Пивелтра и Циталопрам

• лечение ВИЧ-1 инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

Депрессии различного генеза (эндогенные и экзогенные); аффективные (депрессивные, биполярные, дистимические) расстройства; смешанные тревожно-депрессивные расстройства; тревожно-фобические расстройства (фобические, панические, обсессивно-компульсивные, генерализованные тревожные, посттравматические стрессовые расстройства); соматизированное расстройство; психосоматические заболевания с вегетативной дисфункцией (в т.ч. вегетативная дисфункция сердечно-сосудистой системы, дыхательной системы, ЖКТ, мочеполовой системы); сосудистые деменции с депрессивными симптомами; депрессивные расстройства у женщин (предменструальная дисфория, депрессия беременных, послеродовая депрессия, депрессия в пременопаузе); расстройства приема пищи (анорексия, булимия); депрессии при алкоголизме; депрессии у пожилых людей.

Лечение должен назначать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции. Препарат должен назначаться в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Препарат Пивелтра принимают внутрь, 1 раз/сут, независимо от приема пищи.

Взрослые

Взрослые ВИЧ-1 инфицированные пациенты, не получавшие ранее антиретровирусную терапию, и взрослые ВИЧ-1 инфицированные пациенты, получавшие ранее антиретровирусную терапию без известных мутаций резистентности к доравирину: 1 таб. (100 мг) 1 раз/сут в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Коррекция дозы

Если препарат Пивелтра назначается одновременно с рифабутином: по 1 таб. (100 мг) препарата Пивелтра следует принимать 2 раза/сут (приблизительно через 12 ч) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Совместное применение препарата Пивелтра с другими умеренными индукторами (такими как, дабрафениб, лезинурад, бозентан, тиоридазин, нафциллин, модафинил, телотристат этил) не было изучено. В случае если совместного применения нельзя избежать, следует принимать 1 таб. препарата Пивелтра в течение 12 ч после приема начальной дозы препарата Пивелтра (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Пропуск дозы

При пропуске приема препарата Пивелтра в течение менее 12 ч с момента обычного времени приема, пациенту следует как можно скорее принять препарат Пивелтра и принять следующую дозу препарата Пивелтра в обычное запланированное время. При пропуске приема препарата Пивелтра в течение более 12 ч с момента обычного времени приема, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, вместо этого пациент должен принять следующую дозу в запланированное время. Не следует принимать две дозы одновременно.

Особые группы пациентов

Коррекция дозы препарата Пивелтра у пациентов пожилого возраста не требуется.

Коррекция дозы препарата Пивелтра у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности не требуется. Лечение препаратом Пивелтра у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и у пациентов, находящихся на диализе, не изучалось (см. раздел «Фармакологическое действие").

Коррекция дозы препарата Пивелтра у пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по Чайлд-Пью) степенью нарушения функции печени не требуется. Лечение препаратом Пивелтра у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью) не изучалось (см. раздел "Фармакологическое действие"). Неизвестно, увеличивается ли экспозиция доравирина у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности, поэтому рекомендации по коррекции дозы отсутствуют.

Безопасность и эффективность препарата Пивелтра не изучалась у пациентов младше 18 лет. Данные по применению отсутствуют.

Циталопрам принимают внутрь один раз в сутки (не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости). Препарат можно применять в любое время суток вне зависимости от приема пищи, желательно принимать препарат в одно и то же время суток.

Депрессия

Терапию депрессии начинают с приема 20 мг циталопрама в сутки. В зависимости от индивидуальной реакции пациента и тяжести депрессии доза может быть увеличена до максимальной - 40 мг в сутки.

Паническое расстройство

При панических расстройствах в течение 1 недели рекомендуемая доза - 10 мг в сутки, затем доза повышается до 20 мг в сутки. Суточная доза, в зависимости от индивидуальной реакции больного, в дальнейшем может быть увеличена до 40 мг в сутки.

Пациенты в возрасте 65 лет старше

Рекомендуемая суточная доза для пожилых составляет 10-20 мг. В зависимости от индивидуальной реакции и тяжести депрессии доза может быть повышена максимум до 20 мг в сутки.

Нарушенная функция почек

При хронической почечной недостаточности слабой и умеренной степени выраженности коррекции режима дозирования не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) требуется осторожность в выборе дозы.

Нарушенная функция печени

У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью начальная доза составляет 10 мг в сутки в течение первых двух недель. В зависимости от реакции доза может быть увеличена до 20 мг в сутки. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью требуется крайняя осторожность в выборе дозы.

Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19

У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 начальная доза составляет 10 мг в сутки в течение двух недель. В зависимости от реакции доза может быть увеличена до 20 мг в сутки.

Продолжительность лечения

Эффект проявляется через 2-4 недели, продолжительность курса лечения определяется состоянием пациента, эффективностью и переносимостью проводимой терапии и составляет в среднем 6 месяцев.

Особенности действия препарата при его отмене

Симптоматика, которая может отмечаться при резкой отмене циталопрама, не является характерной. Это чаще всего головокружение, головная боль, парестезии, нарушение сна, астения, нервозность, тремор, тошнота и/или рвота.

