Пикрэй и Трометамол Н

В комбинации с фулвестрантом для лечения женщин в постменопаузе и мужчин с положительным по гормональным рецепторам (HR+), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2-) распространенным или метастатическим раком молочной железы с мутацией гена PIK3CA (РIК3СА+) с прогрессированием заболевания во время/после проведения режимов эндокринной терапии.

Тяжелые формы метаболического и дыхательного ацидозов:

• послеродовые ацидозы;
• трансфузионный ацидоз в результате длительной гемотрансфузии;
• клеточный ацидоз при гипергликемической коме;
  тяжелые ожоги;
• шок;
• использование экстракорпорального кровообращения в сердечной хирургии;
• отек головного мозга;
• тяжелые формы токсического отека легких;
• функциональная послеоперационная почечная недостаточность;
• отравление барбитуратами, салицилатами и метиловым спиртом.

Препарат предназначен только для в/в введения путем длительной капельной инфузии в течение не менее 1 ч.

При необходимости введения во вторые и последующие сутки дозу следует уменьшить.

Дозу устанавливают в зависимости от степени тяжести имеющегося ацидоза. Методом выбора является целенаправленная буферная терапия под контролем кислотно- щелочного состояния крови. Соответственно, необходимое для вливания количество Трометамола Н пропорционально рассчитанной отрицательной величине избытка основания (BE) и массе тела и, если не предписано иначе, составляет: 1 мл Трометамола Н = BE (мМ/л) х кг массы тела х 2

(коэффициент 2 получен в результате уменьшения буферной емкости после добавления 100 мМ ацетата/л).

Слепое буферирование

Если технические условия для определения показателей кислотно-щелочного состояния крови отсутствуют, то при наличии клинических показаний можно провести слепое буферирование Трометамолом Н.

Если не предписано иначе, средняя доза для взрослых составляет 5-10 мл Трометамола Н/кг массы тела /ч, что соответствует 500 мл/ч. Суточная доза — 1000 (-2000)мл.

Суточная доза для детей от 1 года составляет 10-20 мл Трометамола Н/кг массы тела.

Максимальная доза - 1.5 г/кг/сут.

При использовании высоких доз рекомендуется (во избежание уменьшения концентрации электролитов в крови) добавить NaCl из расчета 1.75 г и KCl из расчета 0.372 г на 1 л 3.66 % раствора.

Если есть опасность развития гипогликемии, рекомендуется одновременно вводить 5-10% раствор декстрозы с инсулином (из расчета 1 ЕД инсулина на 4 г сухой декстрозы).

Повышенная чувствительность к алпелисибу; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• алкалозы;
• тяжелая почечная недостаточность;
• хроническая компенсированная дыхательная недостаточность (эмфизема легких);
• шок в терминальной стадии;
• гипергидратация;
• гипокалиемия;
• гипонатриемия;
• дети до 1 года.

С осторожностью: умеренная почечная и/или печеночная недостаточность.

Со стороны нервной системы: дисгевзия, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, диарея, тошнота, стоматит, рвота, боль в животе, диспепсия.

Со стороны мочевыделительной системы: инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны кожи подкожно-жировой клетчатки: сыпь, алопеция, зуд, сухость кожи.

Прочие: снижение массы тела, повышенная утомляемость, воспаление слизистых оболочек, периферические отеки, лихорадка, сухость слизистых оболочек.

Со стороны результатов лабораторных исследований: лимфопения, снижение гемоглобина, удлинение АЧТВ, тромбоцитопения, гипергликемия, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, повышение активности ГГТ, АЛТ, липазы, гипокальциемия, гипогликемия, гипокалиемия, снижение уровня альбумина, гипомагниемия.

К серьезным нежелательным реакциям, возникшим у пациенток, получавших алпелисиб в комбинации с фулвестрантом, относились гипергликемия, сыпь, диарея, острое поражение почек, боль в животе и анемия.

У 4.2% пациенток, получавших алпелисиб и фулвестрант, был отмечен остеонекроз челюсти. Все пациентки, у которых возник острый некроз челюсти, в качестве предшествующих или сопутствующих препаратов получали бисфосфонаты или ингибиторы RANKL (лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа В).

Наиболее частыми нежелательными реакциями, требовавшими окончательной отмены терапии алпелисибом, являлись гипергликемия, сыпь, диарея и повышенная утомляемость.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, требовавшими уменьшения дозы алпелисиба, являлись гипергликемия, сыпь, диарея, стоматит и воспаление слизистых оболочек.

Обычно Трометамол Н переносится хорошо. При слишком высокой скорости инфузии могут наблюдаться: раздражение стенок вен и гемолиз, возможно снижение АД, гипокалиемия, веноспазм. Вследствие раздражения тканей в месте инъекции может развиться тромбофлебит.

