравирина в плазме крови. При совместном применении с рифабутином следует принять дозу препарата Пивелтра через 12 ч после приема начальной дозы препарата Пивелтра (см. раздел "Режим дозирования").

Совместное применение препарата Пивелтра с другими умеренными индукторами изофермента CYP3A не изучалось. В случае если совместного применения препарата Пивелтра с другими умеренными индукторами изофермента CYP3A нельзя избежать, следует принять дополнительную дозу препарата Пивелтра через 12 ч после приема начальной дозы препарата Пивелтра (см. раздел "Фармакокинетика").

Совместное применение препарата Пивелтра и лекарственных препаратов ингибиторов изофермента CYP3A может привести к повышению концентрации доравирина в плазме крови.

Влияние доравирина на другие лекарственные препараты

Маловероятно, что прием препарата Пивелтра в дозе 100 мг (1 таб.) 1 раз/сут окажет клинически значимое влияние на концентрацию в плазме крови лекарственных препаратов, которые зависят от транспортных белков для абсорбции и/или выведения или которые метаболизируются посредством изоферментов CYP.

Однако совместный прием доравирина и чувствительного субстрата CYP3A мидазолама приводит к снижению экспозиции мидазолама на 18%, что свидетельствует о том, что доравирин может являться слабым индуктором CYP3А. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном приеме доравирина и препаратов, являющихся чувствительными субстратами CYP3A, которые также могут иметь узкое терапевтическое окно (например, такролимус и сиролимус).

Таблица взаимодействия

Взаимодействие между препаратом Пивелтра и совместно принимаемыми лекарственными препаратами приведено в таблице ниже (уменьшение обозначено как ↓, без изменений обозначено как ↔).

В таблице перечислены установленное и другое потенциально значимое лекарственное взаимодействие с препаратом Пивелтра, но не все возможное.

Таблица. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и рекомендации по дозированию

↑ = повышение;

↓ = снижение;

↔ = без изменений;

ДИ = доверительный интервал;

* AUC_0-∞ - для однократной дозы, AUC_0-24 - для приема 1 раз/сут;

^× Это взаимодействие было изучено только с ритонавиром.

При совместном применении антациды, содержащие алюминий, и ионообменные смолы (колестирамин), снижают абсорбцию УДХК.

При одновременном применении гиполипидемические лекарственные средства (особенно клофибрат), эстрогены, неомицин или прогестагены (пероральные контрацептивы) увеличивают насыщение желчи холестерином и могут снижать способность урсодезоксихолевой кислоты растворять холестериновые желчные камни.

При одновременном применении УДХК может увеличить абсорбцию циклоспорина.