В случае завершения лечения циталопрам необходимо отменять постепенно в течение нескольких недель, чтобы избежать синдрома "отмены". В большинстве случаев для этого достаточно примерно 2-х недель, но в каждом отдельном случае врач решает этот вопрос индивидуально: для некоторых пациентов может понадобиться срок 2-3 месяца или более.

• повышенная чувствительность к доравирину или к какому-либо из компонентов лекарственного препарата;
• совместное применение с лекарственными препаратами, являющимися сильными индукторами цитохрома Р450 (CYP) 3A4 (из-за значительного снижения концентрации доравирина в плазме крови):
  • карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;
  • рифампин, рифапентин;
  • лекарственные растительные препараты зверобоя (Hypericum perforatum);
  • митотан;
  • энзалутамид;
  • лумакафтор.
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат Пивелтра содержит лактозы моногидрат);
• возраст до 18 лет (отсутствие данных об эффективности и безопасности);
• беременность (см. раздел "Беременность и лактация");
• период грудного вскармливания (см. раздел "Беременность и лактация");
• пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности и пациенты, находящиеся на гемодиализе (отсутствие данных об эффективности и безопасности);
• пациенты с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) (отсутствие данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью

Следует с осторожностью применять препарат одновременно со следующими лекарственными препаратами: дабрафениб, лезинурад, бозентан, тиоридазин, нафциллин, модафинил, телотристат этил (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Особые указания").

• повышенная чувствительность к циталопраму или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав этого препарата;
• циталопрам не следует применять в сочетании с ингибиторами МАО (МАО), в том числе селегилином, моклобемидом, линезолидом (антибиотик), а также в течение 14 дней после прекращения их приема. Лечение ингибиторами МАО может быть начато не ранее, чем через 7 дней после прекращения приема циталопрама;
• циталопрам противопоказан при одновременном применении с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT на ЭКГ (в частности, с пимозидом), а так же при врожденном удлинении интервала QT;
• детский возраст до 18 лет является противопоказанием для применения циталопрама, так как эффективность и безопасность его применения в этом возрасте не установлена.

Наиболее частыми зарегистрированными нежелательными реакциями, которые были оценены, как возможно или вероятно связанные с приемом доравирина, были тошнота (6%) и головная боль (5%).

Нежелательные реакции с предполагаемой (по крайней мере, возможной) взаимосвязью с лечением перечислены ниже в зависимости от класса систем органов и частоты. В рамках каждой частотной группы нежелательные явления представлены в порядке убывания тяжести. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) или редко (от 1/10 000 до <1/1000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - пустулезная сыпь.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - гипомагниемия, гипофосфатемия.

Нарушения психики: часто - необычные сновидения, бессонница, кошмары, депрессия¹; нечасто - тревожность², раздражительность, агрессия, галлюцинации, расстройство адаптации, спутанное сознание, изменение настроения, сомнамбулизм, мысли о суициде.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, сонливость; нечасто - нарушение внимания, нарушение памяти, гипертонус, парестезия, низкое качество сна.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, тонзиллярная гипертрофия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, боль в животе³, рвота; нечасто - запор, метеоризм, дискомфорт в животе⁴, вздутие живота, диспепсия, кашицеобразный стул⁵, нарушение перистальтики ЖКТ⁶, болезненный позыв на испражнение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь⁷; нечасто - зуд, аллергический дерматит, розацеа.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - скелетно-мышечная боль, миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - острое повреждение почек, нарушение функции почек, камни в почках, мочекаменная болезнь.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - усталость; нечасто - астения, боль в груди, недомогание, озноб, боль, жажда.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности АЛТ, повышение активности липазы, повышение активности АСТ, повышение активности амилазы, снижение концентрации гемоглобина, повышение активности КФК в крови.

¹ Депрессия включает: депрессию, депрессивное настроение, большой депрессивный эпизод, стойкое депрессивное расстройство.

² Тревожность включает: тревожность и генерализованное тревожное расстройство.

³ Боль в животе включает: боль в животе и боль в верхней части живота.

⁴ Дискомфорт в животе включает: дискомфорт в животе и дискомфорт в области эпигастрия.

⁵ Кашицеобразный стул включает: кашицеобразный стул и атипичный стул.

⁶ Нарушение перистальтики ЖКТ включает: нарушение перистальтики ЖКТ и усиление перистальтики кишечника.

⁷ Сыпь включает: сыпь, макулезную сыпь, эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, макуло-папулезную сыпь, папулезную сыпь и крапивницу.

Как и в случае применения других препаратов группы СИОЗС, на фоне использования циталопрама отмечаются нежелательные побочные реакции, однако они имеют транзиторный характер и выражены слабо.

Побочные реакции на фоне использования циталопрама наблюдаются в течение первых одной-двух недель лечения и обычно существенно ослабевают по мере улучшения состояния больных.

Частота побочных реакций: очень часто - ≥10%; часто - ≥1%, но <10%; нечасто - ≥0.1%, но <1%; редко - ≥0.01%, но <0.1%; очень редко - <0.01%.

Возможно появление следующих побочных реакций.

Аллергические реакции: нечасто – повышенная чувствительность; очень редко – анафилактические реакции.

Со стороны центральной нервной системы: очень часто – сонливость, головная боль, тремор, головокружение; часто – мигрень, парестезия, расстройство сна; нечасто – экстрапирамидные расстройства, судороги; редко – серотониновый синдром (сочетание возбуждения, тремора, миоклонуса и гипертермии); частота неизвестна – психомоторное возбуждение, акатизия.