Стремительное уменьшение парциального давления углерода диоксида и повышение значения рН могут приводить к угнетению дыхания. В этой связи при дыхательном ацидозе вливание Трометамола Н рекомендуется только при условии, если имеется возможность проведения искусственной вентиляции легких. Вследствие усиленного высвобождения инсулина и ускоренной утилизации глюкозы на периферии может развиться гипогликемия.

В результате повышения диуреза могут наступить: гипонатриемия и гипохлоремия. Из-за гиперкалиемии, сначала развивающейся в связи с вытеснением клеточного калия (в частности, при почечной недостаточности), и из-за вторичных потерь калия при необходимости требуется проведение контроля уровня калия в сыворотке крови (см. Особые указания).

Ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), специфично подавляющий РI3Кα. В клеточных линиях рака молочной железы алпелисиб подавлял фосфорилирование мишеней PI3K, в т.ч. Akt, и демонстрировал активность в клеточных линиях, несущих мутацию PIK3CA. In vivo алпелисиб ингибировал PI3K/Akt-зависимую передачу сигнала и подавлял рост опухоли у животных с ксенотрансплантатами опухолей, в т.ч. с ксенотрансплантатами рака молочной железы.

Цель терапии Трометамолом Н заключается в снижении концентрации ионов водорода путем введения соединений, действующих в качестве акцепторов Н⁺.

Трометамол, входящий в состав Трометамола Н, является акцептором протонов: трометамол + Н₂СО₃ < = > трометамол-Н⁺+ НСО₃^-

Использование принципа терапевтического действия трометамола показано, прежде всего, в тех случаях, когда введение ионов Na ⁺, связанное с отдачей гидрокарбоната, для электролитного баланса нежелательно, а также при дыхательном ацидозе, при котором введение гидрокарбоната еще больше увеличивает парциальное давление углерода диоксида.

1 M трометамола нейтрализует 1 М Н₂СО₃ и предоставляет организму 1 М гидрокарбоната. Благодаря этому парциальное давление углерода диоксида и концентрация ионов водорода снижаются без привлечения функции легких. Таким образом, трометамол можно применять при дыхательном и метаболическом ацидозах.

При применении алпелисиба во время еды C_max в плазме крови и AUC увеличивались пропорционально дозе в диапазоне доз от 30 до 450 мг (0.1-1.5 от одобренной рекомендованной дозы). Медиана T_max составляет от 2 до 4 ч, вне зависимости от дозы, времени или режима терапии. Среднее значение коэффициента накопления алпелисиба составляет 1.3-1.5, C_ss в плазме крови достигается в течение 3 дней при ежедневном применении. Кажущийся V_d алпелисиба в равновесном состоянии по расчетам составляет 114 л. Степень связывания с белками плазмы крови - 89% и не зависит от концентрации.

Основным путем метаболизма препарата является амидный гидролиз под действием химических веществ и ферментов с образованием метаболита BZG791 совместно с небольшим вкладом изофермента CYP3A4.

Т_1/2 алпелисиба составляет 8-9 ч. Среднее прогнозируемое значение клиренса алпелисиба в случае его приема во время еды составляет 9.2 л/ч (21%). После однократного приема внутрь натощак радиоактивно меченого алпелисиба в дозе 400 мг 81% от введенной дозы обнаруживались в кале (36% в неизмененном виде, 32% в виде метаболита BZG791), 14% - в моче (2% в неизмененном виде, 7.1% - в виде метаболита BZG791). На долю метаболитов, образующихся при участии изофермента CYP3A4, и глюкуронидов приходилось приблизительно 12% и 15% от дозы соответственно.

Коррекция дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.

У пациентов, получавших алпелисиб в клинических исследованиях, отмечались выраженные реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции и анафилактический шок), которые проявляются одышкой, ощущением прилива крови к лицу, сыпью, лихорадкой или тахикардией. У пациентов с выраженными реакциями гиперчувствительности следует прекратить терапию алпелисибом и немедленно начать соответствующую терапию.

У пациентов, получавших алпелисиб в клинических исследованиях, описаны тяжелые кожные реакции, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона и многоформная экссудативная эритема. При возникновении признаков тяжелых кожных реакций терапию алпелисибом следует прервать до выявления причины их развития, рекомендуется консультация дерматолога. При подтверждении наличия синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза или многоформной экссудативной эритемы терапию алпелисибом следует окончательно прекратить. У пациентов с тяжелыми кожными реакциями в анамнезе не следует возобновлять терапию алпелисибом.

У пациентов, получающих алпелисиб, возможно развитие тяжелой гипергликемии, включая кетоацидоз. До начала применения алпелисиба следует определить концентрацию глюкозы в плазме натощак и уровень HbA1c, а также оптимизировать концентрацию глюкозы в сыворотке крови. Пациентам с сахарным диабетом 2 типа может потребоваться более интенсивная гипогликемическая терапия. Необходимо тщательно контролировать состояния пациентов с сахарным диабетом. В зависимости от выраженности гипергликемии может потребоваться временная отмена алпелисиба, уменьшение его дозы или его окончательная отмена.