Со стороны психической сферы: очень часто – ажитация, нервозность; часто – снижение либидо, нарушение оргазма (у женщин), беспокойство, спутанность сознания, сонливость, нарушение концентрации внимания, странные сновидения, амнезия; нечасто – агрессия, деперсонализация, галлюцинации, мании, эйфория, повышение либидо; частота неизвестна – панические атаки, бруксизм, суицидальные мысли.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - сухость во рту, тошнота, запор; часто - рвота, метеоризм, диарея, боль в животе, гепатит; частота неизвестна – желудочно-кишечные кровотечения.

Со стороны сердечнососудистой системы: очень часто – ощущение сердцебиения; часто – тахикардия, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия; редко - брадикардия, снижение АД, аритмия; частота неизвестна – удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны органов кроветворения: редко – геморрагии (например, гинекологические кровотечения, кровотечения желудочно-кишечного тракта, экхимозы и другие формы).

Со стороны органов чувств: очень часто – нарушение аккомодации; часто – нарушение вкуса, нарушения зрения, нечасто – звон в ушах.

Со стороны дыхательной системы: часто – ринит, синусит; нечасто – кашель; редко – диспноэ.

Со стороны репродуктивной системы: часто - нарушение сексуальной функции, а именно нарушение эякуляции, снижение либидо, импотенция, нарушения менструального цикла; редко - галакторея.

Со стороны мочевыделительной системы: часто – болезненное мочеиспускание, полиурия.

Метаболические нарушения: часто – снижение аппетита, потеря веса, повышение аппетита; редко – недостаточная секреция антидиуретического гормона (АДГ), прибавка в весе, гипонатриемия; гипокалиемия.

Со стороны кожных покровов: очень часто – повышенная потливость, часто – кожная сыпь, зуд; нечасто – фотосенсибилизация, крапивница, алопеция, пурпура; частота неизвестна - ангионевротический отек, кровоподтеки.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто – миалгия, артралгия, увеличение риска травм и переломов.

Лабораторные показатели: часто – изменение лабораторных показателей функции печени; нечасто – повышение активности "печеночных" ферментов, изменение электрокардиограммы (удлинение интервала QT), гипонатриемия.

Прочие: редко - гипертермия, зевота, увеличение или снижение массы тела.

Препарат Пивелтра представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1).

Механизм действия

Доравирин представляет собой пиридиноновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ингибирует репликацию ВИЧ-1 за счет неконкурентного ингибирования обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1. Доравирин не ингибирует клеточные ДНК-полимеразы человека α, β и митохондриальную ДНК-полимеразу γ.

Противовирусная активность в клеточной культуре

Доравирин демонстрировал значение ЕС₅₀ 12.0 ±4.4 нмоль/л против лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа при тестировании в присутствии 100% сыворотки здорового человека с использованием репортерных клеток MT4-GFP. Доравирин продемонстрировал противовирусную активность против широкой группы первичных изолятов ВИЧ-1 (А, А1, АЕ, AG, В, BF, С, D, G, Н) со значениями EC₅₀ от 1.2 нмоль/л до 10.0 нмоль/л.

Противовирусная активность в комбинации с другими лекарственными препаратами против ВИЧ

Противовирусная активность доравирина не была антагонистической при совместном применении с ННИОТ делавирдином, эфавирензом, этравирином, невирапином или рилпивирином; нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) абакавиром, диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовира дизопроксилом, залцитабином или зидовудином; ингибиторами протеазы дарунавиром или индинавиром; ингибитором слияния энфувиртидом; антагонистом корецептора CCR5 маравироком; или ингибитором переноса цепи интегразой ралтегравиром.

Резистентность

В клеточной культуре

Резистентные к доравирину штаммы были отобраны в клеточной культуре, начиная с ВИЧ-1 дикого типа различного происхождения и подтипов, а также резистентного к ННИОТ ВИЧ-1. Наблюдавшиеся возникшие аминокислотные замены в обратной транскриптазе (ОТ) включали: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227V, Н221Y, M230I, L234I, P236L, Y318F. В исследованиях in vitro не были выявлены наиболее часто встречающиеся ННИОТ резистентные мутации (K103N, Y181C). Мутация V106А (порядок кратности резистентности около 19) появилась в качестве начальной замены в подтипе вируса В, V106A или М - в подтипах А и С. Впоследствии мутации F227 (L/C/V) или L234I возникли в дополнение к замене V106 (двойные мутации, приводящие к кратности резистентности >100).

В клинических исследованиях

В группах лечения доравирином, в исследованиях у ранее не получавших лечения пациентов DRIVE-FORWARD и DRIVE-AHEAD (n=747), возникшие в связи с приемом доравирина мутации резистентности наблюдались у 7 из 23 пациентов в подмножестве анализа резистентности (пациенты с уровнем РНК ВИЧ-1 более 400 копий на мл при вирусологической неэффективности или при досрочном прекращении участия в исследовании с данными о резистентности). В группе лечения дарунавир + ритонавир (DRV+ r) исследования DRIVE-FORWARD (n=383) у 11 пациентов в подмножестве анализа резистентности не наблюдалось возникших в связи с приемом дарунавира мутаций резистентности. В группе лечения эфавирензом/эмтрицитабином/тенофовира дизопроксилом (EFV/FTC/TDF) исследования DRIVE-AHEAD (n=364) возникшие в связи с приемом эфавиренза мутации резистентности наблюдались у 12 из 24 пациентов в подмножестве анализа резистентности.