У пациентов, получавших алпелисиб, было описано развитие пневмонита, в т.ч. случаи тяжелого пневмонита/острой интерстициальной болезни легких. У пациентов с неспецифическими проявлениями со стороны дыхательной системы, в частности, гипоксией, кашлем, одышкой или появлением интерстициальных инфильтратов по данным рентгенологических исследований, а также у пациентов, у которых были исключены инфекционные, опухолевые и другие причины в ходе обследования, следует рассмотреть возможность наличия неинфекционного пневмонита. У всех пациентов с подтвержденным пневмонитом следует прекратить терапию алпелисибом.

У пациентов, получавших алпелисиб, отмечались случаи тяжелой диареи, включая обезвоживание и острое поражение почек. В зависимости от выраженности диареи может потребоваться временная отмена алпелисиба, уменьшение его дозы или его окончательная отмена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Т.к. алпилисиб способен вызывать тошноту, рвоту и головную боль, при необходимости управления транспортными средствами и механизмами пациенту необходимо соблюдать осторожность.

Попадание препарата в паравенозное пространство может привести к развитию местного некроза тканей.

Имеется опасность развития тенденции к угнетению дыхания (см. Побочное действие).

В процессе применения препарата необходим контроль содержания глюкозы в крови (опасность гипогликемии), ионограммы сыворотки, концентрации бикарбоната, парциального давления углерода диоксида и кислотно-щелочного равновесия; проведение форсированного диуреза.

Применение препарата у новорожденных возможно только, в случае, если предполагаемая польза превышает возможный риск.

Во избежание развития побочных явлений трометамол не следует вводить с большой скоростью. Быстрое введение (до 60 мл/мин) допускается в исключительных случаях (например, для устранения ацидоза при остановке сердца).

Применение алпелисиба одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 может приводить к снижению концентрации алпелисиба в плазме крови и уменьшению его эффективности, поэтому следует избегать применения данной комбинации.

При одновременном применении с ингибитором BCRP возможно увеличение концентрации алпелисиба в плазме крови и повышение риска его токсического действия. Следует избегать применения ингибиторов BCRP у пациентов, получающих терапию алпелисибом. При невозможности использовать альтернативные средства на фоне применения алпелисиба в комбинации с ингибиторами BCRP следует тщательно контролировать усиление нежелательных реакций.

Применение алпелисиба одновременно с субстратами изофермента CYP2C9 (например, варфарином) может приводить к снижению концентрации таких препаратов в плазме крови, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациентов, получающих алпелисиб одновременно с субстратами изофермента CYP2C9, т.к. концентрации последних в плазме крови могут снижаться, приводя к уменьшению их эффективности.

При одновременном применении блокатора гистаминовых H₂-рецепторов ранитидина в комбинации с однократным приемом алпелисиба внутрь в дозе 300 мг отмечалось некоторое снижение биодоступности и системного воздействия алпелисиба. При приеме низкокалорийной пищи с низким содержанием жира AUC_inf снижалась в среднем на 21%, а C_max - на 36% при применении ранитидина. При приеме натощак эффект был более выраженным: отмечалось снижение AUC_inf на 30%, C_max - на 51% при применении ранитидина. Прием алпелисиба сразу после еды можно сочетать с препаратами, снижающими кислотность.

При одновременном применении Трометамола Н и противодиабетических препаратов может иметь место взаимное усиление гипогликемического действия (опасность развития гипогликемии), в связи с чем следует избегать одновременного применения или уменьшить дозу соответствующего противодиабетического препарата.

При смешивании в одном контейнере с другими лекарственными препаратами необходимо учитывать, что значение рН раствора Трометамола Н составляет 8.1-8.7, что может приводить к образованию осадка в смеси.

Если при смешивании Трометамола Н в одном контейнере с другими растворами для парентерального введения наблюдается помутнение или опалесценция, то такой комбинированный раствор использовать нельзя.

Усиливается эффект наркотических анальгетиков, аминогликозидов, макролидов (эритромицина, олеандомицина), хлорамфеникола, трициклических антидепрессантов.

Ослабляется эффект непрямых анти коагулянтов (производные кумарина), барбитуратов, салицилатов при одновременном применении с Трометамолом Н.

Симптомы: общая слабость, артериальная гииотензия, угнетение дыхания, гипогликемия, нарушение водно-электролитного баланса и кислотно-щелочного равновесия.

Лечение: специфического антидота нет. Проведение симптоматической терапии, в случае необходимости - искусственная вентиляция легких.