Возникшие в связи с приемом доравирина мутации резистентности в ОТ включали одну или несколько из следующих: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, Р225Н, F227C, F227C/R и Y318Y/F.

Перекрестная резистентность

Лабораторные штаммы ВИЧ-1, несущие частые связанные с ННИОТ мутации замены K103N, Y181C или K103N/Y181С в ОТ, характеризуются снижением чувствительности к доравирину менее чем в 3 раза по сравнению с вирусом дикого типа при оценке в присутствии 100% сыворотки здорового человека. Доравирин был способен ингибировать следующие связанные с ННИОТ замены: мутации K103N, Y181C, G190A и Е138К в клинически значимых концентрациях.

Перечень из 96 различных клинических изолятов, содержащих связанные с ННИОТ мутации, был изучен в отношении чувствительности к доравирину в присутствии 10% фетальной бычьей сыворотки. Клинические изоляты, содержащие замену Y188L или замены V106 в комбинации с A98G, H221Y, Р225Н, F227C или Y318F, характеризовались снижением чувствительности к доравирину более чем в 100 раз.

Другие установленные ННИОТ замены характеризовались 5-10-кратным снижением чувствительности (G190S (5.7), K103N/P225H (7.9), V1081/Y181C, Y181V (5.1)). Клиническая значимость снижения чувствительности в 5-10 раз неизвестна.

Возникшие после начала лечения мутации, связанные с резистентностью к доравирину, могут обусловливать перекрестную резистентность к эфавирензу, рилпивирину, невирапину и этравирину. В базовых исследованиях из 7 пациентов, у которых развилась высокая степень резистентности к доравирину, у 6 пациентов была фенотипическая резистентность к эфавирензу и невирапину, у 3 пациентов - к рилпивирину, и у 2 пациентов была частичная резистентность к этравирину.

Циталопрам – антидепрессант, относящийся к группе селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Обладает выраженной способностью подавлять обратный захват серотонина, не имеет или имеет очень слабую способность связываться с целым рядом рецепторов, включая рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), Н₁-гистаминовые, D₁- и D₂-дофаминовые; α₁-, α₂-, бета-адренергические; бензодиазепиновые и м-холинорецепторы, что обусловливает практически полное отсутствие таких нежелательных эффектов, как отрицательное хроно-, дромо- и инотропное действие, ортостатическая гипотензия, седативный эффект и сухость во рту. Циталопрам лишь в очень малой степени ингибирует изофермент CYP2D6, и, следовательно, практически не взаимодействует с лекарственными средствами, метаболизирующимися этим ферментом. Таким образом, побочные эффекты и токсическое действие проявляется в значительно меньшей степени.

Антидепрессивный эффект обычно развивается после 2-4 недель лечения.

Циталопрам не оказывает влияния на сывороточные уровни пролактина и гормона роста.

Циталопрам не ухудшает когнитивные/интеллектуальные функции и психомоторную функцию и практически не обладает седативным эффектом.

Циталопрам в дозах превышающих 40 мг в день может вызвать аномальные изменения электрической активности сердца (удлинение интервала QT на ЭКГ).

Влияние пищи при пероральном приеме

Прием доравирина в таблетках в дозе 100 мг одновременно с пищей с высоким содержанием жиров здоровыми добровольцами приводил к увеличению AUC и С₂₄ доравирина на 16% и 36% соответственно, при незначительном влиянии на C_max.

Фармакокинетика доравирина изучалась у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Фармакокинетика доравирина является сходной у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Равновесное состояние обычно достигалось ко второму дню при приеме 1 раз/сут, с коэффициентом накопления от 1.2 до 1.4 для AUC_0-24, C_max и С₂₄. Фармакокинетические показатели доравирина в равновесном состоянии после приема в дозе 100 мг 1 раз/сут ВИЧ-1-инфицированными пациентами на основании популяционно-фармакокинетического анализа приведены ниже.

GM: геометрическое среднее значение; %CV: геометрический коэффициент вариации.

Всасывание

При пероральном приеме C_max в плазме крови достигаются через 2 ч после приема. Абсолютная биодоступность доравирина при оценке составила примерно 64% для таблетки 100 мг.

Распределение

На основании в/в введения микродозы V_d доравирина составляет 60.5 л. Доравирин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 76%.

Метаболизм

На основании данных in vitro доравирин преимущественно метаболизируется посредством изоферментов CYP3A.

Выведение

Конечный Т_1/2 доравирина составляет около 15 ч. Доравирин в основном элиминируется посредством окислительного метаболизма, опосредованного изоферментом CYP3A. Выведение неизмененного препарата с желчью может внести вклад в выведение доравирина, но не ожидается, что этот путь выведения будет значительным. Выведение неизмененного препарата с мочой незначительно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек. Выведение доравирина почками незначительно. В исследовании при сравнении у 8 пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек и 8 пациентов без нарушения функции почек, экспозиция однократной дозы доравирина была на 43% выше у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек. В популяционно-фармакокинетическом анализе, включавшем пациентов с КК до 17 мл/мин, почечная функция не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику доравирина. Коррекция дозы у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой степенью нарушения функции почек не требуется. Доравирин не изучался у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности или у пациентов, находящихся на диализе (см. раздел "Режим дозирования").

Нарушение функции печени. Доравирин в основном метаболизируется и выводится печенью. Не отмечено клинически значимых различий в фармакокинетике доравирина в исследовании при сравнении у 8 пациентов с умеренной степенью нарушения функции печени (класс В по Чайлд-Пью в основном за счет увеличения выраженности энцефалопатии и асцита) и 8 пациентов без нарушения функции печени. Коррекция дозы у пациентов с легкой или умеренной степенью нарушения функции печени не требуется. Доравирин не изучался у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью) (см. раздел "Режим дозирования").

Пациенты пожилого возраста. В исследовании 1 фазы или в популяционно-фармакокинетическом анализе не было выявлено клинически значимых различий фармакокинетики доравирина у пациентов в возрасте старше 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет.

Пол. Клинически значимых различий фармакокинетики доравирина между мужчинами и женщинами выявлено не было.

Пациенты детского возраста. Фармакокинетика и рекомендации по режиму дозирования препарата Пивелтра у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены (см. раздел "Фармакологическое действие").

Раса. На основании данных популяционно-фармакокинетического анализа доравирина у здоровых добровольцев и ВИЧ-1 инфицированных пациентов клинически значимых расовых различий фармакокинетики доравирина выявлено не было.

Биодоступность циталопрама составляет 80% и практически не зависит от приема пищи. C_max в плазме достигается в среднем через 3 часа. Фармакокинетика носит линейный дозозависимый характер при приеме однократной и многократных доз (дозы в диапазоне 10-60 мг в сутки). При приеме 1 раз в сутки C_ss в плазме устанавливается через 7-14 суток терапии. V_d – около 12-17 л/кг. Связывание с белками плазмы - не более 80%. В плазме присутствует в неизмененном виде. Проникает в грудное молоко.

Метаболизируется путем деметилирования, дезаминирования и окисления с участием цитохрома P450 (изоферментов CYP3A4 и CYP2C19, в меньшей степени CYP2D6) с образованием фармакологически менее активных метаболитов. Ингибирование одного из этих ферментов может быть компенсировано другими ферментами. T_1/2 циталопрама составляет 1,5 суток (36 часов). Выведение осуществляется почками (15%) и печенью (85%). 12-23% циталопрама выводится в неизменном виде через почки. Печеночный клиренс – около 0.3 л/мин, почечный клиренс – 0.05-0.08 л/мин.

Пациенты в возрасте старше 65 лет

Наблюдается более продолжительный T_1/2 и более низкие величины клиренса за счет снижения обмена веществ.

Недостаточность функции печени

У пациентов со сниженной функцией печени циталопрам выводится более медленно. T_1/2 циталопрама почти в два раза увеличен и равновесные концентрации циталопрама в плазме почти в два раза выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени после приема аналогичной дозы.

Недостаточность функции почек

У пациентов с легкой и умеренной степенью снижения функции почек выведение циталопрама протекает более медленно без значимого влияния на фармакокинетику. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) требуется осторожность.

Беременность

Данные о применении доравирина у беременных отсутствуют или ограничены.

Регистр по применению антиретровирусных препаратов во время беременности

Для мониторинга исходов беременности у пациентов, подвергшихся воздействию антиретровирусных препаратов во время беременности, был создан "Регистр по применению антиретровирусных препаратов во время беременности". Врачам рекомендуется регистрировать пациентов в этом реестре.

Исследования доравирина у животных не указывают на прямые или косвенные нежелательные эффекты в отношении репродуктивной токсичности.

Противопоказано применение препарата Пивелтра во время беременности.

Период грудного вскармливания

Нет данных о выделении доравирина с грудным молоком. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные у животных показали выведение доравирина с грудным молоком. Из-за возможности передачи ВИЧ-1 и возможности развития серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, матерям, получающим препарат Пивелтра, прекратить грудное вскармливание.

Влияние на фертильность

Нет данных о влиянии доравирина на фертильность у человека. Исследования у животных не указывают на нежелательные эффекты доравирина на фертильность при экспозиции, превышающей экспозицию у человека при рекомендуемой клинической дозе.

Не следует назначать циталопрам беременным и кормящим грудью женщинам, если потенциальная клиническая польза не преобладает над теоретическим риском, т.к. безопасность препарата в период беременности и лактации у женщины не установлена.

Применение циталопрама в III триместре беременности может негативно сказаться на психофизическом развитии новорожденного. Возможны следующие нарушения у новорожденных, чьи матери принимали селективные ингибиторы обратного захвата серотонина вплоть до родов: дыхательная недостаточность, цианоз, одышка, судороги, нестабильность температуры, трудности кормления, рвота, гипогликемия, мышечная гипертония или гипотония, гиперрефлексия, тремор, нервозность, раздражительность, вялость, постоянный плач, сонливость и бессонница.

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение СИОЗС во время беременности, особенно на поздних сроках беременности, может увеличить риск персистирующей легочной гипертензии новорожденных. Наблюдаемый риск был в 5 случаях на 1000 беременностей. В общей популяции риск от 1 до 2 случаев персистирующей легочной гипертензии новорожденных на 1000 беременностей.

Подобные нарушения могут свидетельствовать о серотонинергических эффектах или о возникновении синдрома «отмены». В случае использования циталопрама во время беременности его прием не должен резко прерываться.

Было доказано, что эффективное подавление вируса под действием антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи ВИЧ-1 половым путем, однако остаточный риск не может быть исключен. Следует принимать меры предосторожности для предотвращения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.

Замены ННИОТ и применение доравирина

Применение доравирина изучали на ограниченном числе пациентов, ранее не получавших лечения, с переданной резистентностью к ННИОТ (см. подраздел "Резистентность"). Применение доравирина не изучали у пациентов с предшествующей вирусологической неэффективностью любой другой антиретровирусной терапии. ННИОТ-ассоциированные мутации, выявленные при скрининге, являлись критериями исключения в исследованиях фаз 2b/3. Пороговая точка снижения чувствительности в результате различных ННИОТ-замен, которая связана со снижением клинической эффективности, не установлена.

Использование с индукторами изофермента CYP3A

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Пивелтра совместно с лекарственными препаратами, которые могут уменьшать экспозицию доравирина (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Синдром восстановления иммунитета

Синдром иммунной реактивации был описан у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию. Во время начальной фазы комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов с ответом со стороны иммунной системы может развиться воспалительный ответ на индолентные или остаточные оппортунистические инфекции (такие как инфекция Mycobacterium avium, цитомегаловирус, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (РСР) или туберкулез), что может потребовать дополнительной оценки и лечения.

Также сообщалось, что в условиях иммунной реактивации могут развиваться аутоиммунные нарушения (такие как, болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре), однако время их наступления переменно, и может произойти через много месяцев после начала лечения.

Лактоза

Препарат Пивелтра содержит лактозы моногидрат. Применение препарата Пивелтра противопоказано при дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Пивелтра не оказывает влияния или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует проинформировать о том, что во время лечения препаратом Пивелтра сообщалось о повышенной утомляемости, головокружении и сонливости (см. раздел "Побочное действие"). Это следует учитывать при оценке способности пациента управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Детский возраст до 18 лет является противопоказанием для применения циталопрама, так как эффективность и безопасность его применения в этом возрасте не установлена.

В связи с возможностью суицидальных попыток, у больных депрессией необходимо тщательное наблюдение за пациентами в начале лечения и назначение минимальных эффективных доз для снижения риска передозировки. Эта предосторожность должна соблюдаться и при лечении других психических расстройств из-за возможности одновременного заболевания депрессивным эпизодом.

Выраженным депрессиям свойственен риск суицидальных действий, который может сохраняться вплоть до достижения существенной ремиссии. В связи с этим в начале лечения может быть показана комбинация с ЛС из группы бензодиазепинов или нейролептическими ЛС и постоянный врачебный контроль (поручать доверенным лицам хранение и выдачу ЛС). При лечении панических расстройств с назначением антидепрессантов и/или бензодиазепинов, у некоторых больных в ответ на начатое лечения значительно усиливается тревога или беспокойство. Это состояние (называемое специалистами "патологическим растормаживанием" или просто "парадоксальной тревогой", сам термин пока не утвержден) рассматривается как редкое явление, хотя данная патологическая реакция была неоднократно документально зафиксирована в научной литературе. Эта "парадоксальная тревога" обычно уменьшается в течение первых нескольких недель после начала лечения. Рекомендуется начать с низкой дозы, чтобы уменьшить риск парадоксальной тревоги. Отмена препарата в данном случае рекомендована, если подобная парадоксальная реакция длительно не исчезает, и если подобные осложнения терапии превышают пользу от проводимого лечения.

У детей, подростков и молодых людей (младше 24 лет) с депрессией и др. психическими нарушениями антидепрессанты, по сравнению с плацебо, повышают риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения. Поэтому при назначении циталопрама или любых других антидепрессантов у данной категории пациентов следует соотнести риск суицида и пользу от их применения. В краткосрочных исследованиях у людей старше 24 лет риск суицида не повышался, а у людей старше 65 лет несколько снижался. Во время лечения антидепрессантами за всеми пациентами должно быть установлено наблюдение с целью раннего выявления суицидальных наклонностей.

Следует применять Циталопрам с осторожностью при почечной недостаточности (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин), гипомании, мании, фармакологически неконтролируемой эпилепсии, депрессии с суицидальными попытками, сахарном диабете, циррозе печени, склонности к кровотечениям; одновременном приеме с лекарственными средствами, снижающими порог судорожной готовности и вызывающими гипонатриемию, с этанолом, а так же с лекарственными средствами, метаболизирующимися изоферментом CYP2C19.

Циталопрам может вызвать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к нарушению сердечного ритма.

Гипонатриемия развивается из-за нарушений секреции антидиуретического гормона, особенно высокий уровень риска у женщин старшего возраста.

Лечение Циталопрамом может изменять гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом. Доза инсулина и/или пероральных гипогликемических средств должна быть скорректирована.

Редко возможно развитие акатизии, характеризующейся постоянным или периодически возникающим чувством внутреннего двигательного беспокойства и проявляющейся в неспособности долго сидеть спокойно в одной позе или долго оставаться без движения. Проходит в течение первых недель лечения.

У пациентов с биполярным расстройством могут возникать мании. Тогда лечение циталопрамом необходимо прекратить.

Необходимо с осторожностью применять циталопрам при наличии лекарственной зависимости (в т.ч. в анамнезе) и эпилептических припадков в анамнезе.

Циталопрам не следует применять в сочетании с ингибиторами МАО (МАО) требуется, при тяжелых нарушениях функции почек требуется соблюдать осторожность. При нарушении функции печени прием препарата ограничивают минимальными рекомендуемыми дозами. У пожилых пациентов требуется снижение дозы циталопрама.

При развитии маниакального состояния препарат следует отменить.

Клинический опыт одновременного применения СИОЗС и электросудорожной терапии является недостаточным, поэтому требуется осторожность.

В начале лечения могут возникать бессонница и ощущения беспокойства, что может быть решено путем коррекции начальной дозы.

Резкое прекращение терапии Циталопрамом может привести к синдрому "отмены". Могут возникнуть такие нежелательные реакции, такие как головокружение, головные боли, тошнота. Чтобы избежать возникновения синдрома «отмены» необходима постепенная отмена препарата в течение нескольких недель.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Циталопрам следует с осторожностью применять у лиц, деятельность которых связана с механизмами или управлением движущимися средствами. Циталопрам не снижает интеллектуальные способности и скорость психомоторных реакций, однако у пациентов можно ожидать некоторого снижения внимания и сосредоточения вследствие имеющегося заболевания, побочных реакций от проводимого лечения или от того и другого вместе.

Влияние других лекарственных препаратов на доравирин

Доравирин преимущественно метаболизируется изоферментом CYP3A, и лекарственные препараты, которые индуцируют или ингибируют изофермент CYP3A, влияют на клиренс доравирина (см. раздел "Фармакологическое действие"). Препарат Пивелтра противопоказан при совместном применении с лекарственными препаратами, которые являются сильными индукторами изофермента CYP3A, т.к. ожидается значительное снижение концентрации доравирина в плазме крови, что может снизить эффективность доравирина (см. разделы "Противопоказания" и "Фармакокинетика").

Совместное применение с умеренными индукторами изофермента CYP3A рифабутином и эфавирензом снижает концентрацию доравирина в плазме крови. При совместном применении с рифабутином следует принять дозу препарата Пивелтра через 12 ч после приема начальной дозы препарата Пивелтра (см. раздел "Режим дозирования").

Совместное применение препарата Пивелтра с другими умеренными индукторами изофермента CYP3A не изучалось. В случае если совместного применения препарата Пивелтра с другими умеренными индукторами изофермента CYP3A нельзя избежать, следует принять дополнительную дозу препарата Пивелтра через 12 ч после приема начальной дозы препарата Пивелтра (см. раздел "Фармакокинетика").

Совместное применение препарата Пивелтра и лекарственных препаратов ингибиторов изофермента CYP3A может привести к повышению концентрации доравирина в плазме крови.

Влияние доравирина на другие лекарственные препараты

Маловероятно, что прием препарата Пивелтра в дозе 100 мг (1 таб.) 1 раз/сут окажет клинически значимое влияние на концентрацию в плазме крови лекарственных препаратов, которые зависят от транспортных белков для абсорбции и/или выведения или которые метаболизируются посредством изоферментов CYP.

Однако совместный прием доравирина и чувствительного субстрата CYP3A мидазолама приводит к снижению экспозиции мидазолама на 18%, что свидетельствует о том, что доравирин может являться слабым индуктором CYP3А. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном приеме доравирина и препаратов, являющихся чувствительными субстратами CYP3A, которые также могут иметь узкое терапевтическое окно (например, такролимус и сиролимус).

Таблица взаимодействия

Взаимодействие между препаратом Пивелтра и совместно принимаемыми лекарственными препаратами приведено в таблице ниже (уменьшение обозначено как ↓, без изменений обозначено как ↔).

В таблице перечислены установленное и другое потенциально значимое лекарственное взаимодействие с препаратом Пивелтра, но не все возможное.

Таблица. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и рекомендации по дозированию

↑ = повышение;

↓ = снижение;

↔ = без изменений;

ДИ = доверительный интервал;

* AUC_0-∞ - для однократной дозы, AUC_0-24 - для приема 1 раз/сут;

^× Это взаимодействие было изучено только с ритонавиром.

Противопоказано совместное применение

С ингибиторами МАО

Сопутствующее лечение ингибиторами МАО противопоказано (как неселективными, так и селективными) в связи с риском развития серьезных побочных эффектов, в т.ч. серотонинового синдрома. Циталопрам не следует применять в сочетании, в т.ч. с селегилином, моклобемидом, линезолидом (антибиотик) и т.д., а также в течение 14 дней после прекращения их приема. Лечение ингибиторами МАО может быть начато не ранее, чем через 7 дней после прекращения приема циталопрама.

Со средствами, удлиняющими интервал QT

Недопустимо применение с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, такими как антиаритмики (прокаинамид, амиодарон и др.), антипсихотические средства/нейролептики (например, производные фенотиазина, пимозид, галоперидол), трициклические антидепрессанты и СИОЗС (флуоксетин), противомикробные препараты (макролидные антибиотики и их аналоги, например, эритромицин, кларитромицин; производные хинолона и фторхинолона: спарфлоксацин, моксифлоксацин; пентамидин), блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов (астемизол, мизоластин), противогрибковые средства азолового ряда (кетоконазол, флуконазол), домперидон, ондансетрон, поскольку циталопрам в дозах превышающих 40 мг в день может вызвать аномальные изменения электрической активности сердца (удлинение интервала QT на ЭКГ) и привести к нарушению сердечного ритма (в т.ч. развитие аритмий по типу "пируэт"), которое может оказаться фатальным.

Пимозид

Одновременное применение пимозида и циталопрама противопоказано, поскольку их совместное применение удлиняет интервал QT. Это относится также к таким средствам, как амитриптилин, мапротилин, венлафаксин, терфенадин, галоперидол, дроперидол, хлорпромазин, тиоридазин.

Совместное применение Циталопрама должно выполняться с осторожностью:

Циталопрам может снижать порог судорожной готовности. Требуется проявлять осторожность при одновременном приеме других средств, снижающих порог судорожной готовности (трициклических антидепрессантов, СИОЗС, нейролептиков – производных фенотиазина, тиоксантена и бутирофенона; мефлохина и трамадола).

При одновременном применении циталопрама и триптофана зарегистрированы случаи усиления действия препарата. Желательно не сочетать с приемом циталопрама серотонинергические препараты, такие как суматриптан или другие триптаны, а также трамадол.

Одновременное применение циталопрама и препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) может привести к увеличению побочных эффектов.

При одновременном применении циметидин вызывает умеренное повышение равновесной концентрации циталопрама в крови. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при назначении максимальных доз циталопрама одновременно с применением высоких доз циметидина.

При одновременном применении циталопрама с непрямыми антикоагулянтами и другими средствами, влияющими на свертывание крови (атипичными нейролептиками и производными фенотиазина, большинством трициклических антидепрессантов, ацетилсалициловой кислотой и нестероидными противовоспалительными средствами, тиклопидином и дипиридамолом) может возникнуть нарушение свертывания крови. В подобных случаях при начале или окончании терапии циталопрамом необходим регулярный мониторинг свертываемости крови.

При одновременном назначении с варфарином протромбиновое время возрастает на 5%.

Не выявлено взаимодействие циталопрама с алкоголем. Однако, как и в случае с другими психотропными лекарственными средствами, одновременное употребление циталопрама и алкоголя не рекомендуется.

В исследованиях in vitro выявлено, что циталопрам превращается в свои деметилированные производные с участием изоферментов CYP2C19 и CYP3A4, а также с небольшим вкладом изофермента CYP2D6. Доказано, что ингибирование одного из ферментов может быть компенсировано другими ферментами. Ингибирующее действие циталопрама на эти и другие изоферменты цитохрома P450 слабое или несущественное, поэтому циталопрам имеет низкую способность для клинически значимых лекарственных взаимодействий, известных для данной ситуации. Вместе с тем нужна осторожность, если циталопрам назначается совместно с лекарствами, которые метаболизируются главным образом изоферментом CYP2D6 и имеют при этом низкий терапевтический индекс. Хотя клинические данные по многократно-дозовым фармакокинетическим исследованиям не доступны, имеются данные in vitro (модель микросом печени человека), которые показывают замедление образования деметилированных производных циталопрама на 45-60% и на 75-85% по сравнению с контролем после добавления кетоконазола и омепразола, соответственно. Это может обосновать необходимую в данных случаях осторожность при назначении совместно с циталопрамом таких сильных ингибиторов CYP3A4, как кетоконазол, итраконазол, флуконазол, или таких сильных ингибиторов CYP2C19, как омепразол, эзомепразол, флувоксамин, тиклопидин, ланзопразол, так как их совместный прием с циталопрамом может значимо снизить клиренс циталопрама. Поэтому максимальная рекомендованная доза циталопрама для пациентов, принимающих совместно препараты-ингибиторы изофермента CYP2C19, не должна превышать 20 мг/день, в т.ч. и из-за того, что повышается риск удлинения интервала QT.

Совместное применение циталопрама с имипрамином или дезипрамином не влияет на концентрацию имипрамина и циталопрама, но увеличивает концентрацию дезипрамина; может быть необходима коррекция дозы дезипрамина.

Симптомы передозировки: судороги, сонливость, тахикардия, брадикардия, мышечная гипотония или гипертония, тошнота, рвота, тремор, серотониновый синдром, ажитация, головокружение, расширение зрачков, ступор, потливость, синюшность кожных покровов, сердечная недостаточность, блокада ножек пучка Гиса, гипервентиляция легких, предсердная аритмия, желудочковая аритмия, кома.

Кома и летальные случаи передозировки циталопрамом являются крайне редкими, большинство из них включают одновременную передозировку с другими лекарственными средствами.

Лечение передозировки: специфический антидот отсутствует. При передозировке промывание желудка должно быть проведено как можно скорее. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Рекомендуется медицинское наблюдение, при потере сознания и нарушении дыхания – интубация, а также тщательный мониторинг ЭКГ и других жизненных функций, поскольку высок риск фатальных аритмий, сопровождаемых синусовой тахикардией, узловым ритмом, удлинением интервала QT, в частности, возможно развитие аритмии типа "пируэт", желудочковой аритмии.